Ефективність метформіну в нівелюванні цереброваскулярних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2-го типу | Ukrainian Medical Journal

Вступ Серцево-судинні захворювання (ССЗ), у тому числі інсульт, є серйозною проблемою охорони здоров’я в усьому світі, вони чинять негативний вплив не тільки на хворого, але й на його родину, систему охорону здоров’я та суспільство в цілому. З одного боку, перебіг ССЗ асоційований зі значним економічним тягарем: протягом 2010–2030 рр. передбачувані загальні прямі медичні витрати на лікування ССЗ лише в США зростуть із 273 млрд до 818 млрд дол. США [1], з іншого […]

Вступ

Серцево-судинні захворювання (ССЗ), у тому числі інсульт, є серйозною проблемою охорони здоров’я в усьому світі, вони чинять негативний вплив не тільки на хворого, але й на його родину, систему охорону здоров’я та суспільство в цілому. З одного боку, перебіг ССЗ асоційований зі значним економічним тягарем: протягом 2010–2030 рр. передбачувані загальні прямі медичні витрати на лікування ССЗ лише в США зростуть із 273 млрд до 818 млрд дол. США [1], з іншого боку, ССЗ є основною причиною смертності в усьому світі: у 2019 р. майже 17,9 млн осіб померли від ССЗ, що становить 32% усіх випадків смерті у світі [2].

ССЗ, до яких належать інсульт, інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, вважають провідними ускладненнями цукрового діабету (ЦД) 2-го типу. Перенесений інсульт знижує якість життя, обмежує фізичну та соціальну активність, асоціюється з поганим глікемічним контролем та вірогідним зростанням ризику рецидиву інсульту [4]. Основні модифіковані фактори ризику інсульту включають артеріальну гіпертензію, ЦД, тютюнопаління та дисліпідемію. У хворих на ЦД 2-го типу реєструють вищі показники смертності від інсульту та гірші результати відновлення функцій у післяінсультний період [1].

Саме контроль перебігу ЦД 2-го типу, підтримання нормоглікемії вважають ефективним способом первинної та вторинної профілактики інсульту, що можливо завдяки прийому антигіперглікемічних препаратів (АГП) [1]. Одним із найвідоміших АГП є метформін; він знижує рівень глюкози в крові шляхом пригнічення печінкового глюконеогенезу, підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну, не викликаючи тяжкої гіпоглікемії [3]. Експерти International Diabetes Federation (IFD, 2017) вважають метформін кращим АГП для початку монотерапії ЦД 2-го типу завдяки потужному антигіперглікемічному ефекту, низькій вірогідності розвитку побічних ефектів, доступній вартості та хорошому профілю безпеки; його рекомендують призначати шляхом титрування дози від 500 до 2000 мг на добу [5]. Оновлені рекомендації American Diabetes Association (ADA, 2023) передбачають початок фармакотерапії ЦД 2-го типу з метформіну або інших АГП до необхідності проведення інсулінотерапії. Експерти ADA передбачають можливість одночасного застосування метформіну з іншими АГП [6]. Представники European Society of Cardiology (esc, 2023) рекомендують призначати метформін хворим на ЦД із супутніми атеросклеротичними кардіологічними захворюваннями [7]. Крім антигіперглікемічної дії, метформін знижує ризик ССЗ у хворих з/без ЦД 2-го типу [8], в тому числі інсульту. У цьому огляді наведено сучасні доказові дані, які пояснюють патофізіологію нейропротекторної активності метформіну та демонструють його ефективність в експериментальних та клінічних дослідженнях.

Патофізіологія інсульту крізь призму застосування метформіну: короткі відомості

Перебіг ЦД супроводжується виникненням патологічних змін у церебральних судинах, що пояснюють дисфункцією церебрального ендотелію, нестабільністю та розривом атеросклеротичної бляшки, судинним стенозом, що створює умови для виникнення інсульту. У свою чергу, ішемічний інсульт супроводжується розвитком церебральної ішемії/реперфузійного пошкодження, яке характеризується тимчасовою втратою кровопостачання головного мозку з наступним можливим відновленням кровотоку, що призводить до збільшення кількості загиблих нейронів, розширення зони інфаркту головного мозку та значної когнітивної дисфункції порівняно з локалізованою ішемією [9]. Ішемічний каскад розвивається вже через секунди/хвилини після припинення кровопостачання та призводить до тяжкої вогнищевої гіпоперфузії, ексайтотоксичності, дисфункції гематоенцефалічного бар’єра та нейрозапалення, порушення мозкових функцій [9].

