У фокусі уваги — печінкова енцефалопатія

Вступ

Печінкова енцефалопатія (ПЕ) — поширене та потенційно зворотне нейропсихіатричне ускладнення, симптоми якого можуть варіювати від легких когнітивних та моторних порушень до розвитку печінкової коми. ПЕ є «апогеєм» порушення детоксикаційної функції печінки, оскільки виникає внаслідок накопичення токсичних продуктів обміну, які не були метаболізовані в печінці, та найбільш часто відмічається у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки. Ризик розвитку першого епізоду явної ПЕ становить близько 25% протягом перших 5 років після встановлення діагнозу «цироз печінки» за наявності таких факторів ризику, як мінімальна ПЕ, ПE 1-го ступеня, цукровий діабет, гіпонатріємія та вірусний гепатит С.

Причини розвитку ПЕ чітко виокремлені в консенсусній заяві робочої групи на 11-му Всесвітньому конгресі гастроентерології, за результатами якої була запропонована класифікація ПE на такі типи, а саме: тип А — ПЕ, асоційована з гострою печінковою недостатністю; тип В — ПЕ, пов’язана з портосистемним шунтуванням крові за відсутності захворювань печінки, та тип C — ПЕ, пов’язана з тяжкими паренхіматозними захворюваннями печінки (цирозом печінки) та портальною гіпертензією, яка часто ускладнюється наявністю множинних портосистемних шунтів [1, 2].

Патогенез

Точний патогенез розвитку ПЕ на сьогодні залишається недостатньо вивченим, проте відомо, що провідна роль у його розвитку належить вторинному накопиченню метаболітів (амонію, бензодіазепінам та запальним цитокінам) у сироватці крові та реалізації їх токсичної дії на організм людини. Результати досліджень на моделях тварин свідчать про те, що одним із основних чинників розвитку ПЕ є порушення детоксикації амонію в печінці та його накопичення в системному кровотоці та клітинах нейроглії, що супроводжується подальшим набуханням астроцитів з розвитком цитотоксичного набряку головного мозку. У головному мозку знешкодження амонію відбувається шляхом його метаболізму до глутаміну за участю глутамінсинтетази. Згодом глутамін активно вивільняється з астроцитарних клітин та поглинається пресинаптичними нервовими закінченнями для його наступного перетворення назад у глутамат та подальшого використання в процесах нейротрансмісії. При гіперамоніємії амоній дифундує через гематоенцефалічний бар’єр і стимулює утворення глутаміну, проте блокує його вивільнення з астроцитів у синаптичну щілину, що призводить до підвищення концентрації осмотично активного глутаміну в астроцитах і викликає набряк клітин та, як наслідок, набряк нейронів, який посилюється при подальшому метаболізмі амонію всередині астроцитів [3, 4]. Небезпечним є набухання астроцитів при ПЕ типу А, яке може призвести до розвит­ку ускладнень, таких як підвищення внутрішньочерепного тиску, грижі мозку та смерть. Крім того, накопичення амонію також призводить до зниження церебрального метаболізму глюкози та кисню, перерозподілу кровотоку від кори головного мозку до підкіркових ділянок мозку та підвищення проникності гематоенцефалічного бар’єра для амонію [5]. Рівень амонію в сироватці крові позитивно корелює із тяжкістю ПЕ, при цьому його рівень є вищим у пацієнтів із цирозом печінки та ПE при порівнянні з хворими, в яких не виявлено ознак ПE. Тобто амоній вважається основним нейротоксином, що бере участь у розвитку когнітивних порушень при ПE, тривале порушення утилізації якого має здатність провокувати розвиток структурних змін печінки (фіброзу) з подальшим формуванням хибного кола, наростанням явищ гіперамоніємії та прогресуванням ПЕ. Тому зниження його рівня залишається основною терапевтичною стратегією ведення цієї групи пацієнтів. Крім того, застосування лікарських засобів, які знижують рівень амонію в сироватці крові, сприяє покращенню психічного статусу пацієнтів з цирозом печінки та ПЕ [6].

Важливими патогенетичними ланками розвитку ПЕ також є запалення, порушення нейромедіаторної глутаматер­гічної та серотонінергічної систем, підвищення рівня агоністів гамма-аміномасляної кислоти, бензодіазепінових субстанцій, порушення метаболізму амінокислот, марганцю та інших нейромедіаторів (таурину, опіоїдів, мелатоніну, меркаптану та коротколанцюгових жирних кислот) [7].

