Місце тіазидоподібного діуретика хлорталідону в лікуванні артеріальної гіпертензії: дані оновлених настанов ESC (2023)

Протягом 2023 р. медичній спільноті представлено декілька міжнародних настанов, що регламентують лікування артеріальної гіпертензії (АГ). Європейське кардіологічне товариство (European Society of Cardiology — ESC) презентувало навіть два погоджувальних документи — один, більш загальний, підготовлений у співдружності з Міжнародним товариством з артеріальної гіпертензії (International Society of Hypertension — ISH) та Європейською нефрологічною асоціацією (European Renal Association — ERA) [1], інший — присвячений лікуванню різноманітної серцево-судинної патології, в тому числі АГ у хворих на цукровий діабет (ЦД) [2]. Ці оновлені рекомендації містять розширені детальні рекомендації та алгоритми лікування підвищеного артеріального тиску (АТ) як у загальній популяції, так і особливих когортах хворих — осіб з хронічною хворобою нирок (ХХН), ЦД. Представляючи оновлені рекомендації, експерти ESC підкреслюють важливість правильного призначення діуретичної терапії та надають перевагу тіазидним (ТД)/тіазидоподібним діуретикам (ТПД) [1].

Серед ТПД найбільш дослідженим препаратом є хлорталідон, потужний та ефективний засіб антигіпертензивної терапії 1-ї лінії, який має різноманітні переваги, але, на відміну від значно поширеного гідрохлоротіазиду, застосовується в клінічній практиці невиправдано рідко: згідно з даними національного американського дослідження, гідрохлоротіазид приймають 92,5% хворих на АГ, тоді як хлорталідон — лише 4,8% пацієнтів [3]. Впровадження положень оновлених настанов ESC з лікування АГ (2023), безумовно, сприятиме збільшенню призначень ТПД, в тому числі хлорталідону. У статті наведено сучасні доказові дані щодо ефективності та безпеки ТД та ТПД.

Типові ТД та ТПД: особливості та різниця

У групі ТД розрізняють типові тіазидні діуретики (ТТД) (гідрохлоротіазид) та ТПД (хлорталідон, індапамід), різниця між якими з фармакологічної точки зору полягає у відсутності в останніх бензотіадіазинового кільця, що надає ТПД особливі фармакодинамічні та плейотропні властивості [4]. Хлорталідон вважають унікальним ТПД завдяки його тривалому періоду напіввиведення (таблиця) та знач­ному зв’язуванню з карбоангідразою в еритроцитах, що забезпечує великий обсяг розподілу препарату та створює «резервуар» для його зберігання. Завдяки такому депо реалізується тривала сечогінна та антигіпертензивна дії хлорталідону [4, 5]. Подовжений період напіврозпаду вважають вагомою практичною перевагою хлорталідону, оскільки він забезпечує зниження АТ навіть після припинення прийому: клінічно значуща концентрація хлорталідону залишається в плазмі крові протягом 192 год, зумовлюючи вірогідну антигіпертензивну дію препарату протягом 72 год [5].

Таблиця. Фармакокінетичні характеристики тіазидних діуретиків [4]

Усі ТД мають різну біодоступність (65–95%) при перораль­ному прийомі (див. таблицю), а також різні шляхи елімінації: індапамід метаболізується в печінці, гідрохлоротіазид виводиться з сечею майже в незміненому виді, хлорталідон має подвійний шлях виведення — він екскретується переважно нирками (50–80%) та в невеликій кількості з жовчю (10%) [4, 5]. Типовий початок сечогінної дії для більшості тіазидів становить 1–3 год, з наступним прогресивним зменшенням вираженості антигіпертензивного та сечогінного ефекту протягом наступних 6–10 год, на відміну від хлорталідону, клінічно значущий вплив якого зберігається протягом 72 год [20].

