Клінічний випадок синдрому CADASIL

Вступ

CADASIL належить до одного з варіантів церебральної хвороби малих судин і є церебральною аутосомно-домінантною артеріопатією з підкірковими інфарктами та лейкоенцефалопатією. Клінічно характеризується хронічним перебігом та поступовим розвитком у пацієнтів мігренозних нападів, повторного ішемічного інсульту, погіршення когнітивних функцій. Під час проведення нейровізуалізації виявляють дифузне ураження білої речовини головного мозку (ГМ) та численні вогнища підкіркових інфарктів [1].

CADASIL — досить рідкісне захворювання, поширеність якого становить 1,3–4,1 на 100 тис. дорослих. Разом з тим нещодавні широкомасштабні дослідження виявили високу поширеність патологічних варіантів гена, відповідального за розвиток синдрому, серед населення в цілому (3,4 на 1000 осіб) [2].

Починаючи з 1977 р., науковці з різних країн описували групу спадкових церебральних артеріопатій, що викликають повторні ішемічні інсульти та призводять до деменції. У 1993 р. E. Tournier-Lasserve та співавтори офіційно ввели абревіатуру CADASIL для позначення окремого захворювання та відобразили локус гена, що викликає хворобу, у хромосомі 19 [3]. У 1996 р. ген рецептора Notch 3 (NOTCH3, OMIM 600276), розташований на хромосомі 19p13.12, ідентифікований як такий, що визначає розвиток CADASIL.

Ключовою ланкою патогенезу синдрому є мутація в гені NOTCH3. Внаслідок неї в рецепторному білку Notch 3 формуються нехарактерні дисульфідні зв’язки, конфігурація білкової молекули змінюється, що призводить до викривлення її функцій. Патологічно змінені білки накопичуються у клітинах усього організму, але найбільше їх дія виражена на мембранах гладком’язових клітин судин ГМ. Там вони підсилюють відповідь судинної стінки на ангіотензин ІІ, провокуючи так звану селективну системну мікросудинну вазоконстрикторну аномалію в шляху ангіотензину II. Своєю чергою, ангіотензин II стимулює експресію колагену I типу через активацію передачі сигналів трансформуючого фактора росту-β. Таким чином, у пацієнтів з CADASIL водночас розвиваються виражений фіброз та потовщення стінок дрібних церебральних артерій, а також стійкий спазм уражених судин. Сукупна дія цих факторів призводить до хронічної ішемії паренхіми ГМ та відповідних клінічних проявів [4, 5].

Слід зазначити, що тяжкість CADASIL може варіювати у пацієнтів з однаковими мутаціями в гені NOTCH3, що вказує на важливість факторів навколишнього середовища в патогенезі синдрому. Дослідження визначили артеріальну гіпертензію та тютюнопаління як фактори, пов’язані з підвищеним ризиком інсульту та деменції у хворих, оскільки вони збільшують вираженість порушень судинної реактивності та підвищують жорсткість артеріальної стінки [6].

Єдиних міжнародних критеріїв діагностики захворювання не розроблено, а клінічних варіантів перебігу досить багато. Наразі широко використовують критерії P. Davous, запропоновані у 1998 р. і доповнені групою японських вчених у 2017 р. [7, 8]. До них належать:

клінічні ознаки (хоча б 2 з наступних):

• транзиторні ішемічні атаки (ТІА) та ішемічні інсульти в анамнезі;
• когнітивні порушення поступовим погіршенням стану до судинної деменції;
• мігрень з аурою, із середнім віком початку 30 років;
• психічні розлади, найчастіше розлади настрою та апатія;

дані магнітно-резонансної томографії (МРТ) ГМ:

• симетрична та прогресуюча гіперінтенсивність білої речовини, яка часто охоплює передні скроневі частки та зовнішні капсули;
• лакуни судинного походження;
• нещодавні підкіркові інфаркти;
• розширені периваскулярні простори, які іноді називають підкірковими лакунарними ураженнями;
• атрофія ГМ;
• церебральні мікрокровотечі.

Важливо також враховувати сімейний анамнез, оскільки хвороба успадковується за аутосомно-домінантним типом. Однак відсутність достовірного сімейного анамнезу CADASIL не виключає діагнозу.