Встановлення діагнозу та диференційна діагностика ПЕ

ПE характеризується широким спектром неспецифічних неврологічних і психіатричних проявів, які можуть бути явними або прихованими. Латентний перебіг ПЕ можливий при різному ступені ураження печінки (неалкогольній жировій хворобі печінки, стеатогепатиті чи цирозі печінки) та навіть на початкових стадіях хронічної хвороби печінки (ХХП).Для прихованого перебігу ПЕ характерний розвиток низки неврологічних змін та субклінічних симптомів, які включають зміни особистості пацієнта, проблеми з пам’яттю та сном, зниження концентрації уваги та здатності до швидкої обробки інформації, що негативно впливає на якісь життя пацієнта та його повсякденну діяльність. Прихована ПЕ може прогресувати до явної з розвитком таких клінічних симптомів, як млявість, дезорієнтація, астериксис та кома, що негативно впливає на виживаність пацієнтів з ХХП [1]. Симптоми ПЕ залежать від ступеня вираженості ПЕ, для опису яких використовують класифікацію West-Haven (таблиця). Так, при першій стадії ПЕ свідомість та поведінка пацієнта не змінені, проте при виконанні специфічних нейропсихологічних тестів відзначається подовження часу, необхідного для їх виконання. У міру прогресування захворювання вираженість симптомів може збільшуватися та супроводжуватися розвитком порушення свідомості, аж до печінкової коми [8]. Тобто ПЕ має тенденцію до стрімкого прогресування з розвитком коми, при якій ризик смерті пацієнтів є надзвичайно високим та становить >80% (рис. 1) [9].

Таблиця. Cтадії ПЕ за West-Haven [8]

Рисунок 1. Прогноз виживаності пацієнтів при прогресуванні ознак ПЕ у пацієнтів з ХХП [9]

Латентний перебіг ПЕ виявляють найчастіше, що зумовлює пізнє звернення пацієнтів за медичною допомогою. На етапі встановлення діагнозу ПЕ слід виокремлювати тільки після виключення інших причин розвитку невро­логічних і психіатричних порушень та підтвердження наявності вираженої печінкової недостатності чи портосистемного шунтування крові, що може спровокувати розвиток ПЕ. Проводити диференційну діагностику також варто й з іншими причинами розвитку енцефалопатії у пацієнтів з термінальним захворюванням печінки (уремічною енцефалопатією, енцефалопатією, спричиненою гіпонатріє­мією, зловживанням алкоголю, вживанням опіоїдів, гіпоглікемією, гіпотиреозом, гіпоксією, деменцією та цереброваскулярними захворюваннями). У контексті диференційної діагностики важливим є також проведення нейропсихіатричного профілювання, яке передбачає отримання відповідей пацієнтом на структуровані запитання для оцінки його орієнтування в часі/просторі. У хворих, які не можуть дати відповідь на запитання, оцінка стану свідомості проводиться за даними шкали Глазго. Варто також провести опитування щодо нещодавнього прийому пацієнтом їжі та споживання рідини для виявлення чинників, які могли б спровокувати розвиток ПЕ [10]. Важливим моментом діагностики є визначення рівня амонію у крові натще, оскільки відсутність гіпер­амоніємії у більшості випадків свідчить про те, що причиною нейро­психіатричних розладів у пацієнта з цирозом печінки не є розвиток ПЕ, що свідчить про потребу негайного пошуку альтернативних причин розвитку нейропсихіатричної дисфункції. Найбільш переконливі дані щодо прогностичної ролі амонію та його зв’язку з тяжкістю ПE відмічають у пацієнтів з гострою печінковою недостатністю. Показано, що пацієнти знаходилися у групі високого ризику розвитку внутрішньочерепної гіпертензії та набряку головного мозку за умови, якщо рівень амонію становив >120 мкмоль/л [11]. Останні дані також продемонстрували важливу прогностичну роль зростання рівня амонію в крові у пацієнтів із цирозом печінки. Хоча рівень амонію не корелював з тяжкістю ПЕ, встановлено, що найвищі значення амонію відмічені при більш тяжкому ступені вираженості ПE [12]. У проспективному дослідженні показано, що граничний рівень амонію 80 мкмоль/л пов’язаний із високим ризиком смертності, незалежно від тяжкості ПE, що свідчить про те, що амоній є не тільки нейротоксином, але й може виступати в якості біомаркера оцінки результатів лікування пацієнтів із цирозом печінки. Крім того, багато даних свідчать про те, що амоній може чинити токсичну дію на інші органи і тканини, що, можливо, свідчить про користь зниження його рівня не тільки для зменшення вираженості ПE, але й для запобігання ураженню багатьох органів і смертності [13].

