Ібупрофен vs головний біль, або Протистояння гігантів у запитаннях та ілюстрованих відповідях

Протягом останніх десятиліть реєструють зростання захворюваності на ожиріння, цукровий діабет та інші інфекційні/неінфекційні захворювання з одночасним драматичним збільшенням економічного тягаря. Яку ж тенденцію відмічають щодо поширеності та соціально-економічного тягаря головного болю напруги (ГБН) та мігрені?

Згідно зі статистичними даними, протягом 1990–2019 рр. поширеність мігрені в усьому світі зросла на 16%, ГБН — на 37% [1]. Поширеність мігрені та ГБН в Україні досить висока і становить щонайменше 18 530,88 та 13 722,72 випадків на 100 тис. населення відповідно [1]. Якщо поширеність мігрені в нашій крайні майже вдвічі нижча, ніж у США, Канаді та Франції, то поширеність ГБН в Україні така само висока, як у країнах Європи, США та Канаді (рис. 1).

Рисунок 1. Глобальний тягар мігрені та ГБН у представників обох статей у 204 країнах світу [1]

Систематичний аналіз глобального тягаря різноманітних захворювань протягом 1990–2019 рр. свідчить про підвищення непрацездатності, пов’язаної з головним болем (ГБ): якщо в 1990 р. такий показник, як роки життя з поправкою на інвалідність (DALYs), асоційовані з ГБ, посідав 18-те місце в переліку всесвітніх причин DALYs, то у 2019 р. він значно підвищився та піднявся на 15-те місце [2]. Найвищі показники DALYs, асоційовані з ГБ, зафіксовані в когорті підлітків та осіб молодого віку (10–24 роки), а також працездатного віку (25–49 років), де вони займають 2-ге та 5-те місця відповідно [2]. Гендерний аналіз виявив вражаючі відмінності: у структурі провідних причин DALYs ГБ посідає 1-ше місце у жінок, на відміну від чоловіків, в яких він навіть не увійшов у топ-3, тобто жінки істотніше потерпають від мігрені та ГБН, ніж чоловіки [2].

Кожна людина, яка хоч раз у житті страждала від ГБ, добре розуміє, що мігрень істотно обмежує фізичне та соціальне функціонування. Проте твердження, що мігрень/ГБН асоціюються з великими економічними збитками, інколи викликає сумніви.

На жаль, мігрень/ГБН чинять вагомий негативний вплив на соціально-економічні показники. Ці дані підтвердили результати нещодавно опублікованого великого міжнародного ретроспективного дослідження, в якому взяли участь хворі з нападами мігренозного болю протягом ≥4 діб на місяць: доведені великий економічний тягар мігрені, зростання непрямих витрат та непрацездатності, збільшення потреби в медичній допомозі, погіршення якості життя (рис. 2) [3].

Рисунок 2. Економічний тягар мігрені [3]

SF-12 — коротка форма 12-пунктового опитувальника загального самопочуття, MCS — індекс психічного здоров’я, MIDAS — шкала оцінки дезадаптації при мігрені, РCS — індекс фізичного здоров’я, ВРСОЗ — використання ресурсів системи охорони здоров’я.

Зазначені особливості найбільш виражені у пацієнтів, які зробили >2 невдалих спроб запобігти розвитку мігрені за допомогою фармакопрепаратів [3]. Отримані результати підкреслюють важливість раннього початку лікування та значимість ефективних профілактичних заходів для покращання самопочуття мільйонів хворих та зменшення економічних збитків.

Які препарати найчастіше застосовують для лікування гострого болю?

Одним із основних способів подолання гострого болю різноманітного генезу є застосування безрецептурних нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП): застосування препаратів цієї групи надзвичайно поширено на популяційному рівні [4]. Саме ці препарати є одними з найбільш затребуваних лікарських засобів: у 2021 р. обсяги світового ринку НПЗП оцінювали в 19 551,34 млрд дол. США і, за прогнозами, в найближчому майбутньому, протягом 2022–2030 рр., вони збільшуватимуться на 5,36% щороку. З одного боку, це пов’язано зі зростанням поширеності гострого та хронічного болю в усьому світі, з іншого — асоційовано з підвищенням попиту на безрецептурні НПЗП та активним застосуванням НПЗП при ГБН, мігрені та інших причинах болю (рис. 3).