Незважаючи на варіабельність клінічних проявів, більшість осіб (близько 3 з 4 пацієнтів) переживають повторні інсульти або ТІА, починаючи з віку 40–50 років.

Крім мозкових проявів, у пацієнтів з CADASIL відмічають підвищений ризик супутніх захворювань, зокрема інфаркту міокарда, ретинопатії судинного генезу. Описані випадки накопичення білка NOTCH3 в ниркових артеріях, що призводить до їх стенозу, втім клінічне значення стенозу не доведено [9–11].

Методом остаточного підтвердження діагнозу є генетичне обстеження пацієнта з метою встановлення наявності у нього мутацій гена NOTCH3. Обстеження може бути проведено методом аналізу послідовностей або пошуку генетичних делецій та дуплікацій [12].

Лікування залишається симптоматичним та зводиться до менеджменту основних клінічних проявів захворювання. Таким чином, курація випадків ішемічного інсульту та ТІА здійснюється відповідно до затверджених протоколів. Для лікування мігрені рекомендовано застосування триптанів та ерготамінів, причому немає доказів того, що ці засоби протипоказані через їх судинозвужувальний механізм дії [13]. Психічні розлади потребують спостереження психіатра або психотерапевта залежно від ступеня їх вираженості. Цілеспрямовані дослідження щодо ефективності застосування психотропних засобів, першочергово антидепресантів, відсутні, хоча повідомляли про успішні випадки застосування інгібіторів зворотного захоплення серотоніну у пацієнтів із депресивними симптомами [14].

Приділяють увагу заходам профілактики. Так, у пацієнтів з CADASIL не рекомендовано застосовувати тромболітичну терапію у разі інфаркту ГМ, оскільки така терапія у них пов’язана з підвищеним ризиком внутрішньомозкового крововиливу. З цих самих причин бажано уникати призначення пероральних антикоагулянтів, за винятком клінічних ситуацій, коли користь від лікування переважає потенційний ризик внутрішньомозкового крововиливу (фібриляція передсердь або тромбоз глибоких вен в анамнезі). Ефект антитромбоцитарної терапії в осіб з CADASIL для профілактики інфаркту ГМ невідомий, хоча немає й обґрунтованих протипоказань щодо її застосування [15, 16].

Бажано за можливості проводити обстеження кровних родичів пацієнта з метою раннього виявлення в них аналогічного синдрому [14].

У стадії доклінічної розробки знаходиться терапія CADASIL за допомогою моноклональних антитіл до NOTCH3, а також лікування факторами стовбурових клітин і гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором. Методи довели свою ефективність у сповільненні дегенерації стінок малих судин ГМ у мишей з мутацією гена NOTCH3 за типом CADASIL [17, 18].

Клінічний випадок

Пацієнт К., 43 роки. За направленням госпіталізований до неврологічного відділення КНП «Олександрівська клінічна лікарня м. Києва». Скарги на періодичний головний біль (ГБ) з локалізацією у скроневих чи потиличній ділянках. Характер болю точно вказати не може; характеризує його як стискаючий, пульсуючий. Також мали місце скарги на заніміння лівого мізинця, зниження слуху на обидва вуха, біль у колінних суглобах з обмеженням рухливості, набряки ніг. Родичі звернули увагу на погіршення пам’яті, уповільнення мови, зниження концентрації. Також у пацієнта відмічаються епізоди дезорієнтації, коли він не реагує на мову звернення, не розуміє, де знаходиться. Епізоди тривають по декілька хвилин. В останні 5–6 років у пацієнта 1–2 рази на місяць виникають напади сильного ГБ, коли він закривається у своїй кімнаті, лягає у ліжко і ні з ким не хоче спілкуватися. По медичну допомогу з приводу вищезазначених скарг раніше не звертався. Страждає на гіпертонічну хворобу, регулярно приймає еналаприл 10 мг, бісопролол 5 мг, амлодипін 5 мг.

