Місцеве лікування як спосіб вирішення проблеми у її зародку: Гепатромбін при поверхневому венозному тромбозі | Ukrainian Medical Journal

Антитромботичні засоби для парентерального чи перорального введення входять у схеми лікування тромбозу поверхневих вен. Але користь від такої терапії не завжди перевищує ризики, тому її призначають лише в деяких випадках, які вважаються потенціально небезпечними щодо розвитку тромботичних ускладнень. Симптоматична терапія нестероїдними протизапальними препаратами, антибактеріальними засобами та компресійними виробами при цьому здатна зменшити вираженість болю та запалення, але в таких випадках необхідним є ще й зниження ризику прогресування тромбоутворення. Так, у пацієнтів із тромбозом поверхневих вен в анамнезі ймовірність розвитку тромбозу глибоких вен підвищується у 6 разів, а тромбоемболії легеневої артерії — у 4 рази [1].

Тромбоз поверхневих вен (ТПВ) донедавна вважався доброякісним станом, що діагностувався на підставі об’єктивного обстеження. Однак підвищений ризик розвитку тромбозу глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) на тлі ТПВ змушує переглянути таке позиціонування стану [2]. Більше того, як наслідок цього поєднаного профілю ризику, у близько 20–25% пацієнтів із ТПВ відмічають супутню ТГВ або ТЕЛА на момент виявлення ТПВ, що потребує особливої діагностичної настороженості [1].

Класифікація, етіологія та лікування ТПВ

ТПВ охоплює багато станів, наприклад такі: поверхневий тромбофлебіт або поверхневий флебіт — запалення поверхневих вен з тромбозом або без; інфузійний тромбофлебіт; тромбоз варикозно розширених вен; гнійний (септичний) тромбофлебіт; хвороба Мондора — тромбофлебіт у ділянці молочної залози або статевого члена і синдром Труссо — мігруючий тромбофлебіт, пов’язаний зі злоякісним новоутворенням (табл. 1).

Таблиця 1. Класифікація ТПВ за локалізацією, факторами ризику та етіологією [3]

Види ПТВ	Локалізація	Фактори ризику	Етіологія
Варикозний	ВПВ, МПВ або ВКВ	Ендотеліальні чи гемодинамічні ураження	Травма, втручання (ЕВЛА, РА, ПСУЗ), інфекції
Неварикозний	Будь-які поверхневі вени	Зміни коагуляційного статусу	Вагітність Пероральна контрацепція Синдроми пре- та паранеопластичні
Неварикозний	Будь-які поверхневі вени	Ендотеліальні пошкодження	Васкуліти Бюргера, Бехчета, Мондора
Інші	Нижні чи верхні кінцівки		Травма, у тому числі опікова та ятрогенна (катетери), сепсис

ВПВ — велика підшкірна вена; МПВ — мала підшкірна вена; ВКВ — варикозно розширені колатеральні вени; ЕВЛА — ендовенозна лазерна абляція; РА — радіочастотна абляція; ПСУЗ — пінна склеротерапія під ультразвуковим контролем.

Протягом багатьох років клінічний діагноз, що ґрунтується на виявленні червоних ніжних пальпованих тяжів шкіри вздовж сегмента поверхневих вен, вважався адекватним для ТПВ без необхідності будь-якого підтверджувального об’єктивного тестування. Пізніше було встановлено, що ураження перфорантних вен або ТПВ <3 см від сафено-феморального з’єднання значно підвищує ризик розвитку інших тромботичних станів. Відношення шансів для супутнього ТГВ становило 8,1 і 3,3 відповідно [4]. Крім того, встановлено, що фактори ризику, які зумовлюють розвиток венозної тромбоемболії (ВТЕ), включають злоякісне новоутворення, післяопераційний період, вік, ожиріння, травми тощо (табл. 2).

Таблиця 2. Фактори ризику та етіопатогенні механізми ТПВ [3]

Коагуляційні порушення

Тромбофілія — лейденська мутація фактора V, дефіцит протеїну С або S, дефіцит антитромбіну ІІІ та ін.

