Шлях від первинної до вторинної профілактики серцево-судинних захворювань

Ліпітензія: новий погляд на відомі проблеми первинної профілактики

Термін «ліпітензія» запропонований J.J. Dalal та співавторами у 2012 р. і означає наявність дисліпідемії та артеріальної гіпертензії (АГ) в однієї людини, наголошуючи на важливості взаємозв’язків цих двох головних чинників ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) [1]. Про значущість цих двох факторів ризику відомо вже досить давно. Так, у 1992 р. проведено дослідження MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), згідно з яким, порівняно з ліпітензією, за наявності АГ і нормоліпідемії серцево-судинний ризик (ССР) знижується на 59%, при нормальному артеріальному тиску (АТ) і наявності гіперхолестеринемії — на 64%, а у пацієнтів взагалі без цих факторів ризику — на 91% [2].

Минуло понад 30 років після проведення дослідження MRFIT, але і сьогодні на фоні сучасного лікування ця тенденція зберігається. Кумулятивний ефект зниження рівня холестерину (ХС) ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) принаймні на 1 ммоль/л та водночас зниження рівня АТ на 10 мм рт. ст. зумовлює радикальне зниження ризику ССЗ (інфаркту міокарда (ІМ), інсульту, реваскуляризації) на 80%, а також кардіоваскулярної та загальної смертності на 67 і 30% відповідно [3].

Потенційні механізми взаємодії дисліпідемії та АГ

На рис. 1 відображено процес утворення у людини атеросклеротичної бляшки, яка є власне безпосередньою потенціальною причиною атеротромбозу. Для утворення бляшки потрібні високий рівень ХС та пошкодження ендотелію, що полегшує потрапляння ХС до інтими. Зазвичай головним чинником пошкодження ендотелію є активація ангіотензину II, який поєднується з рецептором ангіотензину 1-го типу, що притаманно АГ, цукровому діабету (ЦД), нирковій дисфункції, серцевій недостатності (СН), метаболічному синдрому. Але наразі існують докази того, що навіть за відсутності цих захворювань факт наявності дисліпідемії як такий викликає активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, причому як за рахунок збільшення вироблення ангіотензину II, так і підвищення чутливості рецепторів ангіотензину 1-го типу до ангіотензину II.

Яким чином АГ та антигіпертензивні препарати можуть впливати на рівень ліпідів?

Варто згадати про відомий препарат езетиміб — блокатор білка NPC1L1 (білок, подібний до білка Німана — Піка С1), який відповідає за повторне всмоктування ХС в тонкому кишечнику, і ангіотензин II є потужним активатором цього білка. В експериментальних умовах показано, що блокада ефектів ангіотензину II за допомогою сартану блокує всмоктування ХС та чинить синергічну дію зі статином щодо зниження рівня ХС ЛПНЩ. Це доведено і в клінічних дослідженнях. Так, виявлена адитивна сприятлива дія валсартану в поєднанні з розувастатином у пацієнтів із гіперхолестеринемією і АГ. Додавання розувастатину робить додатковий внесок у зниження АТ: відмічали зниження систолічного АТ на 10,8 мм рт. ст. при лікуванні валсартаном і на 13,2 мм рт. ст. при додаванні розувастатину, діастолічного АТ — на 7,2 і 11,1 мм рт. ст. відповідно. Те саме стосується і показників ліпідного профілю у цих хворих: при лікуванні розувастатином виявлено зниження показників ХС ЛПНЩ на 47%, при застосуванні комбінації з валсартаном — на 52% [4].

Загальні популяційні підходи до лікування дисліпідемії та АГ

Термін «ліпітензія» концептуально в чомусь тотожний терміну «метаболічний синдром». Це також певною мірою наднозологічне поняття, адже лікарі не вказують в історіях хвороби «метаболічний синдром», але розуміють, що в таких пацієнтів наявні АГ, дисліпідемія, переддіабет, центральне ожиріння, можливо подагра або гіперурикемія. Але уніфікованого протоколу лікування не існує ані для метаболічного синдрому, ані для ліпітензії, тому у лікуванні таких пацієнтів керуються стандартними Європейськими рекомендаціями щодо лікування АГ та дисліпідемії [5, 6].

У табл. 1 представлена схема, викладена в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) 2021 р. з профілактики кардіоваскулярних захворювань, яка передбачає двокроковий підхід до лікування як АГ, так і дисліпідемії. Якщо зосередитися на первинній профілактиці, то метою, універсальною для всіх, є зниження рівня ХС ЛПНЩ до <2,6 ммоль/л. Іншими словами, будь-який пацієнт із АГ потребує лікування, яке має на меті досягнення рівня ХС ЛПНЩ зазначеного рівня.

