Репродуктивні втрати, зумовлені гамартозами

ВСТУП

Гамартози — група генетично гетерогенних спадкових захворювань, які характеризуються багатосистемністю ураження, вираженим клінічним поліморфізмом та плейотропною дією патологічного гену, імунною дефектністю, хромосомною нестабільністю, високим ризиком розвитку неопластичних процесів (Smith D.W., 1982; Ганина К.П., 1983; Гречанина Е.Я. и соавт., 1993б; Grechanina E.Ya. et al., 1994). Захворювання цієї групи відносять до категорії онкогенетичних синдромів (Гарькавцева Р.Ф., 1983; Чудина А.П., Михельсон В.М., 1989; Hackney D.B., 1992; Digweed M., 1993; Гречаніна О.Я. і співавт., 1995; Grechanina E. et al., 1996). За даними О.Я. Гречаніної та співавторів (1998), гамартози виявляють у 8,2% хворих зі спадковою патологією нервової системи. Ураження центральної нервової системи, що супроводжуються глибокими змінами імунної, ендокринної системи, внутрішніх органів, призводять до інвалідизації, іноді ранньої смepтi хворих (Kotagal P., Rothner A.D., 1993; Braffman В., Naidich Т.Р., 1994). Через клінічний поліморфізм при гамартозах хворі тривалий час перебувають під наглядом лікарів різного профілю, а до лікаря-генетика направляються пізно з вираженими ознаками соматичної, неврологічної, а іноді й онкологічної патології. Встановлення діагнозу у них за основною клінічною ознакою без урахування інших проявів цієї патології призводить до діагностичних помилок, вибору неадекватної тактики лікування хворого та членів його родини (Гречаніна О.Я., Колісніков Д.Б., 1995). Мезодермальний характер патології зумовлює високий генетичний ризик розвитку ускладнень у період вагітності та під час пологів (Гречанина Е.Я. и соавт., 1993а; Гречаніна О.Я., Молодан Л.В., 1998). Все це потребує своєчасної діагностики гамартозів. Ми вважали за доцільне проаналізувати причини пізнього направлення хворих до лікаря-генетика та діагностичних помилок, вивчити репродуктивні втрати у цих сім’ях.

Мета — дослідження оцінити репродуктивні втрати та визначити шляхи запобігання їх виникненню в сім’ях, в анамнезі яких є посилання на гамартози.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Робота виконана на базі Харківського міжобласного медико-генетичного центру (ХММГЦ). Проведене комплексне обстеження 263 хворих на гамартоз. Використані соматогенетичні, клініко-генеалогічні, цитогенетичні, імунологічні, біохімічні, електрофізіологічні (електроенцефалографія ЕЕГ, реоенцефалографія РЕГ, ехоенцефалографія Ехо-ЕГ), ультразвукові методи дослідження, а також комп’ютерна та магніто-резонансна томографія головного мозку. Оцінювали загальний стан хворого, стан шкіри, органів зору та їх неврологічний статус. Також проаналізовані архівні матеріали ХММГЦ за 19841997 рр.

Такий алгоритм обстеження дозволив не тільки діагностувати генетично-гетерогенні форми гамартозів, а й виявити ознаки, які можливо візуалізувати за допомогою ехографії пренатально, що сприятиме ранній пренатальній діагностиці деяких форм захворювання.

Обстежені 17 237 вагітних. Виконували ехографію, ультразвуковий анатомічний скринінг плода з синдромологічним аналізом. Особливу увагу приділяли тим органам і системам, ураження яких ймовірне при розвитку гамартозів (центральна нервова система (ЦНС), внутрішні органи). Інформаційну цінність склали не тільки природжені вади розвитку, а й аномалії, які не потребують корекції, їх поєднання свідчило про наявність патології плода. Ультразвукове дослідження (УЗД) виконували з використанням апарата “Алока-630” з секторним та конвексним датчиками. Заключним етапом уточнюючої діагностики був синдромологічний аналіз.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Гамартози діагностовані у 263 хворих віком від 0 до 56 років (у 9 з них у пренатальний період). Жінок було 155 (58,94%), чоловіків 108 (41,06%); мешканців міста 188 (71,48%), мешканців села 75 (28,52%). Розподіл хворих за віком наведено в табл. 1.

Таблиця 1.