ТПД притаманні плейотропні ефекти: хлорталідон, інгібуючи карбангідразу, забезпечує релаксацію ендотелію та гладких м’язів, збільшуючи вміст простагландину Е₂ та F_2α, він сприяє підвищенню ниркового кровоплину [4]. Хлорталідон також знижує агрегацію тромбоцитів та інгібує експресію Rho-кінази, знижуючи тим самим вірогідність інсульту та ендотеліальну дисфункцію, інтенсивність запалення [4]. Індапамід покращує функцію ендотелію завдяки зменшенню вираженості оксидативного стресу, а також забезпечує додаткове зниження АТ за рахунок антагонізму з кальцієвими каналами [4]. Обидва ці препарати чинять сприятливий вплив на нирки та серце, знижуючи протеїнурію на >35% [6], та вірогідно зменшуючи гіпертрофію лівого шлуночка [7].

Доказова база клінічної ефективності: фокус на хлорталідон

Одні з перших даних щодо ефективності ТПД у лікуванні АГ отримані в рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД) «Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial» (ALLHAT). Згідно з дизайном цього РКД, хворих на АГ рандомізували для проведення антигіпертензивної терапії 1-ї лінії із застосуванням хлорталідону (12,5–25,0 мг/добу; n=15255), амлодипіну (2,5–10,0 мг/добу; n=9048) або лізиноприлу (10–40 мг/добу; n=9054). Протягом 5-річного періоду спостереження рівень систолічного АТ (САТ) був вірогідно вищим у групі амлодипіну (0,8 мм рт. ст.; р=0,03) та лізиноприлу (2 мм рт. ст.; р<0,001) порівняно з хлорталідоном [8]. У групі амлодипіну вірогідно частіше розвивалася серцева недостатність на відміну від пацієнтів, які отримували хлорталідон (10,2 проти 7,7% відповідно; відносний ризик (ВР) 1,38; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,25–1,52) [8]. Вірогідність розвитку комбінованих великих кардіоваскулярних подій (поєднання ішемічної хвороби серця, інсульту, стабільної стенокардії, серцевої недостатності) була достовірно вищою в групі лізиноприлу порівняно з хлорталідоном (33,3 проти 30,9% відповідно; ВР 1,10; 95% ДІ 1,05–1,16), так само як інсульту (6,3 проти 5,6% відповідно; ВР 1,15; 95% ДІ 1,02–1,30) та серцевої недостатності (8,7 проти 7,7% відповідно; ВР 1,19; 95% ДІ 1,07–1,31) [8]. На підставі отриманих даних авторами сформульований ключовий висновок: низькі дози економічного доступного ТПД хлорталідону краще запобігають розвитку серцево-судинних захворювань, ніж амлодипін та лізиноприл, тому хлорталідон слід застосовувати в якості терапії АГ 1-ї лінії [8].

Цікаві дані отримані вже після офіційного завершення зазначеного РКД. Вторинний аналіз результатів дослідження ALLHAT свідчить, що у пацієнтів, які приймають хлорталідон, вірогідно рідше розвивається АГ, резистентна до лікування (9,6%), порівняно з амлодипіном (11,4%) та лізиноприлом (19,7%) [9]. Пасивне 15-річне спостереження хворих, які брали участь у РКД ALLHAT (n=8007) та продовжували приймати хлорталідон (n=3637), амлодипін (n=2189) та лізиноприл (n=2181), дозволило зробити додаткові висновки щодо виникнення серйозних серцево-судинних подій. Більшість (67,9%) пацієнтів з групи хлорталідону продовжували приймати цей ТПД, крім цього 52,7; 47,2 та 44,0% хворих додатково отримували блокатори β-адренорецепторів, інгібітори ангіотензинпере­творювального ферменту (іАПФ) та блокатори кальцієвих каналів (БКК) відповідно. Відзначено тенденцію до підвищення ризику смертності від усіх причин у хворих, які прий­мали БКК (ВР 1,17; 95% ДІ 0,99–1,37), порівняно з учасниками, які отримували комбіновану антигіпертензивну терапію (КАТ) на основі хлорталідону [10]. Рівень смертності від усіх причин був вірогідно вищим серед пацієнтів, які отримували іАПФ/блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА) (ВР 1,26; 95% ДІ 1,09–1,45) порівняно з призначенням КАТ із застосуванням хлорталідону [10]. Вірогідність госпіталізації з приводу фатальних/нефатальних серцево-судинних подій також була вищою в групі БКК (ВР 1,30; 95% ДІ 1,04–1,61) та іАПФ/БРА (ВР 1,49; 95% ДІ 1,22–1,81) порівняно з КАТ на основі хлорталідону [10]. Таким чином, у цьому спостереженні доведено, що застосування КАТ з хлорталідоном краще впливає на показники смертності та частоту серцево-судинних подій, ніж типова антигіпертензивна терапія іАПФ/БРА без хлорталідону [10].