Сприятливий вплив метформіну на стан головного мозку при ішемічному інсульті зумовлений декількома механізмами: активацією АMPK [10, 11], нейрогенезу та сигнальних шляхів PI3K/Akt1/JNK3/C-Jun [9], AMPK/mTOR [11], AMPK/ULK1/PINK1/Parkin [12], необхідних для виживання клітин. Завдяки такому багатогранному впливу знижується активність нейрозапалення, нейронального апоптозу та оксидативного стресу, знижується вміст прозапальних цитокінів (ядерного фактора NF-kB, фактора некрозу пухлини-α, інтерлейкіну (ІЛ)-1β, IЛ-6), зменшується розмір церебрального інфаркту, активуються проліферація нейробластів, процеси диференціювання та регенерації нейронів [9], гальмується прогресування атеросклерозу (рис. 1) [10].

Рисунок 1. Нейропротекторний вплив метформіну при ішемічному інсульті завдяки сигнальному шляху AMPK [9]

Результати експериментальних досліджень

Експериментальні дослідження підтверджують нейропротекторні властивості метформіну. Одним із відомих способів відновлення клітин головного мозку після пошкодження є активація резидентних нейрональних клітин-попередників (НКП), яка забезпечує наступну проліферацію нервових клітин, їх міграцію, диференціацію та самооновлення. В умовах ex vivo та in vivo доведено, що метформін сприяє проліферації та диференціації НКП, а також їх міграції завдяки посиленню збору F-актину та утворенню ламелліподій [13]. Крім того, введення метформіну лабораторним мишам зі штучно індукованим інсультом супроводжувалося вірогідним зменшенням об’єму інфаркту та функціональних порушень після інсульту [13, 14]. Вчені назвали метформін «оптимальним препаратом — кандидатом для відновлення нейронів, який здатний не тільки збільшувати популяцію дорослих НКП, але й згодом спрямовувати їх до місця призначення диференціювання нейронів» [13].

Важливі дані отримані в метааналізі 15 експериментальних досліджень, в яких аналізували нейропротекторну здатність метформіну в моделях інсульту [15]. Тварини, які отримували метформін, мали вірогідно кращу загальну неврологічну оцінку (стандартизована середня різниця (ССР) –1,45; 95% довірчий інтервал (ДІ) –2,32…–0,58; р=0,001) та вищий вміст рідини в головному мозку (ССР –3,22; 95% ДІ –4,69…–1,76; р<0,0001), менший розмір інфаркту (ССР –2,90; 95% ДІ –3,95…–1,85; р<0,00001), кращі показники ротарод-тесту, який використовують для оцінки координації лабораторних тварин (ССР 2,55; 95% ДІ 1,87–3,23; р<0,00001), більшу кількість нейронів (ССР 3,42; 95% ДІ 2,51–4,34; p<0,00001) та мікроглії (ССР –3,06; 95% ДІ –4,69…–1,44; p=0,0002), а також вищий рівень p-AMPK (ССР 2,92; 95% ДІ 2,02–3,82; p<0,00001) [15]. Незважаючи на те що усі перелічені дані отримані в експериментальних роботах, автори систематичного огляду вважають наведені результати «важливою основою для майбутніх високоякісних доклінічних досліджень та клінічного застосування метформіну» [15].

Дані клінічних досліджень та метааналізів

Велика кількість клінічних досліджень розкриває нейропротекторну активність метформіну; в таких роботах використовували модифіковану шкалу Ренкіна (mRS), за допомогою якої оцінювали непрацездатність або залежність від сторонньої допомоги, як правило, через 3 міс після інсульту.