Онкопатологія

Вагітність

Антифосфоліпідний синдром

Пероральні контрацептиви

Пошкодження стінок вен

Інфекції, зумовлені внутрішньосудинними пристроями

Травма

Варикозні вени та хронічна венозна недостатність

Побічні ефекти ендоваскулярної хірургії варикозних вен

Уповільнення кровотоку

Варикозно розширені вени

Імобілізація (операція, травма, гостре чи хронічне захворювання)

Інші фактори ризику та захворювання

Вік (старше 60 років)

Ожиріння

Інші хронічні запальні аутоімунні захворювання

Згідно із сучасними уявленнями, пацієнти з ТПВ за наявності факторів ризику прогресування тромбозу потребують адекватної антикоагулянтної терапії, яка може проводитися низькими дозами пероральних або парентеральних антикоагулянтів протягом 30–45 днів (табл. 3) [5–7].

Таблиця 3. Деякі рекомендації з клінічної настанови Європейського товариства судинної хірургії (European Society for Vascular Surgery — ESVS) [6]

№ п/п. Рекомендація	Клас рекомендацій	Рівень доказовості
43. Пацієнтам з підозрою на ТПВ нижньої кінцівки рекомендується ультразвукове дослідження (УЗД) всієї ноги із визначенням протяжності тромбу та виключенням безсимптомного ТГВ	І	В
44. Пацієнтам із ізольованим ТПВ нижніх кінцівок довжиною <5 см за даними УЗД і без ознак високого ризику, таких як злоякісне новоутворення, тромбофілія або близькість до глибокої венозної системи, антикоагулянт не рекомендується	ІІІ	С
45. Пацієнтам із ТПВ нижніх кінцівок +3 см від місця з’єднання з глибокими венами та +5 см у довжину рекомендується фондапаринукс у дозі 2,5 мг один раз на добу	І	В
Пацієнтам із тромбозом поверхневих вен нижніх кінцівок +3 см від місця з’єднання з глибокими венами та +5 см у довжину слід розглядати проміжну дозу низькомолекулярного гепарину як альтернативу фондапаринуксу	ІІА	В

Місцеве лікування ТПВ

Таким чином, антикоагулянтна терапія показана не всім пацієнтам з ТПВ. Адже, незважаючи на те, що препарати низькомолекулярного гепарину та прямі інгібітори фактора Ха є високоефективними для запобігання утворенню і збільшенню тромбів, вони також пов’язані з підвищеним ризиком масивної кровотечі, що обмежує їх користь при деяких патологічних станах [8].

Для лікування запальних станів відносно коротких сегментів поверхневих вен без залучення глибокої венозної системи можливе ведення пацієнтів без призначення системної антикоагулянтної терапії. Лікування в такому випадку має бути спрямоване на зменшення вираженості симптомів. Варіанти терапії включають:

компресійні панчохи або пов’язки,
пероральні або місцеві нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП),
місцеве застосування гепаринових засобів.

Розроблено кілька препаратів гепарину та гепариноїдів для місцевого застосування. Ці гелі або креми дозволяють гепарину проникати через шкіру до мікроциркуляторного русла в місці нанесення. Як відомо, антикоагулянтний ефект гепарину в основному опосередкований антитромбіном III (AT-III) [9]. Гепарин поєднується із AT-III та сериновими активними центрами факторів згортання IIa (тромбін), IXa, Xa, XIa та XIIa, ефективно запобігаючи утворенню тромбів і відіграючи антикоагулянтну роль (рисунок). При цьому системний вплив навіть у клінічно значущих дозах відсутній, що убезпечує від розвитку геморагічної побічної дії [10]. Гепарини для місцевого застосування давно та успішно застосовуються в Європі для профілактики та лікування місцевих симптомів, пов’язаних із захворюваннями периферичних судин, таких як поверхневий тромбофлебіт, варикозне розширення вен або венозна недостатність [11, 12].