В іншому РКД «Chlorthalidone in Chronic Kidney Disease» (CLICK), в якому взяли участь хворі на ХХН 4-ї стадії з погано контрольованою АГ (n=160, з яких 121 (76%) мали супутній ЦД), доведена доцільність застосування ТПД хлорталідону [11]. На момент рандомізації розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) в обстежених становила 23,2±4,2 мл/хв/1,73 м², при цьому хворі приймали в середньому 3,4±1,4 антигіпертензивного препарату. Додаткове 12-тижневе застосування хлорталідону сприяло зниженню САТ протягом 24 год на 11,0 мм рт. ст. (95% ДІ –13,9…–8,1), тоді як прийом плацебо сприяв зниженню САТ лише на 0,5 мм (95% ДІ –3,5–2,5; міжгрупова різниця –10,5 мм рт. ст.; р<0,001; рис. 1). Хлорталідон забезпечив вірогідне зменшення співвідношення альбумін/креатинін у сечі на 50% (95% ДІ 37–60) порівняно з плацебо, але не чинив вірогідного впливу на показники рШКФ [11]. «Хлорталідон має високий потенціал у покращанні контролю над АТ у пацієнтів із прогресуючою ХХН та АГ, резистентною до лікування», — констатували дослідники [12].

Рисунок 1. Основні результати РКД CLICK [11]

Завдяки даним, наведеним у метааналізі 60 РКД (n=11 282), який представлено експертами незалежної Кокранівської бібліотеки, ТД знижують САТ у середньому на 9 мм рт. ст. (95% ДІ 9–10; висока якість доказів), діастолічний АТ (ДАТ) — на 4 мм рт. ст. (95% ДІ 3–4; висока якість доказів) порівняно з плацебо [13]. У цьому метааналізі підкреслено ще одну ключову характеристику класу ТД: вони забезпечують зниження пульсового тиску на 4–6 мм рт. ст., що перевершує подібну здатність іАПФ та БРА, які знижують пульсовий тиск на 3 мм рт. ст., а також неселективних блокаторів β-адренорецепторів (2 мм рт. ст.). Експерти Кокранівського співтовариства, порівнявши антигіпертензивну дію різноманітних представників ТД, зазначили перевагу хлорталідону. Застосування хлорталідону (12,5–75,0 мг/добу) у хворих з вихідним АТ 163/88 мм рт. ст. (дані 7 досліджень) сприяло зниженню середнього САТ на 12,0 мм рт. ст. (95% ДІ 10–14), ДАТ — на 4 мм рт. ст. (95% ДІ 3–5) порівняно з плацебо; тоді як застосування індапаміду (1,0–5,0 мг/добу) у пацієнтів з вихідним АТ 161/98 мм рт. ст. (дані 10 досліджень) забезпечувало зниження САТ на 9 мм рт. ст. (95% ДІ 7–10), ДАТ — на 4 мм рт. ст. (95% ДІ 3–5) [13]. Вплив гідрохлоротіазиду на рівень АТ залежить від його дозування: прийом 6,25 мг препарату сприяє зниженню САТ на 4 мм рт. ст. (95% ДІ 2–6), ДАТ — на 2 мм рт. ст. (95% ДІ 1–4) порівняно з плацебо, тоді як очікувати на більш значне зниження САТ на 11 мм рт. ст. і ДАТ на 5 мм рт. ст. можна лише при застосуванні максимальної добової дози гідрохлоротіазиду — 50 мг/добу [13].

