Підготовлено редакцією журналу «Український медичний часопис»
Антагоністи кальцію (АК), які широко застосовують для лікування артеріальної гіпертензії, мають таку ж ефективність, як і інші основні класи антигіпертензивних препаратів, щодо артеріального тиску (АТ), серйозних серцево-судинних подій і смертності [1]. АК знижують ризик інсульту, ніж можна очікувати для досягнутого зниження АТ [1, 2]. АК у дослідженнях з реальної практики більш ефективні, ніж блокатори β-адренорецепторів, щодо уповільнення прогресування каротидного атеросклерозу, зменшення гіпертрофії лівого шлуночка і протеїнурії [1, 3]. Останнє найбільшою мірою стосується АК III покоління, здатних впливати як на пост-, так і прегломерулярні судини [4].
Розглянемо реальний клінічний випадок, в якому пацієнтці похилого віку із високим нормальним АТ та ішемічною хворобою серця призначено амлодипін. Препарат обрано на підставі того, що АК зменшують потребу міокарда в кисні шляхом зниження опору периферичних судин і АТ, а також збільшують постачання міокарда киснем внаслідок коронарної вазодилатації. Згідно з рекомендаціями, що застосовують у ЄС та США, для зменшення вираженості симптомів у пацієнтів зі стабільною стенокардією слід призначати АК або нітрати тривалої дії, коли блокатори β-адренорецепторів протипоказані або викликають неприйнятні побічні реакції [5, 6].
Пацієнтка К., 74 роки.
Звернулася зі скаргами на головний біль, набряки нижніх кінцівок після зміни лікування. 1 міс тому змінено антигіпертензивну терапію: замість амлодипіну, на фоні прийому якого з’явилися набряки нижніх кінцівок, призначено комбінацію периндоприлу з індапамідом. Кілька днів тому на фоні фізичного навантаження був напад стенокардії.
Артеріальний тиск 160/100 мм рт. ст. Частота серцевих скорочень 60 уд./хв. Набряків на нижніх кінцівках не виявлено.
Діагноз: гіпертонічна хвороба, II стадія, 2-й ступінь. ХХН 2 (гіпертензивна нефропатія). Ризик дуже високий. ІХС: стабільна стенокардія напруження, ІІ ФК, СН IIА стадії із систолічною дисфункцією ЛШ. Ожиріння 1 ст.
Після обстеження рекомендовано додати до схеми лікування лерканідипіну гідрохлорид 10 мг 1 раз на добу, бажано вранці, не менше ніж за 15 хв до прийому їжі.
У пацієнтки виявлена схильність до брадикардії, тому обрано АК, який вона отримувала 2,5 року із задовільним результатом. Показанням до заміни амлодипіну на комбінацію інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та діуретика стали набряки нижніх кінцівок. Оскільки після прийому комбінованого препарату протягом 1 міс контролю АТ не досягнуто, до того ж відмічено напад стенокардії, прийнято рішення додати до схеми лікування препарат АК III покоління. Чому саме його та чи є ризик повторного розвитку побічної дії, що раніше зумовила відміну препарату того ж класу?
За даними метааналізу, набряки гомілок при прийомі АК розвивалися у 10,7% пацієнтів порівняно з 3,2% таких, що отримували препарат порівняння або плацебо [7].
АК III покоління відрізняються від своїх попередників тим, що крім артеріол також розширюють венули, при цьому знижується капілярний тиск. Це доведено в подвійному сліпому рандомізованому дослідженні, де периферичний набряк розвинувся у 19% учасників з групи амлодипіну та 9% — лерканідипіну [8]. Метааналіз також показав, що частота даного побічного ефекту була на 57% нижчою при застосуванні АК III покоління порівняно з представниками попередніх поколінь (відносний ризик 0,43), а частота припинення лікування, пов’язаного з набряком, — на 78% нижчою [9]. Характерною особливістю набряку стопи при цьому є те, що він не зникає з часом, а стає тяжчим при продовженні терапії [8].
