Індивідуалізація антимікробної терапії з метою мінімізації розвитку резистентності

На початкових стадіях інфекцій, особливо тяжких, зазвичай проводиться емпірична терапія, якій має передувати взяття зразків для мікробіологічних досліджень. На основі їх результатів перевіряють обґрунтованість попередніх терапевтичних рішень і розпочинають індивідуалізовану терапію. У ряді випадків для обрання чи заміни антимікробного препарату (АМП) достатньо якісної оцінки чутливості або резистентності штаму. Інші потребують урахування мікробіологічних параметрів, найважливіший з яких — мінімальна інгібуюча концентрація (МІК). МІК — найнижча концентрація АМП, виражена в мг/л (мкг/мл), яка в суворо контрольованих умовах in vitro повністю запобігає видимому росту певного штаму мікроорганізму [2].

Щоб оцінити, чи є штам чутливим або стійким до антибіотика, встановлене значення МІК необхідно порівняти з клінічними контрольними точками (ККК). Значення ККК наразі визначають та публікують переважно дві організації у світі: Європейський комітет з тестування чутливості до антимікробних препаратів (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST) та Інститут клінічних і лабораторних стандартів (Clinical and Laboratory Standards Institute — CLSI) США [3, 4].

Відповідно до рекомендацій EUCAST [3] розрізняють дві категорії чутливості та одну категорію резистентності:

• чутливий (S): висока ймовірність терапевтичного успіху при застосуванні стандартного режиму дозування АМП;
• чутливий при підвищеній експозиції (I): висока ймовірність терапевтичного успіху при збільшенні впливу АМП шляхом коригування режиму дозування та/або дози;
• стійкий (R): існує висока ймовірність терапевтичної невдачі навіть при посиленому впливі АМП.

Прийняття рішення щодо режиму дозування або способу введення ліків полегшують підготовлені EUCAST таблиці зі стандартними (для категорії S) та високими дозами (для R) [3]. Чому це важливо? Чим чутливіший штам до АМП, тим вища ймовірність, що його МІК нижча за епідеміологічне порогове значення (epidemiological cut-off value — ECOFF) і, отже, штам не розвиватиме субпопуляцій, стійких до ліків. Навпаки, з підвищенням МІК зростає вірогідність гетерорезистентності (швидкий ріст маленької субпопуляції клітин за наявності АМП, коли вразлива популяція гине) [2].

Тож MIК допомагає визначити цільову експозицію АМП, яку має забезпечити відповідно оптимізований режим дозування. При цьому доводиться брати до уваги, що вона здебільшого стосується домінуючої мікробної популяції в штучних, оптимальних для росту умовах. Але за усіх обмежень МІК відіграє провідну роль в індивідуалізованому призначенні. З огляду на неї визначають кількість АМП, необхідну для досягнення фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) цілей, що асоціюються з найвищою ефективністю. Значення МІК аналізують разом із ФК-параметрами, які описують «долю» препарату в організмі. Найважливішими із них є об’єм розподілу (volume of distribution — Vd), період напіввиведення (t½), кліренс (CL), максимальна концентрація (Cmax), мінімальна концентрація (Cmin) і площа під кривою «концентрація — час» (area under the curve — AUC).

Відповідно до ФК/ФД-особливостей — тих, що стосуються фармакологічної дії, АМП ділять на три класи, вказуючи на параметр, який має максимальне прогностичне значення щодо ефективності (рис. 1):

• час, тобто тривалість збереження концентрації АМП більше ніж МІК (Т>МІК);
• концентрацію АМП, тобто величину перевищення нею значення МІК (Cmax/МІК);
• загальну експозицію, тобто величину концентрації понад МІК протягом доби (24AUC/МІК).

Рисунок 1. Три ФК/ФД-класи АМП

Часозалежні АМП виявляють максимальний мікробіологічний ефект при підтриманні їх концентрації вище МІК якомога довше протягом усього інтервалу дозування.