Розподіл хворих за віком

Дітей віком до 10 років було 135 (51,4%). Це свідчить, з одного боку, про необхідність діагностики гамартозів у цей період, беручи до уваги їх ранню маніфестацію; з іншого про можливість встановлення такого діагнозу вже протягом першого десятиріччя життя. Отже, у 50% обстежених пацієнтів вже у віці до 10 років відзначали клінічні ознаки захворювання, але жодному з них діагноз гамартозу до направлення в ХММГЦ не встановлювали. У віці 11–20 років були направлені до ХММГЦ 50 (19%) пацієнтів, котрі не мали правильно встановленного діагнозу. Отже, реабілітація цих хворих у пре- та пубертатний період була неадекватною. У репродуктивному віці був 61 (32,2%) пацієнт. У них діагноз гамартозу вперше був встановлений у ХММГЦ. Вони не знали про існування ризику для нащадків і їх репродуктивна функція не планувалася. Хворих віком понад 40 років було 3%, вони також не мали встановленого нозологічного діагнозу, ознаки порушення їх стану (соматичні, неврологічні, онкологічні) розцінювали як окремі захворювання і часто проводили неадекватне лікування.

Отже, найбільш ефективною і доцільною є діагностика цієї патології у віці до 10 років. Встановлення діагнозу у цей період дає можливість розробити індивідуальну схему лікування хворого та його сім’ї. Нозологічні форми гамартозів наведені у табл. 2.

Таблиця 2.

Спектр нозологічних форм гамартозів

Направлені до ХММГЦ для уточнення діагнозу 193 (73,38%) пацієнта, для уточнення діагнозу та прогнозу потомства 34 (12,93%), для прогнозу потомства у зв’язку з вагітністю 36 (13,69%). У частини хворих діагноз гамартозу верифіковано пренатально під час проведення ультразвукового анатомічного скринінгу плода з синдромологічним аналізом. Наводимо спостереження.

Вагітна О. 22 років направлена до ХММГЦ для прогнозу потомства у зв’язку з вагітністю терміном 17 тиж, обтяженим соматичним та акушерським анамнезом залишкові явища арахноенцефаліту з епісиндромом. Обстежена в термін 34–35 тиж вагітності.

Пацієнтка скаржилась на епілептичні напади в нічний час. Зі слів матері, напади були різними: виникають судомні посмикування, загальне збудження; дочка встає, йде в іншу кімнату, потім вертається, сідає, приводить праву руку до обличчя, виконує стереотипні рухи, на звертання до неї в цей час не реагує; відбувається потьмарення свідомості, блукає у сні, іноді різко збуджена, на спробу матері зупинити її, вона відштовхує матір і біжить уперед; уві сні гучно говорить “пфу”, потім засинає глибоким сном.

Простежується періодичність нападів. Аналогічні напади виникають удень під час сну, часто спостерігається головний біль дифузного характеру. Пацієнтка скаржиться на зниження пам’яті, мнестичні порушення — часто під час розмови не може згадати назву предметів.

Головний біль турбує з дитинства, вважає себе хворою з 18 років, коли на фоні хронічного гаймориту у стадії загострення стався перший генералізований напад. Хвора була направлена на консультацію до невропатолога, діагностовано арахноенцефаліт з епісиндромом. Призначені протисудомні препарати, напади повторювались 1 раз на місяць уночі; на фоні стресу частіше, іноді вони виникали декілька разів за ніч. Під час вагітності частота судомних нападів знизилась, але збільшилась частота нападів сноходіння, сноговоріння, втрата свідомості без судом.

Пацієнтка розвивалась відповідно до віку, з початком судомних нападів з’явилися мнестичні порушення. Перехворіла на гостру респіраторну вірусну інфекцію, хронічний гайморит, хронічний аднексит, арахноенцефаліт. Менструація з 13 років, триває 4 дні, цикл 30 днів, регулярна. Статеве життя з 20 років. Вагітність перша. На момент її настання пацієнтка приймала протисудомні препарати. Остання менструація була 20.07.96 р. На облік у жіночій консультації стала у термін вагітності 17 тиж, відразу ж була направлена до ХММГЦ, але на прийом до лікаря-генетика прийшла, коли термін вагітності становив 34–35 тиж.