Рисунок 3. Прогноз модифікації світового фармацевтичного ринку НПЗП: підвищення застосування НПЗП для лікування мігрені [5]

Очікується, що застосування НПЗП з метою нівелювання ГБН/мігрені буде прогресивно зростати, поступаючись лише артриту (див. рис. 3). Нині для лікування ГБ широко застосовують такий НПЗП, як ібупрофен. Саме ібупрофен схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) та Американською фундацією мігрені в якості препарату 1-ї лінії для лікування мігрені у дорослих [6]. Експерти Американської академії неврології та Американського товариства головного болю наполегливо радять застосовувати саме ібупрофен для лікування мігрені у дітей та підлітків [7].

Завдяки яким характеристикам авторитетні міжнародні товариства рекомендують застосовувати ібупрофен в якості терапії 1-ї лінії для лікування ГБ у дітей та дорослих?

Включення ібупрофену в рекомендації провідних організацій з лікування ГБ [6–10] зумовлене вдалим поєднанням деяких важливих характеристик цього типового представника групи НПЗП: швидкістю настання та вираженістю анальгезивного ефекту, хорошою переносимістю, гарним профілем безпеки та відсутністю суттєвих міжлікарських взаємодій, прогнозованістю дії.

Яким чином ібупрофен здатний прискорити настання анальгезивного ефекту?

Прискорення настання анальгезивної дії ібупрофену вдалося забезпечити завдяки сучасним технологіям, які дозволили створити нову пероральну форму випуску препарату — м’які желатинові капсули, що містять ібупрофен, розчинений у гідрофільному розчиннику (Нурофєн^® Експрес форте). Желатинова капсула, з одного боку, дозволяє легко проковтнути препарат, з іншого — її вміст швидко розчиняється в шлунку під дією соляної кислоти, що забезпечує вивільнення вже розчиненого ібупрофену, який стрімко всмоктується та швидше досягає максимальної концентрації в плазмі крові. Фармакокінетичні дослідження довели, що при застосуванні таблетованої форми ібупрофену час до появи пікового рівня діючої речовини в плазмі крові (T_max) становить 90 хв, тоді як при прийомі м’яких желатинових капсул (Нурофєн^® Експрес форте) максимальна концентрація ібупрофену в плазмі крові утворюється вже через 40 хв [11].

Саме така особливість дає змогу досягти швидкого розвитку анальгезивного ефекту та отримати прекрасний показник numbers needed to treat (NNT) — кількість пацієнтів, яких необхідно пролікувати, щоб досягти покращання стану хоча б в одного хворого порівняно з контролем. Доведено, що NNT у швидкодіючих форм ібупрофену становить 2, тобто очікувати настання швидкого анальгезивного ефекту можна у кожного 2-го пацієнта (рис. 4) [12]. Кокранівський систематичний огляд підтвердив, що перелік анальгетиків зі значеннями NNT, близькими до 2, представлений виключно швидкодіючими формами ібупрофену 200 і 400 мг та комбінацією ібупрофену 200 мг з кофеїном 100 мг [13].

Рисунок 4. NNT різних форм випуску та доз ібупрофену порівняно з плацебо [12]. Зміна щільності кольору демонструє бальну оцінку, а ширина смуги відображає 95% довірчий інтервал

Оновлений аналіз клінічних досліджень (n=10 000) довів, що швидкодіючі форми ібупрофену забезпечують кращу анальгезію протягом наступних 6 год та зменшують необхідність повторного прийому препаратів порівняно зі стандартними формами випуску. Так, швидкодіючий ібупрофен у дозі 200 мг забезпечує такий анальгезивний ефект протягом 6 год, який досягається при застосуванні 400 мг ібупрофену в стандартній формі випуску. Швидкий початок анальгезивного ефекту розглядають як важливий маркер хорошого та тривалого нівелювання болю, а застосування швидкодіючого ібупрофену, на думку експертів, може знизити потребу в повторному прийомі анальгетиків [12].

Наскільки ібупрофен ефективно нівелює ГБ? Чи існують доказові дані його ефективності?

Ібупрофен має високодоказове досьє, яке впевнено підтверджує його ефективність. Нині накопичена настільки велика кількість рандомізованих клінічних досліджень, що зараз, обговорюючи результативність цього препарату, можна оперувати даними метааналізів та систематичних оглядів. Експерти Кокранівського товариства, про­аналізувавши ефективність ібупрофену в нівелюванні ГБН, констатували, що «ібупрофен 400 мг забезпечує важливу перевагу для осіб з частими епізодами ГБН, гострим помірним/сильним ГБ у вигляді відсутності болю протягом 2 год після його застосування» [14].