Таблиця 1 Цільові рівні ХС ЛПНЩ [6]

Через 2–3 міс, після зниження рівня ХС ЛПНЩ, АТ, відмови пацієнта від тютюнопаління, якщо він до цього був курцем, слід повторно оцінити залишковий ССР і, залежно від отриманого показника за шкалою SCORE2, ухвалити рішення щодо більш «жорстких» ліпідних цілей. Цей алгоритм має працювати для всіх без винятку пацієнтів віком <70 років у первинній профілактиці. У пацієнтів віком ≥70 років метою первинної профілактики є рівень ХС ЛПНЩ <2,6 ммоль/л.

Первинні та вторинні ліпідні цілі

Згідно з рекомендаціями ESC з профілактики кардіоваскулярних захворювань 2021 р. [6], первинною ціллю при призначенні ліпідмодифікуючої терапії є рівень ХС ЛПНЩ. Направляючи пацієнта на ліпідограму, слід зазначити, що у більшості лабораторій ХС ЛПНЩ визначають розрахунковим методом за формулою Фрідвальда, що не завжди відображає реальну картину. Гідною альтернативою є визначення рівня ХС ЛПНЩ прямим методом. Особливої актуальності цей показник набуває саме у вторинній профілактиці. Вторинні цілі: рівень ХС не-ліпопротеїдів високої щільності (ХС не-ЛПВЩ), який може бути розрахований за такою формулою:

ХС не-ЛПВЩ = загальний ХС — ХС ЛПВЩ.

У будь-якого пацієнта при первинній профілактиці має бути визначений цей показник, бо він є маркером дисліпідемії в оновленій шкалі SCORE2, а його патофізіологічний сенс полягає у відображенні усього пулу атерогенного та потенційно атерогенного ХС. Ще одна важлива вторинна ліпідна ціль — аполіпопротеїн В, який відображає кількість усіх атерогенних часток ліпопротеїдів, що є особливо актуальним у пацієнтів із метаболічним синдромом та ЦД. Результати досліджень демонструють, що досягнення вказаного цільового показника є не менш, а інколи більш важливим, аніж навіть досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ.

Слід пам’ятати, що для пацієнтів високого та дуже високого ССР важливе не тільки абсолютне значення ХС ЛПНЩ, а й обов’язкове зниження на ≥50% від початкового рівня або ХС ЛПНЩ, або ХС не-ЛПВЩ (який дуже легко розрахувати, додавши 0,8 до показника ХС ЛПНЩ) (табл. 2).

Таблиця 2 Цільові рівні ліпопротеїдів згідно з даними ESC 2019 р.

У контексті ліпітензії не можна не зупинитися на результатах дослідження HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)-3 [7], де у 4-факторному дизайні порівнювали:

• кандесартан/гідрохлоротіазид 16/12,5 мг + плацебо;
• кандесартан/гідрохлоротіазид 16/12,5 мг + розувастатин 10 мг;
• розувастатин 10 мг + плацебо;
• плацебо + плацебо.

Саме гіполіпідемічна гілка в цьому дослідженні показала абсолютно вражаючі результати, коли застосування 10 мг розувастатину у пацієнтів у первинній профілактиці забезпечило високодостовірне зниження ризику комбінованої кінцевої точки (кардіоваскулярна смерть, ІМ, інсульт, СН, черезшкірне коронарне втручання/аортокоронарне шунтування) на 25%, інсульту — на 37% та більше ніж на третину — важливих компонентів первинної кінцевої точки (ІМ — на 35%, черезшкірного коронарного втручання/аортокоронарного шунтування — на 37%). Якщо порівнювати загалом комбіновану терапію кандесартан/гідрохлоротіазид + розувастатин з подвійним плацебо, то з величезним рівнем достовірності відмічали зниження на 30% усіх кінцевих точок дослідження. Більше того, приблизно через 5,5 року після зупинки дослідження саме в ліпідознижувальній гілці, тобто у пацієнтів, в яких застосовували 10 мг розувастатину, навіть якщо вони згодом отримували лікування іншими препаратами статинів або не отримували статинотерапії, все одно продовжували отримувати користь від попереднього періоду лікування розувастатином.

Ліпітензія у хворих на ЦД та метаболічний синдром

Щодо особливостей дисліпідемії слід зазначити, що у пацієнтів із ЦД або метаболічним синдромом може відзначатися відносно невисокий рівень ЛПНЩ, але той ХС міститься у великій кількості дрібних та щільних часток ліпопротеїдів. Так, у двох пацієнтів з однаковим рівнем ХС ЛПНЩ варіант з наявністю дрібних та щільних часток ЛПНЩ є набагато більш атерогенним. Саме це є одним із провідних чинників швидкого прогресування атеросклерозу у хворих на ЦД.

Американська діабетична асоціація (American Diabetes Association — ADA) у 2023 р. рекомендує нові цільові рівні АТ та ХС ЛПНЩ. Так, цільовий рівень АТ для будь-якого пацієнта з ЦД має становити <130/80 мм рт. ст., якщо він може бути досягнутий безпечно. Також у будь-якого пацієнта із ЦД (що автоматично належить до групи високого ССР) слід досягати зниження на 50% від початкового рівня ХС ЛПНЩ за допомогою високоактивного статину (наприклад Клівас 20 мг) із досягненням рівня 1,8 ммоль/л у первинній профілактиці для пацієнтів віком 40–75 років із ЦД та високим ССР і <1,4 ммоль/л для пацієнтів із ЦД та атеросклеротичними ССЗ у вторинній профілактиці.