На шкірі обличчя є ділянки почервоніння у формі “метелика”, аденоми сальних залоз, на обличчі, грудях і спині — телеангіектазії, на правому предпліччі —ділянка “шагреневої шкіри”, невуси, сухість шкіри, acantosis nigra, лицьові дисморфії.

Відзначено ністагм при погляді вліво, послаблений акт конвергенції, в решті черепно-мозкова іннервація без особливостей. Виявлені дифузна м’язова гіпотонія, сухожильні рефлекси високі, анізорефлексія у шахматному порядку, патологічних знаків немає. Координаторні проби пацієнтка виконує задовільно. Пам’ять її знижена, пограничне зниження інтелекту.

На підставі результатів обстеження припущено наявність у вагітної туберозного склерозу за аутосомно-домінантним типом успадкування і ризиком для плода 50%. Тривалий прийом протисудомних препаратів групи гідантаїну (карбамазепін) у високих дозах до та у період вагітності зумовлює високий ризик розвитку гідантаїнового синдрому у плода. Вагітна направлена на УЗД.

Під час ехографії — термін вагітності 34–35 тиж (за біометрією) — виявлено один живий плід, у якого діагностовано синдром МВВР (мікроцефалія, кіста в ділянці мозочка, дисморфії обличчя, коротка шия, кардіомегалія, гепатоспленомегалія, парціальна атрезія кишок, подвоєння лівої нирки), ФПН. Загроза переривання вагітності.

На підставі отриманих даних у вагітної діагностована спадкова патологія — бластоматозна форма гамартозу —  туберозний склероз за аутосомно-домінантним типом успадкування і ризиком для нащадків 50%. Оскільки в основі синдрому лежить патологія мезенхіми, у вагітної є високий ризик розвитку атонічної кровотечі під час пологів, передчасного відшарування плаценти, коагулопатії. Під час ехографії на підставі даних ультразвукового соматогенетичного дослідження плода з синдромологічним аналізом пренатально діагностовано туберозний склероз. Прийом вагітною карбамазепіну спричинив розвиток гідантаїнового синдрому, про що свідчать черепно-лицьові дисморфії, парціальна атрезія кишок, подвоєння лівої нирки плода. Через пізнє звернення інвазивні методи пренатальної діагностики не застосовували. Показана допологова госпіталізація, огляд дитини лікарем-генетиком і хірургом. Діагноз підтверджено постнатально.

Проведений порівняльний аналіз діагнозів, встановлених при направленні до ХММГЦ і лікаремгенетиком, свідчить, що з 263 пацієнтів тільки 14 (5,93%) були направлені з діагнозом гамартозу. У 3 випадках гамартоз діагностований під час патолого-анатомічного дослідження, 11 дітей направлені із стаціонарів після консультаціі лікаря-генетика. Отже, у 94,07% хворих діагноз встановлено не своєчасно, що нерідко було причиною пізнього направлення до ХММГЦ та вибору неадекватної тактики лікування пацієнтів і членів їх сімей. Як правило, діагноз у цих хворих встановлювали за основною клінічною ознакою, без урахування інших проявів патології. Хворих тривало спостерігали лікарі різного профілю залежно від найбільш вираженої ознаки захворювання. Більше 90% хворих з багатосистемністю ураження (що властиво для гамартозів), лікували одночасно спеціалісти різного профілю, кожний з них призначав препарати, не враховуючи етіопатогенетичні механізми патології. Хворим проводили часто неадекватну терапію.

З діагнозом резидуально-органічних уражень головного мозку, енцефалопатії (перинатальної, постгіпоксичної та ін.), з лікворо-гіпертензивним, цефалгічним, астеноневротичним, епісиндромом та його еквівалентами, вегетосудинної дистонії були направленні 56 (21,29%) хворих, затримки темпів психомоторного розвитку — 31 (11,78%), епісиндрому 18 —(6,84%), відставання у розумовому розвитку 13 — (4,94%), прогресуючого ураження ЦНС 6 — (2,28%).

З діагнозом різного виду патології травного тракту (хронічний гастродуоденіт, холецистопанкреатит, ерозивний гастрит, хронічний персистуючий гепатит, панкреатопатія та ін.) направлені — 22(8,36%) хворих. Хворі роками були під наглядом гастроентеролога, у разі виникнення геморагічного синдрому у них нерідко помилково діагностували проривну виразку шлунка і виконували хірургічне втручання.