Рисунок. Взаємодія гепарину з системою згортання крові [9]

Визначають три основні місцеві дії гепарину на шкіру: (1) антикоагулянтну, (2) модуляцію мікроциркуляції у разі надмірної вазоконстрикції або вазодилатації і (3) підвищення проникності шкіри, що дозволяє іншим препаратам краще і швидше дифундувати, забезпечуючи терапевтичний ефект [12].

Вплив гепарину на мікроциркуляцію оцінено в експериментальних [13] і клінічних [14] умовах. Зокрема, гепарин забезпечує мікроциркуляцію шкіри, що має потенційний ефект для профілактики розвитку пролежнів.

Таким чином, при неускладненому ТПВ контролю місцевих симптомів (біль, набряк, почервоніння, що призводять до зниження рухливості) може бути досягнуто шляхом призначення гепарину у формах для місцевого застосування, що забезпечують [12]:

позитивний вплив на мікроциркуляцію шкіри (гепарин знижує вазодилатацію за рахунок вивільнення (із зони ТПВ) вазопептидів, що викликають запалення і біль,
зниження локальної тромбогенності і, отже, появи нових тромботичних сегментів, а також
покращання спонтанного лізису локальних тромбозів.

Профілактика ТПВ

ТПВ є частим ускладненням внутрішньовенної терапії, тому профілактика цього стану може бути корисною. ТПВ зазвичай розвивається протягом 72 год після введення венозного катетера, і факторами, пов’язаними з його розвитком, є тривалість катетеризації, матеріал, розмір катетера, тип інфузату та інфекції в місці введення катетера. Лікування необхідне для усунення місцевих симптомів і запобігання загрозливим системним ускладненням (ТГВ). Місцеве застосування гепарину протягом 7 днів є стандартною терапією. Початок профілактичного місцевого застосування гепарину до того, як розвинеться тромбофлебіт, тобто з першого дня введення внутрішньовенного катетера, може бути ефективнішим у запобіганні або уповільненні тромбофлебіту [15, 16].

Згідно із консенсусною заявою експертів під егідою Міжнародного ангіологічного союзу (International Union of Angiology — IUA), гель з гепарином (клас 2B) слід застосовувати до зникнення симптомів або протягом 2 тиж. Застосування системних антикоагулянтів не рекомендується (клас 1C). Немає показань до застосування антитромбоцитарних препаратів (наприклад ацетилсаліцилової кислоти), оскільки цей клас препаратів не є ефективним у лікуванні венозного тромбозу, на відміну від артеріального [3].

Місцеві препарати гепарину також застосовуються для усунення деяких симптомів венозної недостатності. Наприклад, гепариновий гель 1000 МО/г перевершував мукополісахаридний крем у пацієнтів із судинними розладами щодо усунення спонтанного, індукованого болю, набряку та тяжкості в кінцівках [17].

Гепарин для місцевого застосування також чинить суттєвий вплив на контроль гіпертрофічних рубців (навіть порівняно з лікуванням кортикостероїдами) [18]. Застосування гепарину при місцевому лікуванні опіків покращує результати (правильне загоєння) [19]. Посилення регенерації шкіри також можна модулювати за допомогою гепарину [20].

Закриття виразок і запобігання виразкам і шкірним ураженням задокументовані як у діабетичних хворих, так і у пацієнтів з венозною гіпертензією [21]. Cпорідненість гепарину з клітинами шкіри людини свідчить про те, що він може бути чудовим кандидатом для перкутанної доставки ліків або косметики [22]. Підсумовуючи, гепарин має високу спорідненість зі шкірою (залежно від її стану), виявляє значні місцеві ефекти та може сприяти проникненню інших речовин [12] (табл. 4).