Ні петльові, ні тіазидні діуретики суттєво не впливають на набряк, викликаний АК. Проте діуретики зумовлюють значний ризик розвитку побічних ефектів у вигляді, наприклад, зневоднення, електролітних порушень, гіпотензії та падінь, особливо вразливими є особи похилого віку. Для подолання станів, спричинених діуретиками, часто додають інші ліки, наприклад, проти гіпокаліємії та нетримання сечі — каскад вимушених призначень [10].
Тому якщо венозну недостатність діагностовано ще до початку лікування, слід рекомендувати уникати прийому АК II покоління і натомість відразу переходити до препарату наступних поколінь або інших класів, оскільки венозна недостатність, можливо, підвищує ризик розвитку АК-індукованого набряку нижніх кінцівок [11].
У квітні 2023 р. данські автори запропонували наступні заходи в порядку пріоритетності (схема).
Наразі на ринку України із АК сучасного покоління представлений лише лерканідипін — препарат з особливим фармакологічним та клінічним профілем. Він характеризується високими судинною селективністю (не чинить негативної інотропної дії) та ліпофільністю, що забезпечує легке проникнення та значну концентрацію в подвійному шарі фосфоліпідів мембран гладком’язових клітин, звідки він поступово вивільняється, щоб досягти кальцієвих каналів L-типу. Середній період напіввиведення становить 8–10 год, а терапевтична дія триває 24 год внаслідок високого ступеня зв’язування лерканідипіну з ліпідами клітинних мембран.
Лерканідипін відрізняється від багатьох інших дигідропіридинових АК, включаючи амлодипін, не тільки відсутністю негативного інотропного ефекту. На відміну від ніфедипіну із подовженим вивільненням, фелодипіну та амлодипіну, лерканідипін у дозах 10–20 мг не пов’язаний із підвищенням рівня норадреналіну у крові [12, 13]. І хоча клінічно це майже не позначалося на частоті серцевих скорочень та багатьох показниках ефективності, при комбінованій терапії ці особливості може бути корисно враховувати.
На рівні нирок лерканідипін діє інакше, ніж інші дигідропіридинові АК I та II покоління, включаючи амлодипін. Останні діють переважно на кальцієві канали L-типу, викликаючи вазодилататорний ефект лише в аферентних прегломерулярних мікросудинах. На відміну від них лерканідипін розширює як аферентну, так і еферентну клубочкові артерії, при цьому внутрішньоклубочковий капілярний тиск залишається незмінним, чим забезпечується захисна дія щодо прогресування ураження нирок [14]. Вважається, що ця здатність є наслідком інгібування кальцієвих каналів як L- (прегломерулярного), так і Т-типу (постгломерулярного).
Нирковий захисний ефект моно- та комбінованих препаратів лерканідипіну вивчено в кількох клінічних дослідженнях. Захист нирок зі значним зниженням мікроальбумінурії та покращенням кліренсу креатиніну продемонстровано у пацієнтів із цукровим діабетом і порушенням функції нирок, що представляє популяцію з високим ризиком пошкодження органу (табл. 1).
| Назва дослідження | Досліджувана схема лікування (на добу) | Кількість учасників та період спостереження | Результат |
|---|---|---|---|
| DIAL [15] | Лерканідипін 10/20 мг проти раміприлу 5/10 мг | 277
9–12 міс |
ШВА –17,4 мкг/хв у групі лерканідипіну та –19,7 — раміприлу |
| ZAFRA [16] | Додавання лерканідипіну 10/20 мг до іАПФ або БРА | 203
6 міс |
Кліренс креатиніну підвищився на 10% (p=0,019) |
| Лікування протеїнурії лерканідипіном та іАПФ або БРА [17] | Додавання лерканідипіну 10/20 мг до іАПФ або БРА | 68
6 міс |
Зменшення протеїнурії на 33% (p<0,001) |
| RED LEVEL [18] | Лерканідипін 10/20 мг + іАПФ проти амлодипіну 5 мг + іАПФ | 35
1 рік |
Альбумінурія статистично значуще зменшилася (p=0,0011) тільки у групі лерканідипіну: –329 мг/24 год через 12 міс |
Під впливом лерканідипіну в ниркових судинах відмічають зниження моноцитної інфільтрації, утворення позаклітинного матриксу та фіброзу. Ці ефекти можуть бути результатом інгібування запалення тканин і покращеної біодоступності оксиду азоту [19]. Лерканідипін може чинити антиатерогенну дію, про що, окрім даних in vivo, свідчить статистично значуще зниження рівня холестерину в учасників клінічних випробувань [16, 17].