З порушенням репродуктивної функції направлені — 22 (8,36%) пацієнта. Як правило, встановлювали діагноз невиношування вагітності, безпліддя, порушення менструального циклу, рання дитяча смертність в анамнезі. Відзначали в анамнезі хворих на гамартози наявність репродуктивних втрат (42,59%). Наводимо спостереження.

Вагітна І. 34 років направлена до ХММГЦ у звязку з вагітністю 28 тиж, обтяженим акушерським та соматичним анамнезом мимовільний викидень у 1995 р. (термін вагітності 13 тиж), кіфосколіоз IV ступеня. Скаржилася на біль у грудному відділі хребта, численні пухлиноподібні утворення та пігментні плями на шкірі.

У хворої від народження на шкірі пігментні плями кавового відтінку. Етапи психомоторного розвитку відповідно до віку. У віці 2 років виникло пухлиноподібне утворення в ділянці правої лопатки, діагностоване як гемангіома. Утворення швидко збільшувалось, його діаметр становив до 2–3 см. У віці 3 років пухлину видалили; висновок гістологічного дослідження — нейрома. Пізніше зявилися нові вузликові пухлини. У віці 26 років була видалена велика нейрофіброма у нижньогрудному відділі хребта. У віці 10 років діагностовано сколіоз, що швидко прогресував. Перебувала під наглядом ортопеда з приводу кіфосколіозу грудного відділу хребта, визнана інвалідом ІІ групи.

Пацієнтка часто хворіла на застуду, лікувалася з приводу вегетосудинної дистонії за гіпотонічним типом з цефалгічним та лікворо-гіпертензивним синдромами. Менструація з 13 років, триває 5 днів, цикл 30 днів, регулярна. Перша вагітність у 1995 р. закінчилася мимовільним викиднем (13 тиж). Завагітніла вдруге. У першій половині вагітності відзначала явища токсикозу. На облік до жіночої консультації стала в термін 27 тиж вагітності, відразу ж направлена до ХММГЦ.

Відзначені численні пігментні плями кавовоговідтінку на шкірі, нейрофіброми, пігментація, подібна до веснянок у паховій ділянці, черепно-лицьові дисморфії, кіфосколіоз грудного відділу хребта.

Послаблений акт конвергенції, в решті черепномозкова іннервація без особливостей. Мязовий тонус дифузно знижений. Сухожильні рефлекси високі, без чіткої різниці сторін, патологічних знаків немає. Координаційні проби виконує задовільно.

За даними ехографії термін вагітності 28 тиж (за біометрією), ФПН.

Діагностована бластоматозна форма гамартозу нейрофіброматоз; тип успадкування aутocoмнoдoмінaнтний; ризик для нащадків — 50%. Рекомендовано: терапія ФПН, спостереження у динаміці, допологова госпіталізація — жінка відноситься до категорії високого генетичного ризику розвитку кровотечі під час пологів; огляд дитини.

Ризик невиношування становить 16%. Отже, пацієнтку слід було направити до ХММГЦ до або під час першої вагітності.

З діагнозом “природжений імунодефіцитний стан”, “тривало, часто хворіючі діти” до ХММГЦ направлено 21 (7,98%) хворого. Наявні у них неврологічні симптоми часто розцінювали як прояв нейроінфекції або як зумовлені загальною ослабленістю організму на фоні затяжного перебігу інфекційного процесу.

З діагнозом “природжена патологія судинної системи” до ХММГЦ направлені 16 (6,08%) хворих з діагнозом “гемангіома”; “варикозне розширення вен різної локалізації”;” лімфостаз”. У пацієнтів з синдромом Кліппеля–Треноне гіпертрофію кінцівки часто розцінювали як первинний лімфостаз, ангіектазії — як вторинні зміни на фоні лімфостазу і варикозного розширення вен, що призводило до діагностичних помилок і неправильного вибору тактики лікування хворого.

З діагнозом пухлинного росту різної локалізації направлені 12 (4,56%) хворих. Ознаки неопластичного процесу виникали рано і нерідко свідчили про множинність ураження. Відсутність системного підходу до оцінки стану хворого та стану здоровя членів всієї сімї іноді були причиною діагностичних помилок, пізнього направлення до ХММГЦ.

З діагнозом “порушення пігментації”, “множинні невоїдні розростання” направлені 6 (2,28%) хворих. Припускали можливість оперативного лікування.