Як у загальній популяції, так і особливо у пацієнтів із ЦД, за даними дослідження CORALL, в якому порівнювали різні дози розувастатину (10; 20 та 40 мг) й аторвастатину (20; 40 та 80 мг) у пацієнтів із ЦД 2-го типу навіть при помірно інтенсивній статинотерапії розувастатин «вигравав» як щодо первинних, так і щодо вторинних ліпідних цілей. Також відмічена тенденція щодо поліпшення решти ліпідних показників, які аналізували [8].

Неалкогольна жирова хвороба печінки на фоні метаболічного синдрому: потенційна ніша для статинотерапії

Згідно із сучасними гастроентерологічними рекомендаціями щодо лікування неалкогольного стеатогепатиту, статини є важливим компонентом ведення цього захворювання. У діагностичному аспекті першою є рекомендація розраховувати індекс фіброзу печінки FIB-4 (Fibrosis-4 Score) у будь-якого пацієнта з ЦД, у будь-якого пацієнта з ознаками стеатогепатозу при ультразвуковому дослідженні печінки або комп’ютерній томографії або за наявності принаймні двох факторів метаболічного ризику (рис. 2).

Індекс фіброзу печінки FIB-4 розраховують за формулою:

де АсАТ — аспартатамінотрансфераза, АлАТ — аланінамінотрансфераза.

Індекс FIB-4 можна розрахувати і за допомогою спеціального калькулятора, в якому отриманий результат означає низький (при якому рекомендована зміна способу життя), помірний (вже слід починати медикаментозне лікування) або високий ризик фіброзу печінки (обов’язково треба направити пацієнта на фіброеластометрію) [9]. Слід зазначити, що жоден з традиційних гепатопротекторів не довів свою здатність знижувати темпи розвитку фіброзу у таких пацієнтів. Натомість невисокі дози статинів, метформін, вітамін D (за наявності підтвердженого його дефіциту), глітазони, вітамін Е довели свою здатність уповільнювати темпи розвитку фіброзу.

Три сучасні статини — розувастатин, аторвастатин та пітавастатин — демонструють вражаючу здатність нормалізувати індекс FIB-4, а також позитивно впливати на ще один індекс — NAS (NAFLD Activity Score) [10]. Причому у пацієнтів із метаболічними порушеннями зазвичай вистачає невисоких доз статинів (наприклад для розувастатину (Клівас) — 5–10 мг).

Розувастатин 5 мг чи «фітостатини»?

У січні 2023 р. оприлюднені результати рандомізованого дослідження, в якому порівнювали 5 мг розувастатину із плацебо, риб’ячим жиром, корицею, часником, куркумою, фітостеролами та червоним дріжджовим рисом. Доведено, що рослинні засоби абсолютно не впливають на рівень ХС ЛПНЩ, тому пацієнтам не слід рекомендувати витрачати час та кошти на лікування такими «фітостатинами». У той самий час навіть застосування 5 мг розувастатину забезпечило зниження рівня ХС ЛПНЩ на 37,9% від початкового [11].

Розувастатин Клівас фармацевтичної компанії «Асіно» — приклад високоякісного виробництва. Наявність трьох залужнювачів для покращання розчинності, спеціальної технології виготовлення таблетки, яка забезпечує рівномірний розподіл діючої речовини в кожному її міліметрі, — рішення, які дають змогу отримувати очікуваний результат від статинотерапії. У даному випадку якість — не випадковість, а результат високотехнологічності. Досконалі технології виробництва препарату Клівас дають можливість призначати режим дозування розувастатину відповідно до потреб, яких потребують клінічна ситуація та статус пацієнта.

Вторинна профілактика ССЗ: розмаїття можливостей — запорука досягнення цілей

Основу серцево-судинної профілактики на сьогодні становить перш за все профілактика захворювань, пов’язаних з атеросклерозом. За даними Центру громадського здоров’я станом на 2021 р., в Україні зовсім незначно знизилася загальна смертність від ССЗ, становлячи 64,3% порівняно з попередніми даними — 66,7%. Серед них продовжують переважати ішемічна хвороба серця (ІХС) — 68,8% та цереброваскулярні захворювання — 19,6%. Тому головні складові безпосередньої цілі для всієї популяції — запобігання прогресуванню атеросклеротичного процесу та його ускладненням. Головні засоби для досягнення цього — гіполіпідемічні препарати з визнаними плейотропними властивостями, тобто такі, що гармонійно нормалізують функціонування серцево-судинної системи і процес атерогенезу, — статини, а також антитромбоцитарні препарати — ацетилсаліцилова кислота (АСК).