Антигіпертензивна ефективність лерканідипіну, оцінена за допомогою офісного та 24-годинного моніторингу АТ, статистично не відрізняється від такої в інших АК, таких як амлодипін, фелодипін, ніфедипін подовженого виведення, лацидипін та манідипін, як зазначено у двох метааналізах порівняльних досліджень [20, 21]. Лерканідипін також порівнювали з препаратами інших класів, такими як атенолол, гідрохлоротіазид, каптоприл, лозартан і кандесартан, при цьому відмічали подібну антигіпертензивну дію [19].
Зокрема, проведено міжнародне багатоцентрове рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження в паралельних групах [22] за участю 1000 пацієнтів з АГ 2-ї стадії, які приймали лерканідипін (10–20 мг/добу) як монотерапію або в комбінації з еналаприлом. Результати показали, що у пацієнтів, які отримували 10 мг лерканідипіну, систолічний АТ (САТ)/діастолічний АТ (ДАТ) в офісі та вдома знизився на 11,0/10,4 мм рт. ст. і 8,8/4,6 мм рт. ст. відповідно. Значення, отримані при дозі 20 мг лерканідипіну, становили –13,0/–13,0 мм рт. ст. і –7,7/–5,5 мм рт. ст. відповідно.
У пацієнтів із легкою та помірною або ізольованою систолічною АГ [23] лерканідипін значно знизив індекс аугментації, а також центральний САТ і пульсовий тиск.
У пацієнтів літнього віку з легкою та помірною АГ антигіпертензивну ефективність лерканідипіну оцінювали в трьох багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих (табл. 2), а також в інших дослідженнях та оглядах.
| Назва дослідження | Досліджувана схема лікування (на добу) | Кількість учасників та період спостереження | Результат у групі лерканідипіну | Частота побічних дій |
|---|---|---|---|---|
| COHORT [24] | Лерканідипін 10 мг, амлодипін 5 мг або лацидипін 2 мг, з можливим подвоєнням та додаванням еналаприлу чи атенололу (пізніше — діуретика) | 828
6 міс |
Значуще зниження –29,6/–14,5 мм рт. ст., порівнянне | Амлодипін — вища (p<0,001) частота набряків (19%) і припинення (8,5%); лерканідипін (9 і 2,1%); лацидипін (4 і 1,4%) |
| ELLE [25] | Лерканідипін 5 мг, ніфедипін 30 мг або лацидипін 2 мг, з можливістю подвоєння | 324
24 тиж |
–18,3 мм рт. ст., порівнянно з групою ніфедипіну (–17,7 мм рт. ст.) та більше, ніж лацидипіну (–16,6 мм рт. ст.) | У групі лерканідипіну нижча (19,4%), ніж ніфедипіну (28,4%) і лацидипіну (27,1%). Зокрема, набряк (2,8%; 10,1% та 7,5% у групах, відповідно) |
| AGATE [26] | Лерканідипін 10 мг/добу, у моно- чи комбінованій терапії, з можливістю подвоєння на 28-му добу | 691
56 днів |
–17/9 мм рт. ст. у групі монотерапії та 21/10 мм рт. ст. — комбінованої | Головний біль (1,7%), запаморочення (2,0%), набряк нижніх кінцівок (3,2%) і припливи (2,3%)* |
Антигіпертензивна ефективність лерканідипіну не залежить від індексу маси тіла або надмірного вмісту жиру в організмі, як свідчать результати дослідження LERZAMIG [27]. У пацієнтів з тяжким ожирінням у групі лікування лерканідипіном/еналаприлом антигіпертензивні ефекти пов’язані зі значно менш вираженою тахікардією та симпатичною активацією, ніж у групі фелодипіну/еналаприлу [28].