Отже, пацієнти із спадковою патологією цього виду, який належить до генно-географічних особливостей регіону, що вивчався, та члени їх сімей були направлені до ХММГЦ здебільшого в зв’язку з прогнозом потомства. У 94,07% з них гамартоз не діагностовано. Це означає, що репродуктивні втрати в цих сім’ях не пов’язувалися з моногенною патологією, до якої повною мірою належать гамартози. Разом з тим, наш досвід та дані світової літератури свідчать, що цей вид мезодермальної дисплазії значно впливає на перебіг вагітності і пологів. Виникають порушення судин, які найчастіше відносять до розряду гамартозів. Такі порушення онкологічно небезпечні в різні періоди життя, можуть спричинити розвиток злоякісних новоутворень, для чого потрібна друга соматична мутація. Таку мутацію можуть стимулювати і активні терапевтичні заходи з приводу різних проявів захворювання. Особливо небезпечною, на нашу думку, є ситуація, коли лікар вимушений для нормалізації репродуктивної функції призначати гормональні препарати та імуномодулятори, здатні змінювати регуляцію генної експресії.

У період вагітності, під час абортів і пологів у хворих на гамартози внаслідок розростання судин, які мають аномальну організацію (у тому числі на статевих органах), зростає ризик виникнення тяжкої кровотечі. Наводимо власне спостереження

Вагітна К. 22 років направлена до ХММГЦ з метою прогнозу потомства у терміні вагітності 33 тиж через наявність синдрому Кліппеля–Треноне та свідчення в анамнезі про ранню дитячу смертність. Скаржилася на ниючий біль у лівій гомілці, стопі, який посилюється при зміні погоди; відзначає збільшення в обємі лівої гомілки, стопи; судинні плями рожевого кольору на шкірі лівої нижньої кінцівки, тулуба.

З народження у хворої відзначають ангіектазії нашкірі лівої нижньої кінцівки, в поперековій ділянці, над грудиною, гіпертрофію лівої гомілки та стопи. Вперше діагноз синдрому Кліппеля–Треноне встановлено у 1987 р. під час обстеження в судинному центрі НДІ загальної та невідкладної хірургії.

Теперішня вагітність друга. На облік до жіночої консультації стала у термін вагітності 7 тиж. У другій половині вагітності діагностовані анемія, імунологічний конфлікт. Лікувалась у денному стаціонарі. За період вагітності УЗД проведене 4 рази, патології плода не виявлено.

До ХММГЦ пацієнтка направлена у термін вагітності 33 тиж. Етапи психомоторного розвитку відповідали віку. В анамнезі були свідчення щодо дитячих інфекцій, часті респіраторні захворювання, сколіоз. Менструація почалася у віці 14 років, триває 57 днів, цикл становить 28 днів, не відразу проходила регулярно. Статеве життя з 15 років. Перша вагітність у 1995 р. закінчилася народженням дитини. Дитина померла у віці 2 міс, причина смерті ускладнення коклюшу. Теперішня вагітність друга.

Під час обстеження виявлені ангіектазії на шкірілівої нижньої кінцівки, стегна, в поперековій ділянці, над грудиною, гіпертрофія м’яких тканин та кісток, варикозне розширення вен лівої нижньої кінцівки, ламкість нігтів; асиметрія грудної клітки, сколіоз. Склери блакитного забарвлення, піднебіння високе, карієс.

Відзначено послаблений акт конвергенції, в решті черепно-мозкова іннервація без особливостей, сила та тонус м’язів не змінені, сухожилкові рефлекси пожвавлені, без чіткої різниці сторін, патологічних знаків немає. Статика, координація не порушені. Встановлено діагноз ангіоматозної форми гамартозу — синдром Кліппеля–Треноне. Ризик народження дитини з цією патологією високий. Показане УЗД.

Під час ехографії у плода 33–34 тиж гестації виявлена вітальна форма синдрому Кліппеля–Треноне. У матері матка кавернозно-змінена, оскільки розширені судини, на всій її поверхні визначаються ангіектазії. Необхідна профілактика кровотечі під час пологів, що може бути спричинене вродженою гіпертрофічною ангіектазією. Рекомендовано допологову госпіталізацію, консультацію судинного хірурга, профілактику кровотечі під час пологів, огляд дитини. Оцінка стану матері та плода дозволяє правильно вибрати тактику ведення вагітності та пологів.