Таблиця 4. Дослідження, що повідомляють про місцеве застосування антитромботичних засобів при клінічних станах, пов’язаних із ТПВ [23]

Нозологія	Автори	Дизайн	Лікарський засіб	Кількість учасників	Результат
ТПВ	Belcaro et al. [24]	Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження (РКД)	Гепарин у формі спрей-гелю (458 МО/1 натискання)	90	Більш виражене середнє зменшення вираженості болю (93,13 проти 61,35%), а також розміру еритеми та тромбу порівняно з плацебо
ТПВ	De Sanctis M.T. [25]	Подвійне сліпе РКД	Гель, 1 г якого містить 10 мг есцинату, 10 мг есенціальних фосфоліпідів, 10 МО гепарину натрію	10	У всіх пацієнтів, які отримували місцеве лікування, виявлено більш виражене зменшення вираженості симптомів і поліпшення стану
ТПВ	Górski G. et al. [26]	РКД у двох паралельних групах	Ліпосомальний гепарин у формі спрей-гелю (458 МО/1 натискання) або низькомолекулярний гепарин (НМГ) (еноксапарин 40 мг 1 раз на добу)	22	Регрес пов’язаних із ТПВ симптомів, включаючи біль, еритему та наявність тромбу, був порівнянним у групах гепарину та НМГ
ТПВ	Katzenschlager R. et al. [27]	Подвійне сліпе РКД	Ліпосомальний гепарин у формі спрей-гелю (458 МО/1 натискання)	6	У пацієнтів, які отримували лікування, відмічено виражене зменшення довжини тромбу та розміру еритеми порівняно з плацебо
ТПВ	De Sanctis M.T. et al. [28]	Подвійне сліпе РКД	Гель, 1 г якого містить 10 мг есцинату, 10 мг есенціальних фосфоліпідів, 10 МО гепарину натрію)	12	У пацієнтів, які отримували лікування, виявлено більш значне зменшення вираженості симптомів і поліпшення стану на відміну від пацієнтів, які не отримували антитромботичної терапії
Флебіт	Katakkar S.B. [29]	Перспективне когортне дослідження	25 000 МО гепарину/25 мг безводної ланолінової основи	51	У пацієнтів, які отримували лікування протягом 2–3 днів після початку захворювання, симптоми повністю зникали через тиждень після початку лікування

У свою чергу, алантоїн чинить підтримувальний вплив на первинний і вторинний процес загоєння ран [30]. Алантоїн та декспантенол, що разом із гепарином входять до складу Гепатромбіну у формі гелю та крему, підтримують трансдермальне проникнення гепарину. У дослідженні in vivo також доведено, що дози гепарину понад 50 000 МО на 100 г препарату не посилюють тромболізису [31]. Компоненти Гепатромбіну швидко проникають у шкіру та виявляють протизапальний і протиеритематозний ефект [32]. Окрім протизапального, препарат також зумовлює протиалергічний ефект за рахунок гепарину, що доведено in vivo гальмуванням анафілактичної реакції [33].

Гепатромбін також був ефективним у лікуванні розтягнень сухожилків у ділянці гомілковостопного суглоба у студентів-спортсменів. За період спостереження 8 діб інтенсивність болю знизилася за 12-бальною шкалою в середньому з 12 до 3 балів, а набряк — зі 100 до 42% [34].

Таким чином, у рандомізованих контрольованих дослідженнях доведено, що місцеве антитромботичне лікування приносить користь у пацієнтів з ТПВ. Ці факти мають неабияке значення на тлі обґрунтованої критики, що лікування інгібіторами фактора Ха протягом тривалого періоду є економічно неефективним, і його слід рекомендувати лише пацієнтам із високим тромботичним ризиком або для меншої тривалості лікування [35]. У таких умовах дуже актуальним є місцеве застосування гепарину із компонентами, що посилюють його здатність забезпечувати відновлення тканин. Пов’язане із мінімальним ризиком (переважно місцеві ефекти внаслідок індивідуальної непереносимості), застосування препарату Гепатромбін дає змогу досягати локальних концентрацій, які спричиняють відповідні терапевтичні та полегшувальні ефекти при ТПВ, потенційно знижуючи ризик прогресування тромбозу.