Клінічна настанова ESC (2023) також підкреслює більш значний та тривалий антигіпертензивний ефект ТПД (хлорталідон, індапамід) порівняно з ТТД гідрохлоротіазидом [1].

Безпека застосування

ТД викликають декілька побічних дій, які притаманні усім представникам цієї групи препаратів: вони можуть негативно впливати на рівень глікемії, підвищувати вміст сечової кислоти, ліпідів та викликати гіперкальціємію, зумов­лювати розвиток гіпокаліємії та гіпонатріємії [14].

У різноманітних РКД та деяких метааналізах описано частий розвиток гіпокаліємії на тлі застосування хлорталідону порівняно з гідрохлоротіазидом [15–17]. У той самий час метааналіз 12 досліджень представив дані, які демонструють безпеку ТПД [18]. Проаналізувавши частоту виникнення побічних ефектів, автори метааналізу встановили, що вірогідність розвитку гіпокаліємії (ВР 1,58; 95% ДІ 0,80–3,12; р=0,19), гіпонатріємії (ВР –0,14; 95% ДІ –0,57–0,30; р=0,54), зміни рівня глікемії (ВР 0,13; 95% ДІ –0,16–0,41; р=0,39) та загального холестерину (ВР 0,13; 95% ДІ –0,16–0,41; р=0,39) при застосуванні ТПД вірогідно не відрізняється від такої при застосуванні ТТД гідрохлоротіазиду [18]. «ТПД перевершують ТД у зниженні АТ без збільшення поширеності гіпокаліємії, гіпонатріємії та будь-яких змін рівня глікемії, загального холестерину в сироватці крові», — резюмували вчені.

Сучасні настанови з лікування АГ: місце хлорталідону

Наведені дані щодо ефективності та безпеки ТПД знайшли своє відображення в сучасних настановах з лікування АГ. Слід зауважити, що переважна більшість ранніх рекомендацій мала типову характеристику: в них не розрізнялися ТД у ме­жах класу, тоді як сучасні настанови, ґрунтуючись на даних РКД ALLHAT, чітко розмежовують ТТД/ ТПД та передбачають переважне застосування хлорталідону та індапаміду [1, 2].

Оновлені рекомендації ESC (2023), виділяючи 5 класів рекомендованих препаратів в якості основи антигіпертензивної терапії (іАПФ, БРА, блокатори β-адренорецепторів, БКК, ТТД/ТПД), рекомендують у більшості випадків починати лікування АГ з призначення двох препаратів: комбінації іАПФ/ БРА з ББК або ТТД/ТПД (клас/рівень рекомендацій ІА) (рис. 2) [1].

Рисунок 2. Загальна стратегія лікування АГ згідно з рекомендаціями ESC (2023) [1]

^аЗастосування діуретиків:
Розглянути можливість переходу на петльовий діуретик, якщо рШКФ становить 30-45 мл/хв/1,73 м²;
якщо рШКФ <30 мл/хв/1,73 м², призначати петльовий діуретик.
^bБлокатори β-адренорецепторів слід застосовувати як рекомендовану медикаментозну терапію за наявності відповідних показань.
^сКонтролювати АТ до досягнення <140/90 мм рт. ст.
^dКоли САТ становить ≥140 мм рт. ст. або ДАТ ≥90 мм рт. ст., переконатися, що:
– застосована трикомпонентна комбінація, яка включає блокатор ренін-ангіотензинової системи (іАПФ або БРА), БКК та ТТД/ТПД в максимальних рекомендованих та переносимих дозах;
– адекватний контроль АТ підтверджений за допомогою амбулаторного моніторування АТ або, за його недоступності, домашнім моніторингом;
– виключені різні причини псевдорезистентної (недостатня прихильність до лікування) та вторинної гіпертензії.

Якщо початкової комбінації недостатньо для конт­ролю АТ, передбачається застосування трикомпонентної схеми лікування, куди також входить сечогінний засіб: іАПФ/БРА+БКК+ТТД/ТПД (клас/рівень рекомендацій ІА) [1].