Цікаві дані отримані в китайському проспективному когортному дослідженні, в якому хворим на ЦД 2-го типу (n=2625) з метою нормалізації рівня глікемії призначали метформін (n=1149; 43,8%) або не застосовували його (n=1476; 56,2%), використовуючи в таких випадках інші АГП (n=593; 22,6%) або жодного АГП (n=883; 33,6%) [16]. Протягом 4,5-річного періоду спостереження у 84 пацієнтів розвинувся ішемічний інсульт. Вірогідність виникнення інсульту в когорті пацієнтів, які отримували метформін, була статистично нижчою за таку в осіб, які не приймали метформіну (відношення ризиків (ВР) 0,58; 95% ДІ 0,36–0,93; р=0,024). Застосування метформіну краще захищало від виникнення інсульту порівняно з іншими АГП (ВР 0,48; 95% ДІ 0,28–0,84; р<0,01), причому найвища протекторна здатність метформіну зафіксована у пацієнтів віком ≥60 років порівняно з когортою хворих, які не приймали метформіну, та пацієнтами, які застосовували інші АГП (ВР 0,48; 95% ДІ 0,25–0,92; р<0,05) [16]. Застосування метформіну асоціювалося зі зниженням захворюваності на ішемічний інсульт в осіб з хорошим глікемічним контролем (ВР 0,32; 95% ДІ 0,13–0,77; р<0,05), тоді як у пацієнтів з поганим глікемічним контролем цей зв’язок не набував статистичної значущості (ВР 0,97; 95% ДІ 0,53–1,79; р>0,05). Дослідники підтвердили тісний зв’язок між глікемічним контролем, застосуванням метформіну та виникненням ішемічного інсульту (р<0,05) [16].

Особливої уваги потребують результати багатомасштабного популяційного дослідження, виконаного в Тайвані. У цій роботі хворих на ЦД 2-го типу (n=31 384) розподілили на групу прийому метформіну залежно від кількості отриманих рецептів [17]. Дослідники аналізували частоту госпіталізації з приводу ССЗ/інсульту в осіб, які постійно приймали метформін протягом 2002–2014 рр. Встановлено, що дотримання постійного режиму прийому метформіну асоціюється з нижчим ризиком госпіталізації внаслідок інсульту (скоригований ВР (сВР) 0,51; 95% ДІ 0,43–0,59; p<0,001). Метформін сприяв зниженню ризику як ішемічного, так і геморагічного інсульту (рис. 2–3), незалежно від статі пацієнтів, віку (≤65 або >65 років) та наявності/відсутності додаткової інсулінотерапії [17].

Рисунок 2. Криві Каплана — Мейєра кумулятивного ризику госпіталізації хворих на ЦД 2-го типу з приводу інсульту (незалежно від його типу) [17]

Рисунок 3. Криві Каплана — Мейєра кумулятивного ризику (А) госпіталізації хворих на ЦД 2-го типу з приводу геморагічного інсульту та (Б) госпіталізації з приводу ішемічного інсульту залежно від прийому метформіну [17]

Таким чином, постійний прийом метформіну здатний знизити ризик інсульту у хворих на ЦД 2-го типу. «Незважаючи на наявність численних нових АГП, дотримання постійного режиму прийому метформіну, навіть в умовах комбінованої антигіперглікемічної терапії, має додаткову перевагу в плані захисту від розвитку інсульту», — підкреслили автори дослідження [17].

В іншому ретроспективному дослідженні вивчали вплив метформіну на серцево-судинні ризики у хворих на ЦД 2-го типу з супутніми хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ) (n=55 224); середній період спостереження хворих, які приймали метформін, та тих, які не отримували його, становив 11,04±5,46 та 12,30±4,85 року відповідно [18]. У групі метформіну ризик виникнення інсульту був значно нижчий, ніж у групі без метформіну (сВР 0,62; 95% ДІ 0,59–0,64). Застосування метформіну при поєднаному перебігу ЦД 2-го типу та ХОЗЛ асоційовано з вірогідним зниженням ризику інсульту (рис. 4), а зростання тривалості терапії метформіном супроводжується зниженням ризику ССЗ [18].