Завдяки високій ефективності ібупрофен продовжує займати провідні позиції в міжнародних настановах з лікування ГБ: канадська (2015) [8], німецька (2019) [9], американська [7], шотландська (2023) [10] настанови передбачають застосування 400 мг ібупрофену в якості терапії 1-ї лінії гострої мігрені та допускають можливість додаткового прийому 200 мг ібупрофену у разі недостатньої ефективності 1-ї дози [10]. Слід зауважити, що усі зазначені настанови наполягають на монотерапії ібупрофеном, тому сучасні алгоритми лікування мігрені на етапі первинної медичної допомоги передбачають застосування тільки ібупрофену при появі перших ознак мігрені (рис. 5) [15].

Рисунок 5. Сучасні алгоритми лікування мігрені [15]

Завдяки яким особливостям ібупрофен, типовий НПЗП, вважають найбільш безпечним представником цієї групи?

На відміну від пануючої раніше думки, згідно з якою ібупрофен представляли як неселективний інгібітор циклооксигенази (ЦОГ)-1 та ЦОГ-2, нині цей препарат розглядають як інгібітор «ні ЦОГ-1, ні ЦОГ-2» (рис. 6). Саме ця проміжна позиція щодо ЦОГ-селективності є унікальною характеристикою ібупрофену, яка забезпечує сприятливий профіль безпеки, мінімальну вірогідність виникнення кардіо- та гастроінтестинальних побічних ефектів порівняно з іншими НПЗП та оптимальний профіль «користь/ризик» [16].

Рисунок 6. Безпека представників групи НПЗП [16]

Особливості метаболізму ібупрофену створюють підґрунтя для його безпечного комбінованого застосування. Фармакокінетичні дослідження довели, що після перораль­ного прийому 40–60% ібупрофену метаболізується в печінці за допомогою мікросомальних ферментів цитохрому P450 (2C9, 2C8 та 2C19), які не беруть участь у трансформації багатьох інших ліків, з наступним виділенням вторинних неактивних сполук нирками [11]. Така особливість дозволяє призначати ібупрофен водночас з іншими ліками без побоювань щодо виникнення клінічно значущих лікарських взаємодій.

Ібупрофен не утворює токсичних метаболітів, його токсичність після випадкового/навмисного передозування нижча, ніж парацетамолу [11]. Застосування ібупрофену не супроводжується розвитком синдрому Рея (гострої печінкової енцефалопатії у дітей на тлі прийому ацетилсаліцилової кислоти). Завдяки усім вищезазначеним фактам Всесвітня організація охорони здоров’я та Американська академія неврології, Американське товариство головного болю рекомендують застосовувати ібупрофен для лікування мігрені у дітей та підлітків в якості терапії 1-ї лінії [7, 17].

Незабаром очікується спалах гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) та COVID-19, перебіг яких супроводжується виникненням помірного або значного ГБ. Чи можна призначати ібупрофен при вірусних інфекційних захворюваннях? Чи не буде ібупрофен сприяти поширенню ГРВІ/COVID-19 або погіршенню їх перебігу?

Доказова медицина підтверджує інфекційну безпеку ібупрофену. Доведено, що застосування ібупрофену при ГРВІ не супроводжується погіршенням її перебігу або затримкою одужання [16]. Результати багатьох експериментальних та клінічних досліджень свідчать, що НПЗП не підвищують сприйнятливість до коронавірусної інфекції та не погіршують перебігу захворювання, а також не чинять негативного впливу на результати лікування хворих на COVID-19. НПЗП також не впливають на формування імунної відповіді під час вакцинації від COVID-19. Таким чином, немає жодних підстав для обмеження застосування НПЗП у хворих на ГРВІ, COVID-19; навпаки, застосування ібупрофену може позбавити пацієнтів від ГБ, інших неприємних відчуттів та поліпшити досягнення контролю над симптомами [18].