Лабораторне дослідження пацієнтів з підозрою на розвиток ПЕ також передбачає проведення загального аналізу крові, загального аналізу сечі, біохімічних досліджень з оцінки функції печінки/нирок, показників електролітного обміну, рівня тиреотропного гормону, С-реактивного білка, вітаміну B₁₂ та глюкози у крові. Проводити комп’ютерну томографію головного мозку та електроенцефалографію необхідно при раптовій появі виражених симптомів захворювання та наявності вогнищевих неврологічних змін за умови відсутності відповіді на лікування [10].

Лікування хворих з явною ПЕ

Загальна підтримувальна терапія

Тактика лікування пацієнтів повинна бути адаптована до ступеня тяжкості ПE та спрямована на ефективне зменшення вираженості ПЕ та її наслідків для пацієнта, запобігання рецидиву захворювання та його впливу на якість життя пацієнта. За наявності ознак ПЕ перш за все слід визначити провокуючі фактори розвитку ПЕ (гіповолемія, шлунково-кишкова кровотеча, інфекція, діарея, гіпонатріємія, гіпокаліє­мія, алкалоз, хірургічне втручання, ниркова недостатність, закреп, вживання бензодіазепінів, наркотиків та ін.) та вирішити питання про необхідність госпіталізації хворого у відділення інтенсивної терапії (терміново у разі розвитку гострої печінкової недостатності) [10].

Лікування епізоду явних ПE у пацієнта з хронічним захворюванням печінки передбачає вжиття заходів із забезпечення прохідності дихальних шляхів та підтримки гемодинаміки. Пацієнтам з ПE III або IV ступеня тяжкості або кількістю балів за шкалою Глазго ≤8 необхідно провести інтубацію дихальних шляхів для запобігання розвитку аспіраційної пневмонії, а також забезпечити належний конт­роль рідини та підтримку нормального рівня глюкози та електролітів у крові, а також корекцію алкалозу [14]. Варто також уникати розвитку гіперкапнії та гіпоксії, які можуть вплинути на церебральний кровотік, що свідчить про те, що за потреби можна розглянути призначення додаткової кисневої терапії або проведення неінвазивної механічної вентиляції легень. Інотропи слід застосовувати для підтримки середнього рівня артеріального тиску для забезпечення адекватної церебральної перфузії [10]. Енергетична калорійність раціону повинна становити 35–40 ккал/кг маси тіла на день, а кількість білка — 1,2–1,5 г/кг маси тіла на добу. Додатково варто розглянути призначення тіаміну хворим з алкогольною хворобою печінки для запобігання розвитку енцефалопатії Верніке [15].

Специфічне лікування

У зв’язку з важливою роллю амонію в патогенезі розвит­ку ПЕ специфічна терапія базується на зменшенні його негативного впливу на організм людини. При цирозі печінки процес детоксикації амонію шляхом синтезу сечовини порушується, при цьому вирішальне значення для підтримки його гомеостазу мають глутамінсинтаза, яка переважно експресується в печінці, м’язах і нирках, і глутаміназа, яка переважно експресується в кишечнику, печінці та нирках. Тобто зменшення виробництва амонію та запобігання всмоктуванню його в кишечнику є потенційними цілями, які можуть допомогти знизити рівень циркулюючого амонію [14].