Максимальний ефект концентрацієзалежних АМП зумовлений ступенем перевищення Cmax показника МІК збудника.

Ефект експозицієзалежних АМП залежить від часу та концентрації однаковою мірою (табл. 1).

Таблиця 1. Приклади АМП, що належать до трьох основних ФК/ФД-класів [5]

Для розуміння принципу підбору доз має значення ще один мікробіологічний показник — концентрація, що попереджає формування резистентності (мутацій) — МПК (Mutant prevention concentration) [6]. Залежність цього процесу від концентрації АМП графічно описується кривою, що має форму переверненої букви «U» (рис. 2), причому інтервал концентрації від МІК до МПК має назву «вікно відбору мутантів» (mutant selection window — MSW). Цю величину можна визначити як похідну від МІК в розрахунку на більшу кількість колонієутворювальних одиниць (КОЕ) бактеріального інокуляту — 1010 замість 105. Теоретично це відповідає нижній межі розміру інокуляту, що може містити принаймні 2 мутації [7]. Проте незважаючи на очевидні переваги застосування МПК замість МІК у оцінці ФК/ФД-параметрів, клінічно вони не доведені [2]. Одним із можливих пояснень є те, що вплив концентрацій, що знаходяться у діапазоні MSW, в імунокомпетентних осіб не викликає негативних наслідків, оскільки залишок бактерій успішно пригнічується захисними силами організму.

Рисунок 2. Ефект впливу підвищення концентрації АМП на чисельність чутливих і резистентних бактеріальних популяцій [7]

Цільові ФК/ФД-параметри (індекси) опубліковано у ще одній серії документів EUCAST [8]. Наприклад, у тому, що присвячений меропенему, знаходимо наступні значення (табл. 2).

Таблиця 2. Цільовий ФК/ФД-індекс меропенему та його значення (частка від загального часу, %) щодо величини ефекту та різних збудників (поширюються на всю групу карбапенемів) [8]

Однак визначення ФК-характеристик АМП в окремих пацієнтів утруднене, тому загальне визнання отримала статистична оцінка можливості досягнення індексу ФК/ФД на основі методу Монте-Карло. Він дає змогу визначити вірогідність досягнення тих чи інших значень ФК/ФД-індексів залежно від необхідних параметрів МІК. Відповідні криві, що знаходяться у тих самих документах EUCAST, — це також корисний інструмент для перевірки, чи чинитиме зміна дозування позитивний вплив на індекс ФК/ФД.

Приклад 1. Чоловік віком 60 років госпіталізований у відділення інтенсивної терапії з діагнозом «Вентиляторасоційована пневмонія, викликана Escherichia coli». Маса тіла хворого 70 кг; кліренс креатиніну 60 мл/хв. Параметри чутливості збудника та їх оцінка відповідно до клінічних контрольних точок EUCAST наведено у табл. 3.

Таблиця 3. Приклад параметрів чутливості збудника та їх оцінка відповідно до ККК EUCAST

Меропенем у даному випадку має найменше щодо ККК значення МІК і може вважатися найбільш активним серед представлених АМП. Таким чином, ерадикацію E. сoli, що має категорію чутливості «S», згідно з EUCAST, має забезпечити стандартне дозування меропенему. У відповідній табличці документа знаходимо, що вона дорівнює 1 г тричі на добу у формі внутрішньовенної інфузії тривалістю 30 хв [8].

Після цього слід звернутися до моделювання досягнення цільових ФК/ФД-індексів, які наведено у документі EUCAST для меропенему. Можемо переконатися, що за звичайної дози (рис. 3) концентрація вільного меропенему у крові вище значення ККК підтримуватиметься протягом 50% часу. Таким чином, немає потреби підвищувати дозу, зумовлюючи зростання ризику побічних дій та вартості лікування.