Європейські експерти особливо виділяють роль хлорталідону в лікуванні АГ при ХХН (рис. 3).

Рисунок 3. Загальна стратегія лікування АГ у хворих на ХХН [1]

^aІндивідуально розглянути доцільність переходу з TТД/TПД на петльовий діуретик при рШКФ <45 мл/хв/1,73 м².
^bПочинати обережно з низької стартової дози.
^cСкоригувати дозу препаратів з переважним нирковим шляхом екскреції відповідно до функціонального стану нирок.
^dЯкщо САТ становить ≥140 мм рт. ст. або ДАТ ≥90 мм рт. ст., переконатися, що застосовані максимальні рекомендовані та переносимі дози іАПФ/БРА, призначені БКК та ТТД/ТПД; адекватний контроль АТ підтверджений за допомогою амбулаторного моніторування АТ або, за його недоступності, домашнім моніторингом; виключені різні причини псевдорезистентної (недостатня прихильність до лікування) та вторинної АГ.
^еЗ обережністю при рШКФ <45 мл/хв/1,73 м² або рівні калію в сироватці крові >4,5 ммоль/л.
^fЗастосовувати як рекомендовану медикаментозну терапію за наявності відповідних показань.
^gІнгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу та фінеренон слід застосовувати відповідно до їх схвалених показань у лікуванні ХХН.

Розглядаючи особливості лікування АГ у хворих на ЦД 2-го типу, експерти ESC відзначають, що у цієї категорії пацієнтів слід використовувати «загальну рекомендовану стратегію антигіпертензивної терапії, починаючи з призначення подвійної комбінації», схвалюючи тим самим застосування ТТД/ТПД у хворих на ЦД (див. рис. 2) [1]. В оновленій спеціалізованій настанові ESC з лікування серцево-судинної патології у хворих на ЦД підкреслено, що стартова терапія АГ в таких осіб повинна бути комбінованою та містити інгібітор ренін-ангіотензинової системи (іАПФ/БРА) та ББК або ТТД/ТПД (клас/рівень рекомендацій ІА) [2].

Обираючи ТПД для лікування АГ, слід враховувати тривалість та особливості механізму дії діуретика, наявність плейотропних ефектів, вираженість антигіпертензивної та ренопротекторної дії, метаболічний профіль безпеки, економічну доступність. За зазначеними показниками хлорталідон можна вважати оптимальним діуретиком. Експерти Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association — ADA) у настанові «Стандарти лікування цукрового діабету (2023)», яка оновлюється щороку, відзначають наступну послідовність вибору ТПД: хлорталідон, індапамід [19].

Таким чином, ТД — фармакологічно неоднорідний клас лікарських засобів, який включає ТТД та ТПД, що мають істотні клініко-фармакологічні відмінності та різну доказову базу, яка підтверджує їх здатність забезпечувати ефективний контроль АТ. ТТД/ТПД, в тому числі хлорталідон, рекомендовані ESC (2023) як високоефективні засоби для ініціальної терапії АГ. ТПД хлорталідон може призначатись хворим на ЦД; він визнаний діуретиком 1-го вибору для лікування резистентної АГ у хворих на ХХН 4–5-ої стадії.