З анамнезу життя відомо, що до 11-річного віку розвивався відповідно до вікових норм, потім почали відмічати уповільнення мови, неуважність, складнощі в спілкуванні з оточуючими. Навчався у школі посередньо. Закінчив курси гірників, працював у шахті машиністом підземних установок, з 2014 р. не працює. Більшість часу проводить наодинці у своїй кімнаті, читає літературу жанру фентезі. Не одружений.

З сімейного анамнезу відомо, що дідусь пацієнта в дорослому віці мав складнощі в комунікації з людьми, розважався переглядом простих дитячих мультфільмів. Мати пацієнта померла у віці 63 роки від ускладнень цукрового діабету, батько помер у віці 65 років від інфаркту ГМ. Має рідного брата.

Об’єктивно: загальний стан середньої тяжкості. Аліментарно-конституційне ожиріння. На шкірі тулуба і кінцівок значна кількість пігментних змін, а також численні стриї. Периферичні лімфатичні вузли не збільшені. Ретикулярний варикоз вен нижніх кінцівок, набряки обох гомілок. Зуби не ліковані. Деформація обох колінних суглобів. Температура тіла 36,6 °С, пульс 80 уд./хв, ритмічний, артеріальний тиск 130/80 мм рт. ст., частота дихання 16 за 1 хв, сатурація 96%. Над легенями вислуховується везикулярне дихання, тони серця звучні, ритмічні, акцент 2-го тону над аортою. Живіт значно збільшений за рахунок підшкірної жирової клітковини, безболісний при пальпації, печінка на рівні краю реберної дуги, селезінка не пальпується. Симптом Пастернацького негативний з обох боків. Тазові функції контролює.

Неврологічний статус: свідомість ясна, правильно орієнтований, менінгеальні симптоми відсутні. Мова уповільнена, на питання відповідає зі значною затримкою. Поведінка інфантильна. Гіпомімія обличчя. Очні щілини, зіниці рівномірні, реакція зіниць на світло збережена; поля зору не порушені. Об’єм рухів очних яблук у боки, догори і донизу не обмежений, конвергенція ослаблена з двох боків; установчий ністагм при погляді вліво, постійний дрібнорозмашистий — при погляді вправо. Носо-губні зморшки асиметричні за рахунок згладженої правої. Голос не змінений, ковтання не порушене, м’яке піднебіння добре рухливе. Язик при висовуванні з рота злегка відхиляється вправо. Грубо позитивні рефлекси орального автоматизму: долонно-підборідний Марінеску — Радовича, мандибулярний Бехтерєва, хоботковий рефлекс, дистанційно-оральний Корчікяна. Парези кінцівок відсутні. Сила, тонус м’язів не змінені. Рефлекси з рук та ніг пожвавлені, симетричні; черевні — відсутні; наявний симптом Бабінського з двох боків. Координаторні проби виконує задовільно. Чутливість не змінена.

Проведено обстеження за Монреальською шкалою оцінки когнітивних функцій (Montreal Cognitive Assessment — МоСА): результат 21 бал, зі зниженням показників у блоці оцінки короткочасної пам’яті та згадування, а також абстрактного мислення. Крім того, наявні труднощі з відтворенням складних синтаксичних конструкцій.

В умовах відділення виконано наступні обстеження.

Загальний аналіз крові: гемоглобін 141 г/л, еритроцити 4,48·10¹²/л, гематокрит 41,9, лейкоцити 5,53·10⁹/л (нейтрофіли 51,3%, еозинофіли 4,2%, базофіли 0,6%, лімфоцити 33,8%, моноцити 0,1%), швидкість осідання еритроцитів 20 мм/год, тромбоцити 213·10⁹/л.

Біохімічний аналіз крові: глюкоза 4,76 ммоль/л, креатинін 55 ммоль/л. Натрій 142 ммоль/л, калій 4,0 ммоль/л, хлор 107 ммоль/л. Аланінамінотрансфераза 26 Од./л.

Ліпідограма: загальний холестерин 5,72 ммоль/л, холестерин ліпопротеїдів низької щільності 4,28 ммоль/л.

Аналіз сечі: норма.

Електрокардіографія: ритм синусний, правильний, положення електричної осі серця нормальне, гіпертрофія міокарда правого передсердя, неспецифічне порушення внутрішньошлуночкової провідності.