Варіанти застосування комбінації АСК+статин для базисної терапії (реальне лікування в Україні)

За даними вітчизняного реєстру, прихильність до застосування АСК знижується з 85,8 до 70,9% протягом 6 міс у пацієнтів після гострого коронарного синдрому [12]. У дослідженні SATISFACTION у пацієнтів із АГ та ІХС відмічали зіставний показник — до 71% [13], а, за даними статистичного звіту дослідження GO-OD 2022 р., лише у пацієнтів із хронічною ІХС з симптомами стенокардії вдається досягти показника 91,08%. Щодо застосування статинів слід зазначити, що у хворих після гострого коронарного синдрому цей показник знижується з 93,5 до 58,8%, з АГ та ІХС — до 37%, а з хронічною ІХС становить 78,14%.

Висока прихильність до постійного лікування у хворих з АГ дуже рідкісна (4,0%), помірна становить 22,1%; у пацієнтів з хронічною ІХС — 18,8 і 28,9% відповідно [13].

Варіанти терапії, що існують, та підходи до їх вибору

Призначення статину окремо потребує високої прихильності до лікування; в реальності слід розраховувати, що лише кожен 5-й пацієнт дотримуватиметься призначеного лікування. Призначаючи комбінацію статин+АСК, можна розраховувати на середню прихильність (+30%). Для всіх варіантів прихильності підходить поліпіл-терапія (препарат Триномія^®, у складі якого — АСК, аторвастатин та раміприл).

Для корекції АГ може бути достатньо призначення інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), а для пацієнтів із непереносимістю іАПФ або якщо іАПФ недостатньо для корекції АГ — можна призначити 1 таблетку статин+АСК та 1 таблетку комбінованого антигіпертензивного препарату — Діокор (валсартан+гідрохлоротіазид) або Діфорс (амлодипін+валсартан).

Який статин кращий для комбінації статин+АСК?

Першочергово — потужний. У хворих високого і дуже високого ризику слід перш за все враховувати рівень ХС ЛПНЩ та показник шкал SCORE2 і SCORE2-ОР. Але варто звертати увагу не тільки на рівень ХС ЛПНЩ, але й ХС ЛПВЩ — для всіх рівнів ризику, починаючи з низького.

Дослідження STELLAR, в якому порівнювали розувастатин з іншими статинами у пацієнтів із метаболічним синдромом, показало дозозалежне підвищення рівня ХС ЛПВЩ при застосуванні розувастатину в дозі 10–40 мг з одночасним позитивним впливом на тригліцериди [14].

Переваги призначення комбінованої терапії статин+АСК — в першу чергу в підвищенні прихильності до лікування (а це +30% додаткової прихильності для постійного базисного лікування і вторинної профілактики атеросклеротичних ССЗ). При цьому дозування 5/100 мг раціонально для особливих груп хворих, 10/100 мг — підходить хворим з помірною дисліпідемією з багатьма коморбідностями, 20/100 мг — основній групі хворих.

Які дані щодо переваг комбінації статин+АСК?

Перше «класичне» дослідження з потужним статином — GREACE (GREek Atorvastatin Coronary-heart-disease Evaluation) за участю 1600 пацієнтів із хронічною ІХС, яке тривало 3 роки [15]. Учасників розподілено на такі групи: статин+АСК; тільки статин; тільки АСК та без їх застосування. Зроблено висновок, що лікування статином+АСК має адитивний ефект щодо зменшення числа несприятливих серцево-судинних подій і основою цього є агресивна статинотерапія. АСК за відсутності статину теж покращує результат, але не так потужно, як статин.

Комбіновану терапію статин+АСК слід частіше призначати й в серцево-судинній хірургії. Так, встановлено, що застосування низької дози АСК та статинів виявляє чітко протекторний ефект, запобігаючи ампутаціям у хворих. Але в цій сфері частота призначення статинів недостатня — 64%.

Відмічено, що прихильність до терапії не зростає залежно від часу настання першої серйозної несприятливої серцево-судинної події атеросклеротичного генезу, тому комбінація статин+АСК в 1 таблетці може допомогти покращити комплаєнс у таких пацієнтів.

При порівнянні фіксованої комбінації статин+антигіпертензивний препарат з препаратами, які включали або не включали АСК, показано кращі результати фіксованої комбінації з АСК, ніж комбінації без неї, незалежно від наявності ЦД, рівня ліпідів у крові, тютюнопаління, маси тіла та функції нирок. Окрім традиційно кращого впливу на ІМ, негірший вплив відмічено щодо інсульту, серцево-судинної смертності і дещо слабший — щодо реваскуляризації.

Динаміка призначення статинів після гострого інсульту

До та після отримання результатів дослідження SPARCL призначення статинів зросло у 4 рази і досягнуло показника майже 90% хворих, що виписуються. Переконливо продемонстровано, що пацієнтам з інсультом і транзиторною ішемічною атакою слід призначати високі дози статинів для вторинної профілактики. Так, щоденний прийом статину у пацієнтів з нещодавно перенесеним інсультом або транзиторною ішемічною атакою знижує частоту фатального або нефатального інсульту на 16%. При цьому треба активно лікувати хворих і старшого віку — старше 72 років [16].