У багатоцентровому обсерваційному відкритому дослідженні LAURA [29] у реальних умовах ефективність лерканідипіну оцінено у 3175 пацієнтів з АГ та супутніми факторами ризику серцево-судинних захворювань, таких як дисліпідемія, куріння, сімейний анамнез серцево-судинних захворювань, пошкодження органів-мішеней. Через 6 міс лікування лерканідипіном АТ значно знизився на 18,5/13,8; 23/15,2; 24,4/16,1 та 27,4/17,4 мм рт. ст. у пацієнтів із середнім, високим і дуже високим ризиком відповідно. Рівень контролю АТ досягнутий у 55% пацієнтів, які отримували препарат у дозі 10 мг/добу, і у 82% — 20 мг/добу.
Навіть якщо частота побічних реакцій різна в різних дослідженнях, загалом 11,5–11,8% пацієнтів повідомили про побічні реакції [19]. У дослідженні ELYPSE [30], яке включало 9000 пацієнтів, побічні ефекти зареєстровані у 6,5% пацієнтів. Дуже мала частка (1–2%) припинила лікування лерканідипіном через побічні реакції за результатами дослідження IV фази [31].
Слід мати на увазі, що одночасне застосування лерканідипіну з метопрололом, блокатором β-адренорецепторів, який виводиться переважно через печінку, призводить до зниження біодоступності лерканідипіну на 50%, тому може бути потрібна корекція дози препарату, тоді як біодоступність метопрололу не змінюється. Зменшення печінкового кровотоку спричиняється й іншими блокаторами β-адренорецепторів, що може потребувати корекції дози лерканідипіну. Оскільки лерканідипін є помірним інгібітором CYP 3A4, при одночасному прийомі, наприклад, зі статинами, концентрація у крові останніх може підвищуватися, що, швидше за все, не матиме клінічного ефекту. Взаємодії можна позбутися, якщо лерканідипін призначати зранку, а статин увечері. Підбір дози повинен бути поступовим, оскільки максимальна антигіпертензивна дія розвивається після 2 тиж лікування. Всмоктування лерканідипіну посилюється при прийомі їжі з високим вмістом жиру, тому його рекомендують приймати не менше ніж за 15 хв до їди.
Завершуючи, слід зазначити, що лерканідипін може допомогти лікарям краще адаптувати лікування відповідно до потреб пацієнтів і терапевтичної відповіді.
Список використаної літератури
- 1. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. (2018) ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J., 39(33): 3021–3104.
- 2. Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. (2015) Effects of blood pressure-lowering on outcome incidence in hypertension: 5. Head-to-head comparisons of various classes of antihypertensive drugs — overview and meta-analyses. J. Hypertens., 33: 1321–1341.
- 3. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. (2013) 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 34: 2159–2219.
- 4. Borghi C., Cicero A.F. (2010) Rationale for the use of a fixed-dose combination in the management of hypertension: efficacy and tolerability of lercanidipine/enalapril. Clin. Drug Investig., 30: 843–854.
- 5. Lauder L., Mahfoud F., Azizi M. et al. (2022) Hypertension management in patients with cardiovascular comorbidities. Eur. Heart J.: ehac395.
- 6. Rosendorff C., Lackland D.T., Allison M. et al. (2015) Treatment of hypertension in patients with coronary artery disease: A scientific statement from the American Heart Association, American College of Cardiology, and American Society of Hypertension. J. Am. Soc. Hypertens., 9(6): 453–498.
- 7. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. (2011) Peripheral edema associated with calcium channel blockers: incidence and withdrawal rate — a meta-analysis of randomized trials. J. Hypertens.. 29: 1270–1280.
- 8. Messerli F.H., Grossman E. (2002) Pedal edema — not all dihydropyridine calcium antagonists are created equal, American Journal of Hypertension, 11: 1019–1020.
- 9. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. (2011) Peripheral edema associated with calcium channel blockers: incidence and withdrawal rate — a meta-analysis of randomized trials. J. Hypertens., 29(7): 1270–1280.
- 10. Skovbjerg B.K., Helgestad O.K., Oxlund C.S. et al. (2023) Management of amlodipine-induced ankle oedema. Ugeskr Laeger, 185(16): V07220460.
- 11. Mohanakumar S., Telinius N., Kelly B. et al. (2020) Reduced lymphatic function predisposes to calcium channel blocker edema: a randomized placebo-controlled clinical trial. Lymphat. Res. Biol., 18(2): 156–165.