Наявність імунологічних порушень при гамартозах у поєднанні з хромосомною нестабільністю можуть сприяти виникненню інфекційних уражень, що впливають на клінічні прояви хвороби і підвищують ризик значних ускладнень для матері і плода.

ВИСНОВКИ

Результати проведених нами досліджень свідчать про високу питому вагу гамартозів у структурі спадкової патології ЦНС та внутрішніх органів у регіоні, що вивчається, і супроводжуються репродуктивними втратами. Хворі на гамартози направляються до лікаря-генетика пізно, без встановлення нозологічного діагнозу. Діагноз у цих хворих, як правило, формується на підставі основної клінічної ознаки без урахування інших проявів патології, що спричинювало діагностичні помилки, неправильний вибір тактики лікування хворого, пізнє направлення до ХММГЦ, внаслідок чого профілактику репродуктивних втрат у цих сім’ях починають пізно. Дані аналізу репродуктивних втрат свідчать про медичну і соціальну доцільність ранньої діагностики гамартозів.

ЛІТЕРАТУРА

• Ганина К.П. (1983) Достоверное и спорное в онкогенетике. Вопросы онкогенетики. Тез. докл. ІІ Респ. науч. конф. 13 15 сент., 1983, Полтава, Киев, с.79.
• Гарькавцева Р.Ф. (1983) Проблемы и перспективы клинической генетики. Вопр. онкогенетики. Тез. докл. ІІ Республ. науч. конф. 1315 сентября 1983 г., Полтава, Киев, с. 911.
• Гречанина Е.Я., Молодан Л.В., Яковенко Е.А., Майборода Т.А. (1993) Клиника, генетика, диагностика и лечение факоматозов. Метод. рекомендации, Харьков, 13 с.
• Гречанина Е.Я., Песочина Э.А., Молодан Л.В. (1993) Генетические факторы риска интранатального повреждения нервной системы плода. Материалы Междунар. науч.-практ. конф. Дыхательные расстройства, нарушения кровообращения и другие актуальные вопросы неонатологии, Харьков, с. 8990.
• Гречаніна О.Я., Колісніков Д.Б. (ред.) (1995) Актуальні питання діагностики в клінічній генетиці. T. 1. ХарківДонецькТернопіль, с. 129148.
• Гречаніна О.Я., Молодан Л.В. (1998) Клініка, генетика, рання постнатальна та пренатальна діагностика факоматозів. Business information. № 33, с. 915.
• Гречаніна О.Я., Молодан Л.В., Бусигіна В.Ю. (1995) Мезенхімальні дисплазії як одна з форм онкогенетичних синдромів. В кн.: ІІ зїзд медичних генетиків України. Львів, 18 20 жовтня 1995 р., Львів, с. 51.
• Чудина А.П., Михельсон В.М. (1989) Онкогенетические синдромы: клиника, диагностика, профилактика. Москва, 66 с.
• Braffman В., Naidich Т.Р. (1994) The phakomatoses: Part II. Von Hippel-Lindau disease, Sturge-Weber syndrome, and less common conditions. Neuroimaging. Clin. N. Amer., 4(2): 325348.
• Digweed M. (1993) Human genetic instability syndromes: singlegene defects with increased risk of cancer. Toxicol. Lett., 67(13): 259281.
• Grechanina E., Molodan L., Busygina V. (1996) Hamartosisas oncogenetic syndromes. Program 9-th International Congress of Human Genetics, 1823 August, 1996, Riocentro, Rio de Janeiro, Brazil, p. 232.
• Grechanina E.Ya., Molodan L.V., Busygina V.U. (1994) Mesenchymal dysplasias accompanied by tumors. In.: Abstr. int. Symposium on GENOMIC IMPRINTING and New Approaches in Identification and Mapping of Genetic Syndromes, Florence, Firenze, Italy, p. 135.
• Hackney D.B. (1992) Neoplasms and related disorders. Top. Magn. Resonimaging., 4(2): 3761.
• Kotagal P., Rothner A.D. (1993) Epilepsy in the setting of neurocutaneous syndromes. Epilepsia, 34(3): 7178.
• Smith D.W. (1982) Recognizable Patterns of Human Malfor mation. 3rd. ed., W.B. Saunders, Philadelphia, p. 367399.