Додаткова користь

Ішемічний інсульт

Гострий ішемічний інсульт викликає вторинну запальну реакцію, що є дуже шкідливим і призводить до вторинного ушкодження головного мозку. Ефекторними клітинами при цьому є активовані моноцити. Доведено, що одночасне застосування АСК та статину знижує рівень інтерферону-гама, інтерлейкіну-8 та моноцитарного хемоатрактантного протеїну, тобто до потужної протизапальної відповіді. Комбіноване лікування покращувало неврологічний статус та мало кращий репаративний потенціал.

Розрив інтракраніальної аневризми

Дослідження 408 пролікованих аневризм (68,6% пацієнтів — жінки, середній вік — 53 роки, частота розривів аневризми — 47,5%) показало, що застосування комбінації статин+АСК та множинний характер аневризм асоційовані з відсутністю розриву. Цієї асоціації не виявлено при монотерапії статином або АСК [17].

Додаткові позитивні ефекти у пацієнтів із ССЗ та онкологічним захворюванням

У дослідженні за участю 830 пацієнтів із раком передміхурової залози результати застосування комбінації статин+АСК свідчать про посилення ефекту основного лікування і ймовірне зниження ризику виявлення цього виду раку [18]. Спостереження протягом 5 років пацієнтів з цирозом печінки (55% — чоловіки) показало зниження ризику виникнення гепатоцелюлярної карциноми або кровотечі із вен стравоходу при застосуванні комбінації статин+АСК [19].

Застосування комбінації статин+АСК є варіантом комбінованої терапії, патогенетично обґрунтованої для попередження несприятливих серцево-судинних подій у хворих з атеросклеротичними ССЗ. Доцільним варіантом такої терапії є розувастатин+АСК як комбінація, що відповідає сучасним цілям гіполіпідемічної терапії. Комбінована терапія статин+АСК, можливо, має додаткові позитивні властивості, що, окрім підвищення прихильності, сприятиме підвищенню загальної ефективності лікування і подовженню якісного життя.

Можливості сучасної фармації — підґрунтя для досягнення клінічних цілей

«Зброя» лікаря — це ліки. Навіть самий висококваліфікований лікар не зможе досягти мети лікування без сучасних якісних препаратів.

Сучасний високотехнологічний якісний препарат має відповідати наступним вимогам: молекула діючої речовини має переваги порівняно з іншими аналогами з тієї самої фармакологічної групи; наявна доказова база щодо ефективності та безпеки застосування діючої лікарської речовини; сучасна технологія виробництва лікарської форми; наявні дослідження щодо біодоступності (для генериків — біоеквівалентності); лікарська форма зручна для застосування та зберігання.

Завод «Фарма Старт» у 2019 р. отримав Європейський сертифікат якості GMP. На виробничому майданчику «Асіно» використовуються тільки якісні та перевірені субстанції, здійснюється швейцарський контроль якості на всіх етапах виробництва з використанням новітньої апаратури. «Асіно» отримала акредитацію як незалежна лабораторія якості для контролю інших виробництв.

Слід зауважити, що стосовно виробництва препаратів розувастатину є значні технологічні особливості. Розувастатин має вкрай низьку розчинність як у воді, так і в шлунково-кишкових рідинах, і є сполукою з низькою біодоступністю. На швидкість абсорбції та біодоступність розувастатину можна безпосередньо впливати за допомогою лужних речовин. Тому технологічно перед розробниками розувастатину постає завдання досягти залужування зовнішнього середовища для кращого всмоктування препарату.

Швидкість та кількість розувастатину, що має можливість всмоктатися залежно від рН навколо діючої речовини, суттєво відрізняється. Змінюється рН, змінюється лужне середовище навколо таблетки — і всмоктування відбувається набагато краще, біодоступність зростає майже вдвічі.

У вітчизняному розувастатині Клівас міститься декілька речовин, що виконують функцію залужнювачів. Це дає змогу підвищити біодоступність діючої речовини. Важливою особливістю є те, що технології виробництва дозволяють ділити таблетку Клівас, що дає впевненість у рівномірному розподілі в ній діючої речовини. Усі ці фармацевтичні тонкощі вкрай важливі.

Розувастатин Клівас — генерик з підтвердженою біоеквівалентністю до оригінального розувастатину. У порівняльному рандомізованому перехресному дослідженні з двома періодами і двома послідовностями вивчали біоеквівалентність препаратів розувастатину Клівас 20 та оригінального препарату розувастатину 20 мг при застосуванні у добровольців одноразової дози натще. Після прийому препаратів середні значення основних констант фармакокінетики становили: максимальна концентрація (Сmax) розувастатину в плазмі крові — 10,18 та 9,698 нг/мл відповідно; значення площі під фармакокінетичними кривими розувастатину від нуля до останньої точки відбору крові (AUC0–t) — 95,35 та 96,03 нг·год/мл відповідно. Ґрунтуючись на оцінці зазначених параметрів, зроблено висновок, що препарат Клівас 20 є біоеквівалентним оригінальному препарату розувастатину 20 мг при застосуванні у здорових добровольців у пероральній формі одноразової дози натще [20].