Рисунок 3. Моделювання досягнення цільового ФК/ФД-індексу T>МІК (%) меропенему при різних значеннях МІК [8]

Значення T>МІК, що перевищує 50%, вважається достатнім для забезпечення бактерицидної дії β-лактамів, до яких належить меропенем, згідно з експериментальними дослідженнями. Однак клінічні дані, зосереджені на пацієнтах інтенсивної терапії, свідчать про більш сприятливий клінічний перебіг при вищих значеннях цільового ФК/ФД-індексу. Так, згідно з експертними рекомендаціями, концентрацію АМП у крові, що перевищує ККК, слід підтримувати постійно. Тобто значення цільового ФК/ФД-індексу T>МІК має дорівнювати 100%. А для уникнення резистентності 100% часу слід підтримувати навіть 4-кратне значення ККК, тобто T>4МІК=100% [9, 10].

Застосовуючи меропенем, досягти такого цільового показника здебільшого не вдається [11], але все ж таки кращих клінічних результатів досягають за допомогою подовженої (див. рис. 3) або постійної інфузії [12]. Додаткову інформацію щодо розвитку антимікробної резистентності буде отримано у ході великого багатоцентрового дослідження BLING III, на публікацію результатів якого поки очікують [13]. У ньому порівнюють застосування періодичної або безперервної інфузії піперациліну або меропенему у пацієнтів відділення інтенсивної терапії.

Ще однією стратегією підвищення ефективності АМП є комбінована терапія. Наприклад, описаний синергізм меропенему та поліміксину, який діє як детергент, що утворює отвори в грамнегативній клітинній стінці [14]. У дослідженні in vitro застосування меропенему не призвело до значної ерадикації Acinetobacter baumannii у лабораторному зразку, отриманому від пацієнта відділення інтенсивної терапії. Однак у комбінації з поліміксином виявили залежне від дози меропенему зниження КУО/мл. Синергізм також оцінений для кількох інших резистентних мікроорганізмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus і Enterobacterales [14].

Приклад 2. У відділенні патології новонароджених лікується хлопчик віком 1 міс із пневмонією, викликаною Klebsiella pneumoniae. Дані щодо чутливості представлено у табл. 4.

Таблиця 4. Приклад параметрів чутливості збудника та їх оцінка відповідно до ККК EUCAST

До комбінованої антимікробної терапії цього пацієнта входитиме гентаміцин. І хоча цільовим ФК/ФД-індикатором АМП групи аміноглікозидів у документах EUCAST названий AUC/МІК, традиційно таким є Cmax/МІК, при цьому оптимальним вважають значення цільового ФК/ФД-індексу Cmax/MIC>7, а щодо грамнегативної флори — >10–12 [15, 16] (рис. 4).

Рисунок 4. Концентрацієзалежний вплив гентаміцину в дозі 5 мг/кг маси тіла 1 раз на добу

Застосування AUC/МІК замість Cmax/МІК пояснюють високою індивідуальною варіабельністю останнього та навіть пропонують використовувати лише AUC, адже у перші 72 год після взяття мікробіологічного матеріалу значення МІК зазвичай невідомі [17].

Слід також підкреслити, що згідно з інструкцією гентаміцин слід застосовувати, розділивши добову дозу на 2–3 введення. Однак ефективним та безпечним, навіть в осіб з імунодефіцитом, є також разове введення добової дози цього препарату із концентрацієзалежною протимікробною дією. Такий режим може бути менш токсичним [17], оскільки, на відміну від антибактеріальної, ото- та нефротоксична дія є часозалежною. Саме разове введення рекомендоване вітчизняним стандартом раціонального застосування АМП [18].

