Суттєве зниження частоти поширення кондилом на статевих органах у жінок та чоловіків протягом шести років після вакцинації проти вірусу папіломи людини у Швеції*

Вступ

Вакцинацію проти вірусу папіломи людини (ВПЛ) у Швеції запроваджено наприкінці 2006 р. У період 2007–2011 рр. надано часткові дотації для проведення щеплень дівчатам віком 13–17 років з орієнтовним охопленням вакцинацією цієї когорти на рівні 30%, тоді як чоловіки імунізації не підлягали. Згодом розпочалася організована програма з вакцинації, орієнтована на дівчат віком 10–12 років, до якої потім включили й дівчат віком 13–18 років.

Хоча вакцинація проти ВПЛ доступна протягом понад десятиліття, ще занадто рано проводити оцінку її ефективності стосовно впливу на виникнення інвазивного раку шийки матки. Натомість проміжні захворювання, такі як передракові стани шийки матки та кондиломи, можуть бути використані в якості проміжних результатів для оцінки ефективності вакцини, що продемонстровано в рандомізованих клінічних дослідженнях та певних популяціях населення [1, 2]. Кондиломи вважають доб­роякісним захворюванням; невисокоонкогенні 6-й та 11-й типи ВПЛ, які входять до складу чотирихвалентної вакцини проти ВПЛ, є чинниками більшості випадків інфікування [3]. Враховуючи швидкий початок розвитку захворювання після інфікування, кондиломи можуть бути маркерами ефективності програм з вакцинації одразу після їх впровадження. Такі країни, як Австралія та Данія, одразу досягли значного охоплення населення вакцинацією та повідомляють про зниження поширення кондилом [4, 5].

Раніше повідомлялося про показники захворюваності на кондиломи після чотирьох років впровадження вакцинації, які знизилися серед жінок молодого віку, тоді як серед чоловіків зменшення частоти розвитку патології не виявлено [6]. У нижченаведеному дослідженні вивчали результати поширення кондилом після шести років вакцинації, а саме: подальше зниження частоти захворюваності серед жінок і рівень поширення кондилом серед чоловіків.

Об’єкт і методи дослідження

Тенденції щодо захворюваності на кондиломи досліджували за допомогою екологічного дизайну. До групи населення, яку вивчали, входили всі жінки та чоловіки віком 15–44 роки, які проживали у Швеції в період проведення дослідження у 2006–2012 рр.

Дані про популяцію у Швеції отримано від Статистичної служби Швеції. За допомогою Реєстру пацієнтів Швеції ідентифіковано дані про стаціонарні/амбулаторні відвідування лікарів з причини виявлення кондилом. Реєстр призначення препаратів застосовували для отримання інформації про виписані фармацевтичні препарати для лікування пацієнтів з кондиломами. Цей метод описано раніше [6].

Випадки кондилом встановлювали за Реєстром пацієнтів, використовуючи Міжнародну класифікацію хвороб 10-го перегляду, код захворювання — А63.0. Рецепти на препарати подофілотоксину та іміквімоду, що застосовують для місцевого лікування при кондиломах, ідентифікували в системі Реєстру призначення препаратів за допомогою анатомо-терапевтично-хімічних кодів D06B B04 та D06B B10 відповідно. Подофілотоксин застосовують винятково, а іміквімод — практично винятково при кондиломах в осіб віком до 45 років, які становили дослідну групу дослідження. Було дозволено враховувати більше одного випадку кондилом під час подальшого дослідження. Новий випадок кондилом встановлювали за відсутності лікування протягом попередніх 6 міс, тобто відсутності відвідування лікаря з приводу кондилом та виписування нових рецептів на лікарські засоби, що застосовують при цій патології.

Оцінка населення представлена за статтю, віком та календарним роком і проведена для визначення даних всередині року та враховувала коливання показників народжуваності, еміграції та смертності. З метою підрахунку рівня захворюваності (РЗ) враховували середньорічні оцінки часу настання ризику. РЗ визначали протягом календарного року, враховуючи стать та популяцію, яка поділена на віковий 5-річний період. Лінійні регресивні моделі логарифма РЗ на кондиломи залежно від календарного року враховували вік та стать і використовували для обрахунку щорічної відсоткової зміни та 95% довірчого інтервалу (ДІ). Крім того, сегментовані моделі з однією точкою розриву були придатні для внесення можливих змін у РЗ на кондиломи за допомогою програми R-package [7].

У подальшому середньорічні відсоткові зміни підраховували за періоди 2006–2007, 2008–2009 та 2010–2012 рр. До 2007 р. дотацій для проведення вакцинації не виділяли і тільки декілька осіб було щеплено в період 2006–2007 рр.; РЗ в цей період відображав показник до вакцинації. Охоплення щепленнями протягом періоду 2008–2009 рр. було на середньому рівні, тоді як значну частку когорти населення відповідного віку було щеплено в період 2010–2012 рр., таким чином, встановлено різні періоди для проведення аналізу вакцинації.