Ефективність препарату Клівас у пацієнтів з ІХС підтверджена клінічно у відкритому проспективному дослідженні «Чисті судини» [21].

Комбіновані лікарські препарати

Комбіновані лікарські препарати — це фіксовані комбінації кількох діючих речовин в одній лікарській формі. Завдяки цьому досягається спрощення терапії та підвищується її зручність, що сприяє покращанню дотримання пацієнтом схеми лікування.

З позиції фармацевта, що розроблює препарат, ситуація виглядає наступним чином. Наприклад, в одній таблетці міститься дві діючі речовини з абсолютно різними властивостями: АСК в дозі 75–100 мг, яка має високу розчинність, всмоктується при рН 1,5–2,0 і потрапляє в кров через 15–20 хв, і розувастатин в дозі 10–20 мг, з низькою розчинністю, який всмоктується при рН 4,5–6,8 і потрапляє в кров через 5 год. Ще одне важливе питання: для кожної діючої речовини потребуються принципово різні допоміжні речовини. Як усе це поєднати в одній таблетці? Тобто теоретично комбінований препарат являє собою дуже сучасну методологію лікування, яка дає можливість спрощення терапії, підвищення її зручності і таким чином підвищення прихильності пацієнта до лікування, але з технологічної точки зору є дуже багато особливостей, які слід враховувати при виробництві таких лікарських форм.

Дуопіл — сучасний високотехнологічний лікарський засіб

Сьогодні інноваційні технології в фармації не менш важливі, ніж безпосередньо інноваційні продукти, тому що без пошуку нових ефективних способів створення необхідних препаратів жоден науковий потенціал фармацевтичної галузі не зможе принести максимальну користь у сфері вдосконалення охорони здоров’я.

Технологія дуопіл дає змогу застосовувати дві окремі таблетки, кожна з яких створена згідно із запатентованою технологією, які містяться в одній желатиновій капсулі. Таким чином, вирішується питання щодо принципово різних допоміжних речовин, кількості діючої речовини та рівномірного її поширення всередині таблетки (табл. 3).

Таблиця 3 Порівняння технологій виробництва дуопіл і звичайних комбінованих лікарських препаратів

Дуопіл має наступні переваги:

• кожна діюча речовина міститься в окремій пігулці, що технологічно зроблена з урахуванням фізико-хімічних властивостей цієї речовини;
• діючі речовини не взаємодіють між собою;
• для кожної діючої речовини зберігаються особливі умови, що необхідні для всмоктування та оптимальної біодоступності.

Клівас^® Дуо — сучасний високотехнологічний дуопіл, 1 капсула якого містить 5; 10 або 20 мг розувастатину та 100 мг АСК.

«Чарівна пігулка», або серцево-судинний поліпіл

Найвищий рівень фармацевтичної технології сьогодні — поліпіл, що поєднує одразу три найважливіші стосовно профілактики ССЗ компоненти: АСК 100 мг, аторвастатин 20 мг та раміприл 2,5–10 мг. Усі вони містяться в одній лікарській формі у вигляді окремих таблеток. Таким чином, кожен з компонентів зберігає свої, притаманні йому, властивості та особливості фармакокінетики.

Сучасні дослідження в країнах з різним рівнем доходів показали не лише підвищення прихильності пацієнтів до лікування, а й зниження смертності, а також економічну доцільність застосування поліпіл, що дає змогу економити кошти системи охорони здоров’я. У рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні спостерігали 2499 пацієнтів після ІМ протягом 36 міс. Учасники отримували поліпіл (АСК 100 мг+раміприл 2,5; 5 або 10 мг+аторвастатин 20 або 40 мг) або звичайне лікування. Зроблено висновок, що застосування поліпіл зумовлювало значно нижчий ризик розвитку серйозних несприятливих серцево-судинних подій, ніж звичайне лікування [22].

Фармація забезпечує сучасну високотехнологічну підтримку, але вирішальне слово стосовно стратегії лікування і вибору лікарських засобів належить лікарям.

Місце поліпіл у вторинній профілактиці

Поліпіл — комбінація препаратів з різним механізмом дії, але кожен з компонентів довів свій позитивний вплив на прогноз, що надзвичайно важливо. Сьогодні поліпіл застосовують у кардіології, ендокринології та інших сферах, є ідеї про створення препаратів для лікування СН в одній таблетці. Наразі доступні поліпіли, що містять не 3, а навіть 6 компонентів.