Список використаної літератури

1. Beyer-Westendorf J. (2017) Controversies in venous thromboembolism: to treat or not to treat superficial vein thrombosis. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 8(1): 223–230.
2. Scott G., Mahdi A.J., Alikhan R. (2015) Superficial vein thrombosis: a current approach to management. Br. J. Haematol., 168(5): 639–645.
3. Kalodiki E., Stvrtinova V., Allegra C. et al. (2012) Superficial vein thrombosis: a consensus statement. Int. Angiol., 31(3): 203–216.
4. Cosmi B. (2015) Management of superficial vein thrombosis. J. Thromb. Haemost., 13(7): 1175–1183.
5. Stevens S.M., Woller S.C., Kreuziger L.B. et al. (2021) Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest, 160: e545–e608.
6. Kakkos S.K., Gohel M., Baekgaard N. et al. European Society for Vascular Surgery (ESVS) (2021) Clinical Practice Guidelines on the Management of Venous Thrombosis. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 61(1): 9–82.
7. Hong J., Ahn S.Y., Lee Y.J. et al.; Korean Society of Hematology Thrombosis and Hemostasis Working Party (2021) Updated recommendations for the treatment of venous thromboembolism. Blood Res., 56(1): 6–16.
8. Frisinghelli A. (2016) Topically applied heparins for the treatment of vascular disorders: a comprehensive review. Clin. Drug Investig., 28: 603–14.
9. Zang L., Zhu H., Wang K. et al. (2022) Not Just Anticoagulation—New and Old Applications of Heparin. Molecules, 27(20): 6968.
10. Vecchio C., Frisinghelli A. (2008) Topically applied heparins for the treatment of vascular disorders : a comprehensive review. Clin. Drug Investig., 28(10): 603–14.
11. Katakkar S.B. (1993) Use of heparin as a topical antithrombotic and antiinflammatory agent. J. Natl. Cancer Inst., 85(22): 1865–1866.
12. Cesarone M.R., Belcaro G., Errichi S. et al. (2007). Topical heparin: new observations. Angiology, 58 (Suppl. 1): 16S–20S.
13. Szczesny G., Veihelmann A., Nolte D. et al. (2001) Heparin protects local skin microcirculation in 210 minutes-long intravital microscopy observations under general anaesthesia. Eur. J. Med. Res., 6(4): 175–180.
14. Belcaro G., Cesarone M.R., Vinciguerra G. et al (2005) A plaster combining diclofenac and heparin: microcirculatory evaluation in 2 models of high-perfusion microangiopathy. Angiology, 56(6): 707–713.
15. Saini V., Samra T., Ahuja N. et al. (2018) A prospective randomized study to evaluate safety and efficacy of heparin topical solution (1000 IU/ml) compared to heparin topical gel (200 IU/g) in prevention of infusion-associated phlebitis. Indian J. Pharmacol., 50(6): 344–349.
16. Arun Babu T., Sharmila V. (2010) Prophylactic topical heparin can prevent or postpone intravenous cannula induced superficial thrombophlebitis. Med. Hypotheses., 74(5): 857–858.
17. De Angelis C.P., De Nicola P., Bianco G. et al. (1985) Clinical evaluation of the effectiveness and tolerance of heparin as a topical therapy in vascular diseases [in Italian]. Antolog. Med. Italiana, 5: 524–527.
18. Fischer S., Ernst H.R., Drücke D. et al. (2015) Topische Externa zur Prävention und Therapie hypertropher Narben und Keloide: Eine Literaturrecherche [Topical Preparations for Prevention and Treatment of Hypertrophic Scars and Keloids: A Literature Review]. Handchir. Mikrochir. Plast. Chir., 47(4): 253–267.
19. Saliba M.J.Jr. (2001) Heparin in the treatment of burns: a review. Burns., 27(4): 349–358.
20. Bennacef-Heffar N., Laraba-Djebari F. (2017) Beneficial effects of Heparin and l Arginine on dermonecrosis effect induced by Vipera lebetina venom: Involvement of NO in skin regeneration. Acta Trop., 171: 226–232.