Рисунок 4. Кумулятивний ризик розвитку інсульту у хворих на ЦД 2-го типу та ХОБЛ залежно від прийому метформіну [18]

Дані ще одного когортного дослідження (n=937), на цей раз виконаного в Нідерландах, також підтверджують, що застосування метформіну сприяє покращанню значень шкали mRS (<3 балів) та досягненню сприятливих результатів після перенесеного гострого ішемічного інсульту (скориговане відношення шансів (ВШ) 1,94; 95% ДІ 1,45–2,59) [19].

Аналіз Катарської бази даних інсульту, в якому досліджували стан хворих після перенесеного гострого інсульту (n=4897; без ЦД 2-го типу — 2740 осіб, з ЦД 2-го типу — 2157 осіб), підтверджує негативний вплив ЦД на здатність хворих відновлюватися після інсульту: показники mRS через 90 днів були значно гірші у пацієнтів із ЦД 2-го типу порівняно з хворими без цієї ендокринної патології (p<0,001) [20]. Хворі на ЦД приймали метформін (n=1132) або інший АГП (n=1025). Вірогідно кращі показники mRS, а також нижчий рівень смертності (8,1 проти 4,6%; p<0,001) зафіксовані в групі метформіну (p<0,001). Прийом метформіну перед розвитком інсульту асоційований з кращим відновленням функціонального стану та підвищенням показника mRS в 0,14 раза (ВР захворюваності 0,86; ДІ 0,75–0,97; р=0,006) [20].

Результати нещодавно опублікованого метааналізу підтверджують нейропротекторну активність метформіну: аналіз даних 21 дослідження (n=1 392 809) продемонстрував, що монотерапія метформіном ефективно знижує ризик інсульту як у рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) (ВР 0,66; 95% ДІ 0,50–0,87; р=0,004), так і в когортних дослідженнях (ВР 0,67; 95% ДІ 0,55–0,81; р<0,0001) [21]. Автори цієї роботи зауважили ще один факт: за умов комбінованого застосування метформіну з іншими АГП суттєвий вплив на зниження ризику інсульту не зафіксований ні в РКД (ВР 0,92; 95% ДІ 0,69–1,22; р=0,558), ні в когортних дослідженнях (ВР 0,79; 95% ДІ 0,59–1,06; р=0,122). Поки дослідники не змогли пояснити зафіксовану залежність та запропонували перевірити її в інших РКД та метааналізах [21].

Прогноз

Вплив метформіну на довгострокові результати відновлення після перенесеного інсульту у хворих на ЦД 2-го типу (n=7587) оцінювали китайські вчені. Пацієнтів рандомізували для прийому метформіну (МЕТ+; n=3593) або в контрольну групу, яка не отримувала метформіну (МЕТ–). Зафіксовано вірогідно нижчий рівень госпітальної летальності в групі МЕТ+ порівняно з групою МЕТ– (1,09 проти 2,30% відповідно; абсолютна різниця (АР) –1,75%; 95% ДІ –2,15…–1,17%; ВР 0,63; 95% ДІ 0,47–0,84) [22]. Показник 12-місячної летальності також був нижчим у групі МЕТ+, ніж у групі МЕТ– (4,72 проти 8,05% відповідно; АР –4,05%; 95% ДІ –5,58…–2,41; ВР 0,69; 95% ДІ 0,50–0,88). У групі МЕТ+ зафіксували нижчий рівень 12-місячної інвалідності порівняно з групою МЕТ– (14,74 проти 19,41% відповідно; АР –5,70%; 95% ДІ –7,25…–3,22; ВР 0,83; 95% ДІ 0,70–0,95) (рис. 5). Таким чином, застосування метформіну у хворих на інсульт з ЦД 2-го типу сприяє менш тяжкому перебігу інсульту та зниженню рівня смертності та інвалідизації [22].