Фармакологічні властивості ібупрофену в поєднанні з хорошою переносимістю, передбачуваністю побічних ефектів і низьким ризиком розвитку ускладнень спричинило його широке застосування майже в 80 країнах світу в якості безрецептурного препарату для лікування мігрені/ГБН у дітей, підлітків та дорослих. Сучасні міжнародні настанови, враховуючи >50-річний досвід застосування ібупрофену, рекомендують починати лікування гострого ГБ з монотерапії ібупрофеном (400 мг). Застосування швидкодіючих форм ібупрофену (Нурофєн^® Експрес форте) є запорукою стрімкого розвитку анальгезивного ефекту та нівелювання болю протягом 6 год. Результати застосування швидкодіючих форм ібупрофену (Нурофєн^® Експрес форте) повністю відповідають очікуванням пацієнтів, які бажають швидко та безпечно повністю позбавитися від ГБ або значно знизити його інтенсивність. Ібупрофен може призначатися хворим на ГРВІ/COVID-19 з метою нівелювання ГБ без будь-яких побоювань щодо несприятливого впливу на результати лікування.



Список використаної літератури

• 1. Li X.Y., Yang C.H., Lv J.J. et al. (2023) Global, regional, and national epidemiology of migraine and tension-type headache in youths and young adults aged 15–39 years from 1990 to 2019: findings from the global burden of disease study 2019. J. Headache Pain, 24(1): 126. doi: 10.1186/s10194-023-01659-1.
• 2. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators (2020) Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet, 396(10258): 1204–1222.
• 3. Buse D.C., Pozo-Rosich P., Dupont-Benjamin L. et al. (2023) Impact of headache frequency and preventive medication failure on quality of life, functioning, and costs among individuals with migraine across several European countries: need for effective preventive treatment. J. Headache Pain, 24(1): 115.
• 4. Cajaraville J.P. (2021) Ibuprofen Arginate for Rapid-Onset Pain Relief in Daily Practice: A Review of Its Use in Different Pain Conditions. J. Pain Res., 14: 117–126.
• 5. http://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-market-report.
• 6. americanmigrainefoundation.org/resource-library/nsaids-migraine/.
• 7. Oskoui M., Pringsheim T., Holler-Managan Y. et al. (2019) Practice guideline update summary: Acute treatment of migraine in children and adolescents: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Headache, 59(8): 1158–1173. doi: 10.1111/head.13628.
• 8. Becker W.J., Findlay T., Moga C. et al. (2015) Guideline for primary care management of headache in adults. Can. Fam. Physician, 61(8): 670–679.
• 9. Diener H.C., Holle-Lee D., Nägel S. et al. (2019) Treatment of migraine attacks and prevention of migraine: Guidelines by the German Migraine and Headache Society and the German Society of Neurology. Clinical and Translational Neuroscience, 3.
• 10. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) (2023) Pharmacological management of migraine. SIGN 155. http://www.sign.ac.uk/sign-155-migraine
• 11. compendium.com.ua/info/558165/311761/.
• 12. Moore A.R., Derry S., Straube S. et al. (2014) Faster, higher, stronger? Evidence for formulation and efficacy for ibuprofen in acute pain. Pain, 155(1): 14–21.
• 13. Moore R.A., Wiffen P.J., Derry S. et al. (2015) Non-prescription (OTC) oral analgesics for acute pain — an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst. Rev., 2015(11): CD010794. doi: 10.1002/14651858.CD010794.pub2.
• 14. Derry S., Wiffen P.J., Moore R.A. et al. (2015) Ibuprofen for acute treatment of episodic tension-type headache in adults. Cochrane Database Syst. Rev., 2015(7): CD011474. doi: 10.1002/14651858.CD011474.pub2.
• 15. Ashina M., Buse D.C., Ashina H. et al. (2021) Migraine: integrated approaches to clinical management and emerging treatments. Lancet, 397(10283): 1505–1518.
• 16. Varrassi G., Pergolizzi J.V., Dowling P. et al. (2020) Ibuprofen Safety at the Golden Anniversary: Are all NSAIDs the Same? A Narrative Review. Adv. Ther., 37(1): 61–82.
• 17. Jeric M., Surjan N., Jelicic Kadic A. et al. (2018) Treatment of acute migraine attacks in children with analgesics on the World Health Organization Essential Medicines List: A systematic review and GRADE evidence synthesis. Cephalalgia, 38(9): 1592–1607. doi: 10.1177/0333102417736902.
• 18. Laughey W., Lodhi I., Pennick G. et al. (2023) Ibuprofen, other NSAIDs and COVID-19: a narrative review. Inflammopharmacology, 31(5): 2147–2159.