У поліпіл, що були наявні в арсеналі лікарів, доза аторвастатину становила 20 або 40 мг, і довго дискутувалося питання, чи достатньо цієї дози для пацієнтів дуже високого ССР? Чи достатньо дози аторвастатину, наприклад, 40 мг у хворих після перенесеного ІМ, адже мова йде про високоінтенсивну терапію із застосуванням максимальних доз. Перші докази ефективності застосування поліпіл у пацієнтів високого та дуже високого ССР без попередньої події в анамнезі отримані в міжнародному багатоцентровому дослідженні VULCANO за участю 492 пацієнтів. Учасників рандомізовано на групи отримання трикомпонентного CNIC-поліпіл, що містив АСК, аторвастатин та раміприл, або терапії окремими препаратами. Основним результатом було порівняння середньої зміни рівня ХС ЛПНЩ та систолічного АТ. Виявлено достовірно кращий вплив на обидва ці показники, а також позитивний вплив на рівні загального ХС та ХС не-ЛПВЩ саме у разі застосування поліпіл. Ця різниця у впливі становила 7%. Слід розуміти, що при подвоєнні дози статину не слід очікувати у 2 рази вищий ефект. Існує правило «шести відсотків», згідно з яким подвоєння дози статину забезпечує додаткове зниження рівня ХС ЛПНЩ на 6%. Застосування поліпіл у тій самій дозі, що й у монопрепараті, забезпечує такий самий ефект на ліпідний спектр, як і застосування подвійної дози статину. Таким чином, перехід від звичайного лікування до CNIC-поліпіл у пацієнтів із високим ССР без попередньої події був безпечним та асоціювався зі значним покращанням рівня ХС ЛПНЩ та інших параметрів ліпідного спектра. При подальшому спостереженні відмічали тенденцію до зниження ССР у пацієнтів [23].

Підвищення прихильності та економічна ефективність завдяки застосуванню CNIC-поліпіл вбачається обґрунтованою стратегією одночасного контролю декількох факторів ризику для запобігання розвитку ССЗ.

Результати дослідження VULCANO стали підґрунтям для проведення іншого дослідження — SECURE, яке представлено на 53-му Конгресі ESC 26–29 серпня 2022 р. у Барселоні, Іспанія. У дослідження, яке проводили на базі 113 центрів цілої низки європейських країн, включено 2499 пацієнтів з ІМ 1-го типу (тобто пов’язаним з гострим атеротромботичним пошкодженням коронарних артерій внаслідок розриву або ерозії бляшки та тромбозу з підйомом сегмента ST або без нього) протягом попередніх 6 міс. Критеріями включення були перенесений ІМ, вік пацієнта >75 років або >65 років за наявності принаймні одного із факторів ризику: ЦД, легка чи помірна хронічна хвороба нирок, попередній ІМ (в анамнезі), попередня коронарна реваскуляризація, попередній інсульт — тобто тяжкі хворі з верифікованим атеросклерозом, які потребували постійного прийому трьох базових препаратів — АСК, аторвастатину та раміприлу. Пацієнти 1-ї групи приймали зазначені препарати у формі поліпіл, 2-ї — в окремих таблетках. Якщо хворий раніше не отримував раміприлу — лікування починали з мінімальної його дози (АСК 100 мг+аторвастатин 40 мг+раміприл 2,5 мг), якщо раніше приймав — призначали таку саму дозу. У подальшому дозу підвищували до цільової — 10 мг (за відсутності побічних ефектів) із 3-тижневими інтервалами. Тривалість дослідження становила 48 міс. Згідно з отриманими даними, встановлено достовірне зниження сумарної кінцевої точки у хворих, які приймали поліпіл, порівняно з тими самими препаратами, які застосовували в монотерапії [24]. Достовірне зниження частоти серцево-судинних подій тільки за рахунок застосування ліків в одній таблетці, причому у пацієнтів із перенесеним ІМ, — велике досягнення, яке потребує більш широкого впровадження.

«Ймовірно, вища прихильність є найважливішою причиною того, як це працює», — Валентин Фустер (Valentin Fuster), доктор медицини, головний лікар лікарні Маунт-Синай (Mount Sinai Hospital) у Нью-Йорку, США, керівник дослідження.