Рисунок 5. 12-місячна летальність у хворих на ЦД 2-го типу після перенесеного інсульту (А) та ішемічного інсульту (Б). Числа під рисунком — кількість пацієнтів, які вижили в різних часових точках [22]

Вплив метформіну на прогноз та ефективність відновлення хворих на ЦД 2-го типу після перенесеного гострого ішемічного інсульту оцінювали в ретроспективному дослідженні [23]. Вчені розподілили пацієнтів на декілька груп: особи, які ніколи не отримували метформіну (MЕТ–; n=130), хворі, які безперервно приймали метформін до інсульту та після госпіталізації (група «до інсульту+/після інсульту+»; n=94), пацієнти, які застосовувати метформін тільки до розвитку інсульту (група «до інсульту+/після інсульту–»; n=30), та особи, які отримували метформін тільки після госпіталізації (група «до інсульту–/після інсульту+»; n=55). Окремо аналізували дані пацієнтів, які приймали метформін незалежно від тривалості та часу початку його застосування (група «МЕТ+»; n=179) [23]. Ефективність терапії оцінювали на підставі змін шкали mRS через 90 діб після інсульту.

У групі МЕТ+ відмітили тенденцію до зниження показника mRS порівняно з групою МЕТ– (нескориговане ВШ 0,652, р=0,041; скориговане ВШ 0,752; р=0,218). Серед трьох груп прийому метформіну лише одна група (до інсульту+/після інсульту+) мала достовірно нижчий бал за шкалою mRS (скориговане ВШ 0,497; 95% ДІ 0,289–0,854; р=0,011) порівняно з групою MET–. Таким чином, безперервний прийом метформіну як до інсульту, так і після нього, є запорукою хорошого відновлення функціональної активності хворих [23].

Висновок

ЦД 2-го типу є модифікованим фактором ризику розвитку інсульту. Метформін, препарат монотерапії ЦД 2-го типу 1-ї лінії, виявляє нейропротекторну активність та властивість знижувати ризик інсульту (ішемічного та геморагічного) у хворих на ЦД 2-го типу. Тривале застосування метформіну на тлі ЦД 2-го типу не тільки є запорукою нормалізації рівня глікемії, а також сприяє більш легкому перебігу інсульту, дозволяє покращити відновлення функціональної активності хворих, які перенесли інсульт. Безперервний прийом метформіну як до інсульту, так і після нього, асоційований зі зниженням рівня смертності та інвалідизації хворих на ЦД 2-го типу.

На вітчизняному фармацевтичному ринку серед великої кількості препаратів, що містять метформін, окремо виділяється оригінальний препарат Глюкофаж, для якого характерні всі вищезазначені властивості метформіну. У лінійці представлений як звичайний метформін (Глюкофаж^®), так і метформін пролонгованої дії Глюкофаж XR (Glucophage^® XR), оптимізована технологія виготовлення таблетки Gel-Shield якого забезпечує повільне вивільнення діючої речовини та її рівномірне надходження у кров. Застосування Глюкофаж XR (Glucophage^® XR) дозволяє знизити частоту виникнення небажаних гастроінтестинальних побічних ефектів, покращити переносимість препарату та сприяє зростанню комплаєнтності завдяки однократному прийому препарату. Широкий спектр дозування (500, 850, 1000 мг), низька вірогідність розвитку гіпоглікемії роблять можливим підбір необхідної дози метформіну кожному пацієнту.