МРТ ГМ: у білій речовині обох лобно-тім’яних часток, переважно субкортикально, візуалізуються дрібні одиничні вогнища підвищеного магнітно-резонансного (МР) сигналу на Т2 та Т2-Flair-33, ізоінтенсивні на Т1–33, в Т2-33 без патологічних змін, діаметром до 3 мм; перивентрикулярно — дифузні вогнища підвищеного МР-сигналу на Т2 та Т2-Flair-33, ізо-гіпоінтенсивні на Т1-33 зливного характеру; ідентичні зміни МР-сигналу виявлені в проєкції горбків середнього мозку в скроневих частках. Розширені периваскулярні простори Вірхова — Робена. Висновок: ознаки вогнищевого ураження ГМ з найвищою ймовірністю CADASIL. МРТ-даних щодо гострого порушення мозкового кровообігу, об’ємного ураження ГМ не отримано. Пристінкове потовщення слизової комірки соскоподібного відростку зліва, комірок решіткової кістки (рисунок).

Електроенцефалографія: на тлі середньоамплітудної електроенцефалограми реєструються генералізовані пароксизми повільних гострих високоамплітудних хвиль, що зростають при гіпервентиляції тривалістю до 1,5 с; чітких вогнищевих змін, пароксизмальної активності не виявлено.

Консультація кардіолога: гіпертонічна хвороба ІІ стадії 2-го ступеня, ризик 4, серцева недостатність ІІА стадії зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (42%).

Консультація оториноларинголога: хронічна двобічна сенсоневральна приглухуватість.

Консультація ендокринолога: аліментарно-конституційне ожиріння ІІІ ступеня (індекс маси тіла 48 кг/м²); змішаний зоб ІІ ступеня, еутиреоїдна форма; макрофолікулярні порожнини. Тиреотропний гормон 1,12 мкОд/мл (норма).

Консультація хірурга: хронічна венозна недостатність нижніх кінцівок І стадії.

Консультація психолога: ендогенно-органічний регістр-синдром (діагноз встановлено на підставі зниження інтелекту, пам’яті, втрати набутого досвіду знань, порушення уваги, мислення, частих змін емоційної сфери, зниження власної критики).

Консультація психіатра: цереброваскулярна хвороба; енцефалопатія за типом CADASIL-синдрому (за даними МРТ) з вираженим когнітивним зниженням.

Оскільки CADASIL є спадковим захворюванням, обстежено рідного брата пацієнта, який на 5 років молодший за нього. Патологічні відхилення у його неврологічному статусі відсутні, за шкальною оцінкою когнітивних та психо­емоційних порушень не виявлено.

Як зазначено вище, необхідні клінічні критерії для встановлення синдрому CADASIL (як одного з варіантів прогресуючої лейкоенцефалопатії) мають базуватися на наявності не менше 2 клінічних ознак та результатів МРТ ГМ. Звичайно, першою причиною запідозрити у цього пацієнта CADASIL-синдром стали результати МРТ ГМ. Щодо клінічних ознак, які давали підставу запідозрити це захворювання, була наявність декількох типових клінічних синдромів:

• когнітивні порушення (порушення інтелекту, пам’яті, зниження концентрації уваги, мислення, критики);
• психічні розлади (зміни настрою, апатія, епізоди дез­орієнтації);
• напади ГБ, що виникли після віку 35 років, що, вірогідно, є нападами мігрені.

Наявні й типові зміни на МРТ ГМ: симетричні субкортикальні вогнища підвищеного МР-сигналу в обох лобних, тім’яних, скроневих частках, а також перивентрикулярно; розширені периваскулярні простори Вірхова — Робена.

Важливим, на нашу думку, є вивчення сімейного анамнезу, де були вказівки на те, що батько пацієнта теж мав когнітивні та психічні порушення і помер у віці 65 років від інфаркту ГМ. У обстеженого 38-річного рідного брата патологічних відхилень не виявлено.

Звичайно, для підтвердження діагнозу доцільним було б проведення генетичного тестування — дослідження гена NOTCH3 у локусі 19p13 з виявленням множинних точкових мутацій. Таке дослідження є можливим у лабораторії міста, яка відправляє досліджуваний матеріал (кров) за кордон. У медичній літературі є також описи з проведення гістологічного (мікроскопічного) дослідження артеріол дерми, де можливим є виявлення еозинофільних гранульом, аналогічних до таких у мозкових артеріях. Однак жодне з цих досліджень не було доступним для пацієнта через їх високу вартість.