UA-CARD-PUB-062023-093

Список використаної літератури

1. 1. Dalal J.J., Padmanabhan T.N.C., Jain P. et al. (2012) Lipitension: interplay between dyslipidemia and hypertension. Indian J. Endocrinol. Metab., 16(2): 240–245. doі: 10.4103/2230-8210.93742.
2. 2. Neaton J.D., Wentworth D. (1992) Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Arch. Intern. Med., 152(1): 56–64.
3. 3. Ference B.A., Bhatt D.L., Catapano A.L. et al. (2019) Association of genetic variants related to combined exposure to lower low-density lipoproteins and lower systolic blood pressure with lifetime risk of cardiovascular disease. JAMA, 322: 1381–1391.
4. 4. Jang J.-Y., Lee S.-H., Soo Kim B. et al. (2015) Additive Beneficial Effects of Valsartan Combined with Rosuvastatin in the Treatment of Hypercholesterolemic Hypertensive Patients. Korean Circ. J., 45(3): 225–233. doі: 10.4070/kcj.2015.45.3.225.
5. 5. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. (2018) 2018 ESC/ESH Clinical Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Eur. Heart J., 39(33): 3021–3104. doі.org/10.1093/eurheartj/ehy339.
6. 6. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M. et al. (2021) 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies with the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Eur. Heart J., 42(34): 3227–3337. doі.org/10.1093/eurheartj/ehab484.
7. 7. Al Suwaidi J. (2016) Hope for primary cardiovascular prevention with the HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)-3 trial findings. Glob. Cardiol. Sci. Pract., 2016(2): e201613. doі: 10.21542/gcsp.2016.13.
8. 8. Wolffenbuttel B.H.R., Franken A.A.M., Vincent H.H.; Dutch Corall Study Group (2005) Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes — CORALL study. J. Intern. Med., 257(6): 531–539. doі: 10.1111/j.1365-2796.2005.01499.x.
9. 9. www.mdcalc.com/calc/2200/fibrosis-4-fib-4-index-liver-fibrosis.
10. 10. Muzurović E., Smolović B., Vujošević S., Petakov M. (2021) Editorial on Prevalence, Diagnosis and Treatment with 3 Different Statins of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease/Non-Alcoholic Steatohepatitis in Military Personnel. Do Genetics Play a Role? Curr. Vasc. Pharmacol., 19(5): 582–584. doі: 10.2174/1570161118666201008162537.
11. 11. Laffin L.J., Bruemmer D., Garcia M. et al. (2023) Comparative Effects of Low-Dose Rosuvastatin, Placebo, and Dietary Supplements on Lipids and Inflammatory Biomarkers. J. Am. Coll. Cardiol., 81(1): 1–12. doі: 10.1016/j.jacc.2022.10.013.
12. 12. Щукіна О.С., Коваль О.А. (2017) Порівняльна характеристика хворих з гострим коронарним синдромом за даними українських та європейських реєстрів 2009–2015 рр. Мед. перспективи, 22(1): 32–37.
13. 13. Коваль О.А. (2020) Інтенсифікація антигіпертензивної терапії у хворих із неконтрольованою артеріальною гіпертензією та надлишковою масою тіла/ожирінням за даними українського дослідження SATISFACTION. Укр. кардіол. журн., 27(5): 34–50.
14. 14. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al.; STELLAR Study Group (2003) Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am. J. Cardiol., 92(2): 152–160. doі: 10.1016/s0002-9149(03)00530-7.
15. 15. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R. et al. (2002) Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus ‘usual’ care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr. Med. Res. Opin., 18(4): 220–228. doі: 10.1185/030079902125000787.
16. 16. Huisa B.N., Stemer A.B., Zivin J.A. (2010) Atorvastatin in stroke: a review of SPARCL and subgroup analysis. Vasc. Health Risk Manag., 6: 229–236.
17. Terceño M., Remollo S., Silva Y. et al. (2021) Effect of combined acetylsalicylic acid and statins treatment on intracranial aneurysm rupture. PLoS One, 16(2): e0247153. doі: 10.1371/journal.pone.0247153.
18. 18. Olivan M., Rigau M., Colás E. et al. (2015) Simultaneous treatment with statins and aspirin reduces the risk of prostate cancer detection and tumorigenic properties in prostate cancer cell lines. Biomed. Res. Int., 2015: 762178. doі: 10.1155/2015/762178.
19. 19. Abushamma S., Esfeh J.M. (2018) Aspirin and Statin Use in Preventing Cholangiocarcinoma (CCA) in Patients with Primary Sclerosing Cholangitis (PSC). Am. J. Gastroenterol., 113: S482–S483.
20. 20. Зупанець І.А., Безугла Н.П., Тарасенко О.О., Сабко В.Є. (2021) Взаємозамінність Клівасу та Крестору: доведена біоеквівалентність препаратів. Здоров’я України, 1(74): 31.
21. 21. Міщенко Л.А. (2016) Ефективність розувастатину (Клівас) у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (результати відкритого проспективного дослідження «Чисті судини»). Укр. мед. часопис, 3(113): 98–100.
22. 22. Castellano J.M., Pocock S.J., Bhatt D.L. et al.; the SECURE Investigators (2022) Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention. N. Engl. J. Med., 387: 967–977. DOІ: 10.1056/NEJMoa2208275.
23. 23. Mostaza J.M., Suárez-Fernández C., Cosín-Sales J. et al.; VULCANO investigators (2022) Safety and efficacy of a cardiovascular polypill in people at high and very high risk without a previous cardiovascular event: the international VULCANO randomised clinical trial. BMC Cardiovasc. Disord., 22(1): 560. doі: 10.1186/s12872-022-03013-w.
24. 24. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02596126.