Список використаної літератури

• 1. Mancia G., Kreutz R., Brunström M. et al. (2023) 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J. Hypertens., 41(12): 1874–2071. doi: 10.1097/HJH.0000000000003480.
• 2. Marx N., Federici M., Schütt K. et al. (2023) 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur. Heart J., 44(39): 4043–4140. doi: 10.1093/eurheartj/ehad192.
• 3. Hale G., Puchades E., Jacomino G. et al. (2023) Use trends of chlorthalidone and hydrochlorothiazide among United States adults with hypertension: National Health and Nutrition Examination Survey 2009–2018. J. Hypertens. doi: 10.1097/HJH.0000000000003622.
• 4. Ernst M., Fravel A. (2022) Thiazide and the Thiazide-Like Diuretics: Review of Hydrochlorothiazide, Chlorthalidone, and Indapamide. Am. J. Hypertens., 35(7): 573–586. doi: 10.1093/ajh/hpac048.
• 5. Kountz D., Goldman A., Mikhail J. et al. (2012) Chlorthalidone: the forgotten diuretic. Postgrad. Med., 124(1): 60–66. doi: 10.3810/pgm.2012.01.2518.
• 6. Trujillo H., Caravaca-Fontán F., Caro J. et al. (2021) The Forgotten Antiproteinuric Properties of Diuretics. Am. J. Nephrol., 52(6): 435–449. doi: 10.1159/000517020.
• 7. Roush G., Abdelfattah R., Song S. et al. (2018) Hydrochlorothiazide vs chlorthalidone, indapamide, and potassium-sparing/hydrochlorothiazide diuretics for reducing left ventricular hypertrophy: A systematic review and meta-analysis. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 20(10): 1507–1515. doi: 10.1111/jch.13386.
• 8. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002) The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288(23): 2981–2997. doi: 10.1001/jama.288.23.2981.
• 9. Bangalore S., Davis B., Cushman W. et al. (2017) Treatment-Resistant Hypertension and Outcomes Based on Randomized Treatment Group in ALLHAT. Am. J. Med., 130(4): 439–448.e9. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.10.002.
• 10. Du X.L., Simpson L.M., Tandy B. et al. (2021) Effects of Posttrial Antihypertensive Drugs on Morbidity and Mortality: Findings from 15-Year Passive Follow-Up after ALLHAT Ended. Int. J. Hypertens., 2021: 2261144. doi: 10.1155/2021/2261144.
• 11. Agarwal R., Sinha A., Cramer A. et al. (2021) Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N. Engl. J. Med., 385(27): 2507–2519. doi: 10.1056/NEJMoa2110730.
• 12. Agarwal R. (2022) Should we CLICK on chlorthalidone for treatment-resistant hypertension in chronic kidney disease? Clin. Kidney J., 16(5): 793–796. doi: 10.1093/ckj/sfac272.
• 13. Musini V., Nazer M., Bassett K. et al. (2014) Blood pressure-lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. Cochrane Database Syst. Rev., 2014(5): CD003824. doi: 10.1002/14651858.CD003824.pub2.
• 14. Ravioli S., Bahmad S., Funk G. et al. (2021) Risk of Electrolyte Disorders, Syncope, and Falls in Patients Taking Thiazide Diuretics: Results of a Cross-Sectional Study. Am. J. Med., 134(9): 1148–1154. doi: 10.1016/j.amjmed.2021.04.007.
• 15. Bashir K., Burns T., Pirruccello S. et al. (2022) Comparative antiplatelet effects of chlorthalidone and hydrochlorothiazide. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 24(10): 1310–1315. doi: 10.1111/jch.14564.
• 16. Edwards C., Hundemer G.L., Petrcich W. et al. (2021) Comparison of Clinical Outcomes and Safety Associated With Chlorthalidone vs Hydrochlorothiazide in Older Adults With Varying Levels of Kidney Function. JAMA Netw Open, 4(9): e2123365. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.23365.
• 17. Khenhrani R., Nnodebe I., Rawat A. et al. (2023) Comparison of the Effectiveness and Safety of Chlorthalidone and Hydrochlorothiazide in Patients With Hypertension: A Meta-Analysis Cureus,15(4): e38184. doi: 10.7759/cureus.38184.
• 18. Liang W., Ma H., Cao L. et al. (2017) Comparison of thiazide-like diuretics versus thiazide-type diuretics: a meta-analysis. J. Cell Mol. Med., 21(11): 2634–2642. doi: 10.1111/jcmm.13205.
• 19. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V. et al. (2023) 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes — 2023. Diabetes Care, 46 (Suppl. 1): S158–S190. doi: 10.2337/dc23-S010.
• 20. http://www.offidocs.com/public/?v=ext&pdfurl=https://acino.ua/wp-content/uploads/2023/06/Talipres-Acino_2023.pdf.