Також проведено диференційну діагностику синдрому CADASIL з рядом захворювань, головним чином з хронічними судинними ураженнями ГМ, мітохондріальними хворобами та іншими рідкісними формами моногенних захворювань ГМ. Для всіх цих хвороб характерні неспецифічні клінічні ознаки та часто виявляються подібні зміни при МРТ ГМ. Оскільки цей пацієнт впродовж декількох останніх років страждає на гіпертонічну хворобу, думали про гіпертонічну енцефалопатію. Однак остання виникає на тлі хронічної і неконтрольованої артеріальної гіпертензії, а пацієнт К. хворіє недавно, прихильний до лікування і має конт­рольований перебіг цієї хвороби. У пацієнта немає атеросклеротичного ураження судин голови та шиї, значних відхилень у ліпідограмі, він є людиною ще відносно молодого віку, тому також виключено атеросклеротичну енцефалопатію. Також у віці пацієнта та за наявності вищезазначених змін на МРТ важко запідозрити хворобу Альц­геймера чи деменцію з тільцями Леві. Також думали про мітохондріальну енцефалопатію (MELAS), однак остання має інші клінічні прояви, зокрема поєднується з цукровим діабетом, ендокринопатіями (гіпопаратиреоз із гіпокальціє­мією), для пацієнтів типовим є низький ріст та ін. Разом з цим слід пам’ятати, що на сьогодні відомо про цілий ряд мітохондріальних енцефалопатій (синдроми Лі, MERRF, Кернса — Сейра), що мають подібні клінічні ознаки.

Стать пацієнта дає підстави також думати про ще одне рідкісне генетичне, зчеплене з Х-хромосомою захворювання — хворобу Фабрі. Однак перебіг захворювання, клінічні ознаки, відсутність порушень з боку серцево-судинної системи та, в першу чергу, нирок, різні зміни на МРТ ГМ дають підставу виключити це захворювання. Хоча слід нагадати, що багато з рідкісних орфанних захворювань можуть мати нетипові клінічні ознаки, і про них завжди слід пам’ятати.

Таким чином, пацієнту вставлено діагноз: «Прогресуюча лейкоенцефалопатія (CADASIL-синдром) (І 67.3)».

В умовах неврологічного відділення пацієнту проведено таке лікування: холіну альфосцерат, ацетилсаліцилова кислота, амлодипін, бісопролол, еналаприл.

Протягом лікування стан хворого без суттєвих змін.

Враховуючи особливості поведінки, когнітивні, емоційні порушення, пацієнту рекомендовано комісійний огляд психіатрів (психіатрична медико-соціальна експертна комісія) для уточнення ступеня непрацездатності. Також рекомендований психотерапевтичний супровід. Для профілактики виникнення гострого порушення мозкового кровообігу в майбутньому рекомендовано конт­роль артеріального тиску, прийом антигіпертензивної, антитромботичної терапії, статинів.

Рекомендовано спостереження лікаря-невролога за місцем проживання для вчасного виявлення та корекції інших симптомів.

Висновок

Церебральні хвороби малих судин у цілому, в тому числі CADASIL, є рідкісними неврологічними станами. Клінічні прояви цього захворювання є неоднорідними, нагадують симптоматику не пов’язаних між собою хвороб, що сповільнює процес встановлення точного діагнозу та ускладнює ведення пацієнтів. Підходи до лікування синдрому залишаються симптоматичними внаслідок незначної поширеності патології та, відповідно, недостатнього обсягу релевантних даних у науковій літературі. Тому для подальшого розвитку доказових методів діагностики та лікування CADASIL необхідне ретельне вивчення кожного клінічного випадку.