21. Su N., Xu T., Li X. et al. (2022) Heparin and Related Substances for Treating Diabetic Foot Ulcers: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol. (Lausanne), 13: 749368.
22. Sunder S. (2019) Relevant Topical Skin Care Products for Prevention and Treatment of Aging Skin. Facial. Plast. Surg. Clin. North Am., 27(3): 413–418.
23. Ng L., Monagle K., Monagle P. et al. (2015) Topical use of antithrombotics: review of literature. Thromb. Res., 135(4): 575–581.
24. Belcaro G., Cesarone M.R., Dugall M. et al. (2011) Topical formulation of heparin is effective in reducing the symptoms of superficial venous thrombosis: a monocenter, observer-blind, placebo-controlled randomized study. Panminerva Med., 53 (3 Suppl. 1): 3–11.
25. De Sanctis M.T., Incandela L., Belcaro G. et al. (2001) Topical treatment of venous microangiopathy in patients with venous ulceration with Essaven gel — a placebo-controlled, randomized study. Angiology, 52 (Suppl. 3): S29–S34.
26. Górski G., Szopiński P., Michalak J. et al. (2005) Liposomal heparin spray: a new formula in adjunctive treatment of superficial venous thrombosis. Angiology, 56(1): 9–17.
27. Katzenschlager R., Ugurlouglu A., Sipos G. et al. (2008) Efficacy and tolerability of liposomal heparin spraygel as an add-on treatment in the management of superficial venous thrombosis. Angiology, 58 (Suppl. 1): 27S–35S.
28. De Sanctis M.T., Cesarone M.R., Incandela L. et al. (2001) Treatment of superficial vein thrombophlebitis of the arm with Essaven gel — a placebo-controlled, randomized study. Angiology, 52 (Suppl. 3): S63–S67.
29. Katakkar S.B. (1993) Use of heparin as a topical antithrombotic and antiinflammatory agent. J. Natl. Cancer Inst., 85(22): 1865–1866.
30. Temiz C., Temiz P., Sayin M. et al. (2009) Effect of cepea extract-heparin and allantoin mixture on epidural fibrosis in a rat hemilaminectomy model. Turk. Neurosurg., 19(4): 387–392.
31. Tauschel H.D., Bonacina F., Galetti F. (1984) Untersuchungen zur perkutanen Wirksamkeit von Heparin-Allantoin-Dexpanthenol-Kombinationen in spezieller Salbengrundlage. Thrombolytische Wirkung am Hasenohr Arzneimittelforschung, 34(12): 1768–1772.
32. Tauschel H.D., Rudolph C. (1982) Untersuchungen zur perkutanen Wirksamkeit einer Heparin-Allantoin-Dexpanthenol-Kombination in spezieller Salbengrundlage. Antiinflammatorische Wirkung auf UV-Erytheme am Meerschweinchen. Arzneimittelforschung, 32(9): 1096–1100.
33. Rudolph C., Tauschel H.D. (1984) Untersuchungen zur perkutanen Wirksamkeit einer Heparin-Allantoin-Dexpanthenol-Kombination in spezieller Salbengrundlage. Antiallergische/antiinflammatorische Wirkung im PCA-Test bei der Ratte. Arzneimittelforschung, 34(12): 1766–1768.
34. Waterloh E., Groth K.H. (1983) Zur Objektivierung der Wirksamkeit eines Externums bei Sprunggelenksverletzungen mit Hilfe einer volumetrischen Methode. Arzneimittelforschung, 33(5): 792–795.
35. Karathanos C., Spanos K., Lachanas V. et al. (2017) Patterns in the management of superficial vein thrombosis. Phlebology, 32(3): 207–213.

Ця інформація надана компанією ДП «СТАДА-Україна» в якості професійної підтримки фахівцям охорони здоров’я. Інформація, що стосується будь-якого(их) продукту(ів), може не збігатися з Інструкцією для медичного застосування препарату. Будь ласка, ознайомтеся з повним текстом інструкції для отримання точної інформації або даних щодо продуктів, які розглядають у цій публікації, до призначення.

HCP-HEP-01-02112023