У контексті корекції гіперамоніємії окрема роль належить L-орнітину-L-аспартату (оригінальному препарату Гепа-Мерц), який легко дисоціює на складові амінокислоти, що легко всмоктуються з тонкої кишки шляхом активного транспорту та метаболізуються. Це забезпечує знешкодження амонію шляхом синтезу сечовини та глутаміну. L-орнітин засвоюється мітохондріями перипортальних гепатоцитів та є активатором першого ферменту циклу сечовини — карбамоїлфосфатсинтетази, що у поєднанні з N-ацетилглутаміновою кислотою забезпечує перетворення амонію в наступній низці послідовних реакцій, які забезпечують процес синтезу сечовини. L-аспартат забезпечує процес знешкодження амонію через активацію синтезу глутаміну в перивенозних гепатоцитах, а також у скелетних м’язах і головному мозку [16]. В останніх дослідженнях також наводяться дані про те, що L-орнітин-L-аспартат може мати додаткові прямі гепатопротекторні властивості та сприяти покращанню функції скелетних м’язів при цирозі печінки [17]. У метааналізі 8 рандомізованих конт­рольованих досліджень показано, що застосування L-орнітину-L-аспартату порівняно з плацебо сприяло зменшенню вираженості як явної, так і мінімальної ПЕ шляхом зниження концентрації амонію в сироватці крові. Крім того, продемонстровано, що L-орнітин-L-аспартат та лактулоза є однаково ефективними в покращанні перебігу ПЕ у пацієнтів з цирозом печінки [18]. Дані іншого сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження свідчать про те, що більш виражене зменшення вираженості ПЕ, скорочення тривалості госпіталізації та рівня амонію в сироватці крові, інтерлейкіну-6, фактора некрозу пухлин-α та зниження рівня 28-денної смертності відмічено у групі застосування L-орнітину-L-аспартату (вводили внутрішньовенно в дозі 30 г протягом 24 год 5 днів), лактулози та рифаксиміну при порівнянні з пацієнтами, яким призначали плацебо, лактулозу та рифаксимін. Виживаність пацієнтів за методикою Каплана — Мейєра у групі отримання L-орнітину L-аспартату була на 44% вищою, ніж у групі прийому плацебо (рис. 2) [19].

Рисунок 2. Аналіз виживаності пацієнтів за методикою Каплана — Майєра у групі отримання L-орнітину L-аспартату та плацебо

Крім того, лікування при ПЕ також спрямоване на зниження всмоктування амонію в кишечнику шляхом призначення дисахаридів, що не всмоктуються (лактулози), пробіотиків та рифаксиміну. У нещодавньому Кокранівському огляді продемонстровано сприятливий вплив дисахаридів, які не всмоктуються, на зменшення вираженості ПЕ та запобігання її розвитку, зниження ризику смертності пацієнтів та розвитку серйозних побічних ефектів, таких як печінкова недостатність, варикозна кровотеча, інфекційні ускладнення, спонтанний бактеріальний перитоніт і гепаторенальний синдром [20]. Важливим прогресом у лікуванні ПЕ стало впровадження рифаксиміну, антибіотика, що не всмоктується. Так, поєднане застосування лактулози та рифаксиміну було більш ефективним, ніж монотерапія лактулозою, у зменшенні вираженості побічних ефектів та зниженні ризику смертності, пов’язаного з розвитком сепсису. Крім того, тривалість перебування хворих у стаціонарі, які отримували лактулозу в поєднанні з рифаксиміном, була меншою при порівнянні з групою учасників, яким призначали тільки лактулозу [21]. Застосування пробіотиків також сприяє покращанню кишкової мікрофлори та знижує продукцію амонію. У систематичному огляді рандомізованих контрольованих досліджень, в яких проводили оцінку застосування альбуміну у дорослих пацієнтів із цирозом печінки та ПE, показано, що його призначення асоціювалося з поліпшенням перебігу ПЕ та зниженням ризику смертності [22]. У хворих на цироз печінки та ПЕ, яким планується проведення трансплантації печінки, може відмічатися користь від проведення трансюгулярного внутрішньопечінкового портосистемного шунтування з емболізацією варикозно розширених вен [14].

Отже, амоній відіграє важливу роль у розвитку та прогресуванні клінічних проявів ПЕ, які у більшості випадків є прихованими, що призводить до пізнього звернення пацієнтів за медичною допомогою та прогресування захворювання. Тому призначення терапії, спрямованої на зменшення вираженості гіперамоніємії, буде потенційно корисним у цієї групи хворих.