Аналіз даних виконували за допомогою пакета SAS статистичної версії 9.4 (SAS Institute Inc., Кері, Північна Кароліна). Статистичний аналіз проведено з використанням R версії 3.3.1 (R Core Team, Відень, Австрія). Дослідження затверджено Регіональною радою з етики (Regional Ethical Review Board) в Стокгольмі, Швеція. Жодної письмової згоди учасників не було потрібно для проведення цього дослідження.

Результати

Для жінок віком 15–19 років РЗ на 100 тис. людино-років залишався стабільним у період 2006–2008 рр. (632–669), де точка розриву відмічена в календарному році 2008.6 (р=0,011), після чого частота знизилася до 329 (95% ДІ 308–351) у 2012 р. Відповідні показники оцінки середньорічних відсоткових змін (аverage annual percent changes — AAPC) у періоди 2008–2009 рр. та 2010–2012 рр. становили –13,0% (95% ДІ –16,8…–8,9%) та –18,6% (95% ДІ –22,8…–14,1%) відповідно. Аналогічну тенденцію зі стабільним РЗ в період 2006–2008 рр. (1059–1075) та подальше його зниження спостерігали у жінок віком 20–24 роки. Статистично достовірна точка розриву відмічена в календарному році 2008.5 (р=0,008) і зниження привело до AAPC на рівні –8,6% (95% ДІ –10,5…–6,6%) та –11,3% (95% ДІ –13,5…–9,1%) для 2008–2009 та 2010–2012 рр. відповідно. Серед жінок віком 25–29 років спостерігали стабільне зниження РЗ з 602 (95% ДІ 573–632) випадків у 2006 р. до 469 (95% ДІ 445–494) — у 2012 р., що співпадало з AAPC на рівні –4,2% (95% ДІ –5,0…–3,4%) протягом усього періоду дослідження.

Для чоловіків віком 15–19 років РЗ на 100 тис. людино-років зріс з 211 (95% ДІ 195–228) у 2006 р. до 250 (95% ДІ 233–268) випадків у 2009 р., співпадаючи з AAPC на рівні 6,6% (95% ДІ 2,4–10,9%) та 3,9% (95% ДІ 0,2–7,8%) для періодів 2006–2007 та 2008–2009 рр. відповідно. Статистично достовірна точка розриву відмічена за календарний рік 2008.9 (р=0,006) з подальшим зниженням РЗ та AAPC на рівні –16,6% (95% ДІ –21,7…–11,1%) за період 2010–2012 рр. Для чоловіків віком 20–24 та 25–29 років частота залишалася стабільною в період 2006–2010 рр. (РЗ 1048–1089 та 870–914 відповідно). Достовірне значення точки розриву відмічено в календарний рік 2010.8 (р=0,009) та 2010.9 (р<0,050), що підтверджується зниженням AAPC в період 2010–2012 рр. на рівні –11,0% (95% ДІ –14,3…–7,6%) та –7,0% (95% ДІ –13,2…–0,4%) для чоловіків віком 20–24 та 25–29 років відповідно (таблиця, рисунок).

Таблиця. AAPС з відповідними 95% ДI, показані для періодів 2006–2007, 2008–2009, 2010–2012 рр. за віком та статтю

Рисунок. Захворюваність на кондиломи за віком, статтю та календарним роком

Не виявлено жодних ознак стосовно змін тенденції частоти випадків кондилом, які призводять до зниження захворюваності, ні для жінок, ні для чоловіків віком від 30 років протягом дослідження.

Обговорення

Після шести років впровадження опортуністичної вакцинації проти ВПЛ у Швеції, яка частково матеріально покривалася для молодих жінок віком 13–17 років, спостерігали зниження частоти кондилом як серед жінок, так і серед чоловіків, незважаючи на низьке охоплення щеп­ленням цільової групи населення. Найбільше зниження на рівні 19% у жінок та 17% у чоловіків відмічено серед наймолодшої когортної групи віком 15–19 років. У жінок зниження захворюваності встановлено вже в період 2008–2009 рр., тоді як у чоловіків воно розпочалося у 2010–2012 рр.

Зниження захворюваності серед молодих жінок швидше за все відображає прямі наслідки вакцинації проти ВПЛ, тоді як для чоловіків захисний ефект вакцини є, ймовірно, непрямим і пов’язаний з низьким рівнем передачі кондилом серед жінок. Тільки незначну частку чоловіків було щеплено у Швеції (<0,1%), і зниження захворюваності на кондиломи серед них встановлено із затримкою >1 року після того, як стало очевидним зниження цього показника серед жінок. Помічено подібну тенденцію до зниження частоти захворюваності, але меншими темпами серед жінок віком 20–24 роки, що може вказувати на ефект поведінки натовпу, а також може бути пов’язано з наявністю вже щеплених жінок, у яких відмічено позитивний ефект від вакцинації (14,8%).