UA-GLUC-PUB-102023-142

Список використаної літератури

1. Chen R., Ovbiagele B., Feng W. (2016) Diabetes and Stroke: Epidemiology, Pathophysiology, Pharmaceuticals and Outcomes. Am. J. Med. Sci., 351(4): 380–386. doi: 10.1016/j.amjms.2016.01.011.
2. Roth G.A., Mensah G.A., Johnson C.O. et al. (2020) Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990–2019: update from the GBD 2019 study. J. Am. Coll. Cardiol., 76: 2982–3021.
3. Rena G., Hardie D., Pearson E. (2017) The mechanisms of action of metformin. Diabetologia, 60: 1577–1585.
4. Struijs J., Baan C., Schellevis F. et al. (2006) Comorbidity in patients with diabetes mellitus: impact on medical health care utilization. BMC Health Serv. Res., 6: 84.
5. International Diabetes Federation (2017) Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care. http://www.idf.org/managing-type2-diabetes.
6. ElSayed N., Aleppo G., Aroda V. et al. (2023) Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care, 46(Suppl. 1): S140–S157. doi: 10.2337/dc23-S009.
7. Marx N., Federici M., Schütt K. et al. (2023) 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur. Heart J., 44(39): 4043–4140. doi: 10.1093/eurheartj/ehad192.
8. Luo F., Das A., Chen J. et al. (2019) Metformin in patients with and without diabetes: a paradigm shift in cardiovascular disease management. Cardiovasc. Diabetol., 18: 54.
9. Sharma S., Nozohouri S., Vaidya B. et al. (2022) Diabetes: Chronic Metformin Treatment and Outcome Following Acute Stroke. Front Neurol., 13: 849607. doi: 10.3389/fneur.2022.849607.
10. You G., Long X., Song F. et al. (2020) Metformin activates the AMPK-mTOR pathway by modulating lncRNA TUG1 to induce autophagy and inhibit atherosclerosis. Drug Des. Devel. Ther., 14: 457–468.
11. Zhao M., Li X.W., Chen Z. et al. (2019) Neuro-Protective Role of Metformin in Patients with Acute Stroke and Type 2 Diabetes Mellitus via AMPK/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Signaling Pathway and Oxidative Stress. Med. Sci. Monit, 25: 2186–2194. doi: 10.12659/MSM.911250.
12. Guo Y., Jiang H., Wang M. et al. (2023) Metformin alleviates cerebral ischemia/reperfusion injury aggravated by hyperglycemia via regulating AMPK/ULK1/PINK1/Parkin pathway-mediated mitophagy and apoptosis. Chem. Biol. Interact., 384: 110723. doi: 10.1016/j.cbi.2023.110723.
13. Zhang L., Zhang J., Zhu X. et al. (2023) Metformin enhances neural precursor cells migration and functional recovery after ischemic stroke in mice. Exp. Brain Res., 241(2): 505–515. doi: 10.1007/s00221-023-06547-3.
14. Wang M., Zhang Z., Georgakis M. et al. (2023) The Impact of Genetically Proxied AMPK Activation, the Target of Metformin, on Functional Outcome Following Ischemic Stroke. J Stroke, 25(2): 266–271. doi: 10.5853/jos.2022.03230.
15. Fu W., Tang Y., Che X. et al. (2022) Neuropharmacological efficacy of metformin for stroke in rodents: A meta-analysis of preclinical trials. Front. Pharmacol., 13: 1009169. doi: 10.3389/fphar.2022.1009169.
16. Yu H., Yang R.T., Wang S. et al. (2023) Metformin use and risk of ischemic stroke in patients with type 2 diabetes: A cohort study. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban., 55(3): 456–464. doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2023.03.011.
17. Yu S., Hong C.T., Chen W. et al. (2023) Metformin adherence and the risk of cardiovascular disease: a population-based cohort study. Ther. Adv. Chronic. Dis., 14: 20406223231163115. doi: 10.1177/20406223231163115.
18. Yen F., Wei J., Chiu L. et al. (2022) Cardiovascular outcomes of metformin use in patients with type 2 diabetes and chronic obstructive pulmonary disease. Front. Pharmacol., 13: 919881. doi: 10.3389/fphar.2022.919881.
19. Kersten C., Knottnerus I., Heijmans E. et al. (2022) Effect of metformin on outcome after acute ischemic stroke in patients with type 2 diabetes mellitus. J. Stroke Cerebrovasc. Dis., 31(9): 106648. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106648.
20. Akhtar N., Singh R., Kamran S. et al. (2022). Diabetes: Chronic Metformin Treatment and Outcome Following Acute Stroke. Front. Neurol., 13: 849607. doi: 10.3389/fneur.2022.849607.
21. Paridari P., Jabermoradi S., Gholamzadeh R. et al. (2023) Can metformin use reduce the risk of stroke in diabetic patients? A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab.Syndr., 17(2): 102721. doi: 10.1016/j.dsx.2023.102721.
22. Tu W.J., Liu Z., Chao B. et al. (2022) Metformin use is associated with low risk of case fatality and disability rates in first-ever stroke patients with type 2 diabetes. Ther. Adv. Chronic. Dis., 13: 20406223221076894. doi: 10.1177/20406223221076894.
23. Jian Y., Wang H., Zhao L. et al. (2023) Metformin treatment and acute ischemic stroke outcomes in patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Neurol. Sci., 44(3): 989–997. doi: 10.1007/s10072-022-06491-0.