Оптимізація ФК/ФД-параметрів є визначальною для ерадикації патогенних мікроорганізмів та клінічного успіху. Але зв’язок між дозою та ефектом антимікробної терапії дуже складний. Зокрема на нього впливають антимікробна резистентність — природна та набута, частота мутацій, формування біоплівок, різні особливості макроорганізму та лабораторні феномени (вплив інокуляту) тощо. Ключем до мінімізації розвитку антимікробної резистентності є досягнення оптимального впливу (експозиції) АМП. З цією метою EUCAST, як зазначено вище, включає у свої рекомендації окремі цільові ФК/ФД-показники, орієнтовані на досягнення бактеріостатичного та різного ступеня бактерицидного ефекту. Тож у сучасних умовах мікробіологічна діагностика дає змогу персоналізувати призначення щодо ефективності, профілю безпеки, економічної ефективності, а також знизити ризик розвитку антимікробної резистентності.



Список використаної літератури

1. 1. Abdul-Aziz M.H., Lipman J., Mouton J.W. et al. (2015). Applying pharmacokinetic/Pharmacodynamic Principles in Critically Ill Patients: Optimizing Efficacy and Reducing Resistance Development. Seminars Resp. Critical Care Med., 36: 136–153.
2. 2. Kowalska-Krochmal B., Dudek-Wicher R. (2021) The Minimum Inhibitory Concentration of Antibiotics: Methods, Interpretation, Clinical Relevance. Pathogens, 10(2): 165.
3. 3. www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/v_13.0_Breakpoint_Tables.pdf.
4. 4. clsi.org/media/3481/m100ed30_sample.pdf.
5. 5. Asín-Prieto E., Rodríguez-Gascón A., Isla A. (2015) Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J. Infect. Chemother., 21(5): 319–329.
6. 6. Dhaese S., Boelens J., De Waele J. (2022) Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Principles to Combat Antimicrobial Resistance. ICU Management & Practice, 22(4): 160–162.
7. 7. Heffernan A.J., Sime F.B., Lipman J., Roberts J.A. (2018) Individualising Therapy to Minimize Bacterial Multidrug Resistance. Drugs, 78(6): 621–641.
8. 8. www.eucast.org/publications-and-documents/rd.
9. 9. Abdul-Aziz M.H., Alffenaar J.C., Bassetti M. et al. (2020) Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper. Int. Care Med., 46(6): 1127–1153.
10. 10. Guilhaumou R., Benaboud S., Bennis Y. et al. (2019) Optimization of the treatment with beta-lactam antibiotics in critically ill patients-guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (Societe Francaise de Pharmacologie et Therapeutique-SFPT) and the French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine (Societe Francaise d’Anesthesie et Reanimation-SFAR). Crit. Care, 23(1): 104.
11. 11. Gijsen M., Elkayal O., Annaert P. et al. (2022) Meropenem Target Attainment and Population Pharmacokinetics in Critically Ill Septic Patients with Preserved or Increased Renal Function. Infect. Drug Resist., 15: 53–62.
12. 12. Falagas M.E., Tansarli G.S., Ikawa K., Vardakas K.Z. (2013) Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin. Infect. Dis., 56(2): 272–282.
13. 13. Lipman J., Brett S.J., De Waele J.J. et al. (2019) A Protocol for a Phase 3 Multicentre Randomised Controlled Trial of Continuous versus Intermittent β-Lactam Antibiotic Infusion in Critically Ill Patients with Sepsis: BLING III. Crit. Care Resusc., 21: 63–68.
14. 14. Lenhard J.R., Bulitta J.B., Connell T.D. et al. (2017) High-Intensity Meropenem Combinations with Polymyxin B: New Strategies to Overcome Carbapenem Resistance in Acinetobacter Baumannii. J. Antimicrob. Chemother., 72: 153–165.
15. 15. Moore R.D., Lietman P.S., Smith C.R. (1987) Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J. Infect. Dis., 155(1): 93–99.
16. 16. Kuti J. (2016) Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: a guide for your stewardship program. Revista Médica Clínica Las Condes.
17. 17. Bland C.M., Pai M.P., Lodise T.P. (2018) Reappraisal of Contemporary Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles for Informing Aminoglycoside Dosing. Pharmacotherapy, 38(12): 1229–1238.
18. 18. МОЗ України (2022) Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 18.05.2022 р. № 82.