- 12. Borghi C. (2005) Lercanidipine in hypertension. Vasc. Health Risk Manag., 1(3): 173–182.
- 13. Toal C.B., Meredith P.A., Elliott H.L. (2012) Long-acting dihydropyridine calcium-channel blockers and sympathetic nervous system activity in hypertension: a literature review comparing amlodipine and nifedipine GITS. Blood Press, 21(Suppl. 1): 3–10.
- 14. Ferri N., Corsini A., Pontremoli R. (2022) Antihypertensive treatment with calcium channel blockers and renal protection: focus on lercanidipine and lercanidipine/enalapril. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 26(20): 7482–7492.
- 15. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al. (2004) Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr. Metab., 17(5): 259–266.
- 16. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al. (2005) Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren. Fail., 27(1): 73–80.
- 17. Robles N.R., Romero B., de Vinuesa E.G. et al. (2010) Treatment of proteinuria with lercanidipine associated with renin-angiotensin axis-blocking drugs. Ren. Fail., 32(2): 192–197.
- 18. Robles N.R., Calvo C., Sobrino J. et al. (2016) Lercanidipine valuable effect on urine protein losses: the RED LEVEL study. Curr. Med. Res. Opin., 32(Suppl. 2): 29–34.
- 19. Grassi G., Robles N.R., Seravalle G. et al. (2017) Lercanidipine in the Management of Hypertension: An Update. J. Pharmacol. Pharmacother., 8(4): 155–165.
- 20. Ghamami N., Chiang S.H., Dormuth C. et al. (2014) Time course for blood pressure lowering of dihydropyridine calcium channel blockers. Cochrane Database Syst. Rev., 31: CD010052.
- 21. Makarounas-Kirchmann K., Glover-Koudounas S., Ferrari P. (2009) Results of a meta-analysis comparing the tolerability of lercanidipine with the 1st and 2nd generation dihydropyridine calcium channel blockers. Clin. Ther., 31: 1652–1663.
- 22. Mancia G., Coca A., Chazova I. et al. (2014) Effects on office and home blood pressure of the lercanidipine-enalapril combination in patients with stage 2 hypertension: A European randomized, controlled clinical trial. J. Hypertens., 32: 1700–1707.
- 23. Mackenzie I.S., McEniery C.M., Dhakam Z. et al. (2009) Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension, 54: 409–413.
- 24. Leonetti G., Magnani B., Pessina A.C. et al.; COHORT Study Group (2002) Tolerability of long-term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am. J. Hypertens., 15(11): 932–940.
- 25. Cherubini A., Fabris F., Ferrari E. et al. (2003) Comparative effects of lercanidipine, lacidipine, and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study. Arch. Gerontol. Geriatr., 37(3): 203–212.
- 26. Poncelet P., Ribstein J., Goullard L. et al. (2004) Efficacité et la tolérance de la lercanidipine ne sont pas liées à l’âge des patients hypertendus: étude AGATE. Ann. Cardiol. Angeiol., 53(3): 123–130.
- 27. Barrios V., Calderon A., Navarro A. et al. (2004) Lercanidipine effectiveness and tolerability profile is not influenced by overweight or body fat increase. The LERZAMIG study. J. Hypertens., 22(Suppl. 2): S258–S259.
- 28. Seravalle G., Brambilla G., Pizzalla D.P. et al. (2016) Differential effects of enalapril-felodipine versus enalapril-lercanidipine combination drug treatment on sympathetic nerve traffic and metabolic profile in obesity-related hypertension. J. Am. Soc. Hypertens., 10: 244–251.
- 29. Barrios V., Escobar C., Navarro A. et al. (2006) Lercanidipine is an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile: The LAURA study. Int. J. Clin. Pract., 60: 1364–1370.
- 30. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al. (2002) Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE Study. Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad. Blood Press, 11(2): 95–100.
- 31. Burnier M., Gasser U.E. (2007) Efficacy and tolerability of lercanidipine in patients with hypertension: Results of a phase IV study in general practice. Expert Opin. Pharmacother., 8: 2215–2223.
Підготовлено за підтримки ТОВ «Тева Україна». Інформація є професійною точкою зору редакції. Сторони підтверджують відсутність конфлікту інтересів.