UA-HEME-PUB-102023-059

Список використаної літератури

• 1. Duarte-Rojo A., Allampati S., Thacker L.R. et al. (2018) Diagnosis of covert hepatic encephalopathy: a multi-center study testing the utility of single versus combined testing. Metab. Brain Dis., 34: 289–295. doi: 10.1007/s11011-018-0350-z.
• 2. Ferenci P., Lockwood A., Mullen K. et al. (2002) Hepatic encephalopathy — definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatol., 35(3): 716–721. doi: 10.1053/jhep.2002.31250. PMID: 11870389.
• 3. Martinez-Camacho A., Fortune B.E., Everson G.T. (2011) Hepatic encephalopathy. In: Vincent J., Abraham E., Moore F.A. et al. (Еds.) Textbook of Critical Care. 6th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 760–770.
• 4. Albrecht J., Norenberg M.D. (2006) Glutamine: a trojan horse in ammonia neurotoxicity. Hepatol., 44(4): 788–794.
• 5. Jalan R., Olde Damink S.W.M., Lui H.F. et al. (2003) Oralamino acid load mimicking hemoglobin resultsin reduced regionalcerebral perfusion and deterioration in memorytestsin patients with cirrhosis of the liver. Metab. Brain Dis., 18(1): 37–49.
• 6. Jain L., Sharma B.C., Srivastava S. et al. (2013) Serum endotoxin, inflammatory mediators, and magnetic resonance spectroscopy before and after treatment in patients with minimal hepatic encephalopathy. J. Gastroenterol. Hepatol., 28(7): 1187–1193.
• 7. Salgado M., Cortes Y. (2013) Hepatic encephalopathy: etiology, pathogenesis, and clinical signs. Compend. Contin. Educ. Vet., 35(6): E1–E8.
• 8. Weissenborn K. (2019) Hepatic encephalopathy: definition, clinical grading and diagnostic principles. Drugs., 79(Suppl. 1): 5–9. doi: 10.1007/s40265-018-1018-z.
• 9. Bustamante J., Rimola A., Ventura P.J. et al. (1999) Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. J. hepatol., 30(5): 890–895.
• 10. Romero-Gómez M., Montagnese S., Jalan R. (2015) Hepatic encephalopathy in patients with acute decompensation of cirrhosis and acute-on-chronic liver failure. J. Hepatol., 62(2): 437–447. doi: 10.1016/j.jhep.2014.09.005.
• 11. Drolz A., Jäger B., Wewalka M. et al. (2013) Clinical impact of arterial ammonia levels in ICU patients with different liver diseases. Intensive Care Med., 39: 1227–1237.
• 12. Clemmesen J.O., Larsen F.S., Kondrup J. et al. (1999) Cerebral herniation in patients with acute liver failure is correlated with arterial ammonia concentration. Hepatol., 29: 648–653.
• 13. Dasarathy S., Mookerjee R.P., Rackayova V. et al. (2017) Ammonia toxicity: from head to toe? Metab. Brain Dis., 32: 529–538.
• 14. Rose C.F., Amodio P., Bajaj J.S. et al. (2020) Hepatic encephalopathy: Novel insights into classification, pathophysiology and therapy. J. Hepatol., 73(6): 1526–1547.
• 15. Khungar V., Poordad F. (2012) Hepatic Encephalopathy. Clinics in Liver Disease, 16(2): 301–320. doi: 10.1016/j.cld.2012.03.00.
• 16. Butterworth R.F. (2019) l-Ornithine l-aspartate: multimodal therapeutic agent for hyperammonemia and hepatic encephalopathy in cirrhosis. J. Pharmacol. Pharm. Res., 2(3): 1–7.
• 17. Kircheis G., Lüth S. (2019) Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of l-ornithine l-aspartate (LOLA) in hepatic encephalopathy. Drugs, 79(Suppl. 1): 23–29.
• 18. Bai M., Yang Z., Qi X. et al. (2013) l-ornithine-l-aspartate for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Gastroenterol. Hepatol., 28(5): 783–792. doi: 10.1111/jgh.12142.
• 19. Jain A., Sharma B.C., Mahajan B. et al. (2022) L-Ornithine-L-aspartate in acute treatment of severe hepatic encephalopathy: a double‐blind randomized controlled trial. Hepatol., 75(5): 1194–1203. doі: 10.1002/hep.32255.
• 20. Gluud L.L, Vilstrup H., Morgan M.Y. (2016) Non-absorbable disaccharides versus placebo/no intervention and lactulose versus lactitol for the prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database Syst. Rev., 4: CD003044.
• 21. Sharma B.C., Sharma P., Lunia M.K. et al. (2013) A randomized, double-blind, controlled trial comparing rifaximin plus lactulose with lactulose alone in treatment of overt hepatic encephalopathy. Am. J. Gastroenterol., 108: 1458–1463.
• 22. Bombassaro I.Z., Tovo C.V., de Mattos Â.Z. et al. (2021) Albumin in the management of hepatic encephalopathy: a systematic review and meta-analysis. Annals of Hepatology, 26: 100541. doi: 10.1016/j.aohep.2021.100541.