Список використаної літератури

• 1. Yuan L., Chen X., Jankovic J., Deng H. (2024) CADASIL: A NOTCH3-associated cerebral small vessel disease. J. Adv. Res.: S2090-1232(24)00001-8.
• 2. Yamamoto Y., Liao Y.C., Lee Y.C. et al. (2023) Update on the Epidemiology, Pathogenesis, and Biomarkers of Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy. J. Clin. Neurol., 19(1): 12–27.
• 3. Tournier-Lasserve E., Joutel A., Melki J. et al. (1993) Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nat. Genet., 3(3): 256–259. doi: 10.1038/ng0393-256.
• 4. Mizuta I., Nakao-Azuma Y., Yoshida H. et al. (2024) Progress to Clarify How NOTCH3 Mutations Lead to CADASIL, a Hereditary Cerebral Small Vessel Disease. Biomolecules, 14(1): 127. doi: 10.3390/biom14010127.
• 5. Ihalainen S., Soliymani R., Iivanainen E. et al. (2007) Proteome analysis of cultivated vascular smooth muscle cells from a CADASIL patient. Mol. Med., 13: 305–314.
• 6. Nannucci S., Pescini F., Bertaccini B. et al. (2015) Clinical, familial, and neuroimaging features of CADASIL-like patients. doi.org/10.1111/ane.12284.
• 7. Davous P. (1998) CADASIL: a review with proposed diagnostic criteria. Eur. J. Neurol., 5(3): 219–233. doi: 10.1046/j.1468-1331.1998.530219.x.
• 8. Mizuta I., Watanabe-Hosomi A., Koizumi T. et al. (2017) New diagnostic criteria for cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukocencephalopathy in Japan. J. Neurol. Sci., 38: 62–67.
• 9. Lesnik Oberstein S.A., Jukema J.W., Van Duinen S.G. et al. (2003) Myocardial infarction in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Medicine (Baltimore), 82: 251–256.
• 10. Nelis P., Kleffner I., Burg M.C. et al. (2018) OCT-Angiography reveals reduced vessel density in the deep retinal plexus of CADASIL patients. Sci. Rep., 8: 8148.
• 11. Ragno M., Trojano L., Pianese L. et al. (2012) Renal involvement in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL): report of a case with a six-year follow-up. Histol. Histopathol., 27: 1307–1314. doi.org/10.5414/cnp67182.
• 12. Hack R.J., Rutten J., Lesnik Oberstein S.A.J. (2000) CADASIL [Updated 2019 Mar. 14]. In: Adam M.P., Feldman J., Mirzaa G.M. et al. (Eds.). University of Washington, Seattle, 1993–2024.
• 13. Tan R.Y.Y., Markus H.S. (2016) CADASIL: Migraine, Encephalopathy, Stroke and Their Inter-Relationships. PLoS One, 11: e0157613.
• 14. Aguilar-Fuentes V., Justo-Hernández D., Arredondo-Dubois J.M. et al. (2023) Palliative care in CADASIL: diagnosis is only the first step. Arq Neuropsiquiatr., 81(11): 1022–1024. doi: 10.1055/s-0043-1777009.
• 15. Charidimou A., Turc G., Oppenheim C. et al. (2017) Microbleeds, cerebral hemorrhage, and functional outcome after stroke thrombolysis: individual patient data meta-analysis. Stroke, 48: 2084–2090. doi: 10.1161/JAHA.119.012814.
• 16. Charidimou A., Karayiannis C., Song T.J. et al.; International META-MICROBLEEDS Initiative (2017) Brain microbleeds, anticoagulation, and hemorrhage risk: Meta-analysis in stroke patients with AF. Neurology, 89: 2317–2326.
• 17. Machuca-Parra A.I., Bigger-Allen A.A., Sanchez A.V. et al. (2017) Therapeutic antibody targeting of Notch3 signaling prevents mural cell loss in CADASIL. J. Exp. Med., 214(8): 2271–2282. doi: 10.1084/jem.20161715.
• 18. Liu X.Y., Gonzalez-Toledo M.E., Fagan A. et al. (2015) Stem cell factor and granulocyte colony-stimulating factor exhibit therapeutic effects in a mouse model of CADASIL. Neurobiol. Dis., 73: 189–203. doi: 10.1016/j.nbd.2014.09.006.

Надійшла до редакції/Received: 19.03.2024
Прийнято до друку/Accepted: 20.03.2024