У метааналізі встановлено зв’язок між значним рівнем охоплення населення вакцинацією та зниженням захворюваності на кондиломи і зменшенням частоти інфікування 16- та 18-м типами ВПЛ. Зниження на 14% рівня виникнення аногенітальних кондилом виявлено у дівчат віком 15–19 років після щеплення навіть за умови низького охоплення населення вакцинацією, тоді як відмічено зростання цього показника до 61% при значному рівні охоплення [2]. За низького рівня охоплення населення опортуністичною вакцинацією, тобто при щепленні 25% цільової категорії людей [8], результати цього дослідження краще порівнювати з консервативними оцінками і, схоже, що частота захворюваності на національному рівні співпадає із зазначеними даними. Починаючи з 2012 р. у Швеції розпочалася програма з вакцинації, орієнтована на дівчат віком 10–12 років, до якої згодом увійшли дівчата віком 13–18 років, у результаті чого охоплення населення щепленнями становило 80 та 60% відповідно [9]. У майбутньому очікується більш суттєве зниження частоти захворювань, пов’язаних із ВПЛ.

До сильних сторін дослідження відносять включення всього населення Швеції та встановлення випадків кондилом на загальнодержавному рівні в умовах як стаціонару, так і поліклініки. До дослідження включено всі нові діагностовані випадки кондилом, включаючи вперше виявлені та ті, що діагностовані в подальшому, що дозволило оцінити підвищення захворюваності серед населення Швеції в період низького охоплення вакцинацією проти ВПЛ.

До обмежень випробування відносять те, що не можна встановити причинно-наслідкові зв’язки на основі дизайну екологічного дослідження [10], оскільки неможливо поєднувати методики. Проте масштаби та часовий період зниження захворюваності серед жінок наймолодшого віку підтверджує недоцільність поєднання дизайнів дослідження. Однак зниження рівня поширення кондилом серед жінок відповідає результатам інших обсерваційних досліджень, у яких порівнювали осіб, яким проведено щеплення, та використовували дані кожного учасника [11, 12]. Разом з тим до нашого дослідження увійшли переважно жінки. Чоловіки були включені до дослідження за умови, що вони мали сімейні зв’язки з будь-якою жінкою, яка входила до бази даних, що призводить до потенційної недооцінки неодружених чоловіків, оскільки не враховували дані щодо захворюваності на кондиломи серед чоловіків, які не мали родинних стосунків із жінками, які проживають у Швеції. Однак, виходячи з підрахунків населення Статистичної служби Швеції у 2011 р., 96% шведських чоловіків було включено в це дослідження.

Висновок

Можна констатувати зниження захворюваності на кондиломи як серед жінок, так і серед чоловіків, через шість років після запровадження опортуністичної вакцинації проти ВПЛ, у період низького охоплення жінок і відсутності охоплення чоловіків. Найбільш виражене зниження захворюваності спостерігали в наймолодших когортах. Зниження цього показника у чоловіків спостерігали із запізненням принаймні на рік порівняно з жінками.



Список використаної літератури

• 1. FUTURE II Study Group (2007) Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV infection. J. Infect. Dis., 196(10): 1438–1446. doi: 10.1086/522864.
• 2. Drolet M., Bénard É., Boily M.-C. et al. (2015) Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis., 15(5): 565–580.
• 3. Garland S.M., Steben M., Sings H.L. et al. (2009) Natural history of genital warts: analysis of the placebo arm of 2 randomized phase III trials of a quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) vaccine. J. Infect. Dis., 199(6): 805–814.
• 4. Ali H., Donovan B., Wand H. et al. (2013) Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination programme: national surveillance data. BMJ, 346: f2032.
• 5. Baandrup L., Blomberg M., Dehlendorff C. et al. (2013) Significant decrease in the incidence of genital warts in young Danish women after implementation of a national human papillomavirus vaccination program. Sex. Transm. Dis., 40(2): 130–135.
• 6. Leval A., Herweijer E., Arnheim-Dahlström L. et al. (2012) Incidence of genital warts in Sweden before and after quadrivalent human papillomavirus vaccine availability. J. Infect. Dis., 206(6): 860–866.
• 7. Muggeo V.M.R. (2003) Estimating regression models with unknown break-points. Stat. Med., 22(19): 3055–3071.
• 8. Swedish National Quality Register for Cervical Cancer Prevention (2014) Prevention of Cervical Cancer in Sweden: Annual Report 2014. Stockholm, Sweden: Swedish National Quality Register for Cervical Cancer Prevention.
• 9. https://www.folkhalsomyndigheten.se/folkhalsorapportering-statistik/statistikdatabaser-och-visualisering/vaccinationsstatistik/statistik-for-hpvvaccinationer/.
• 10. Weinberg G.A., Szilagyi P.G. (2010) Vaccine epidemiology: efficacy, effectiveness, and the translational research roadmap. J. Infect. Dis., 201(11): 1607–1610.
• 11. Blomberg M., Dehlendorff C., Munk C., Kjaer S.K. (2013) Strongly decreased risk of genital warts after vaccination against human papillomavirus: nationwide follow-up of vaccinated and unvaccinated girls in Denmark. Clin. Infect. Dis., 57(7): 929–934.
• 12. Leval A., Herweijer E., Ploner A. et al. (2013) Quadrivalent human papillomavirus vaccine effectiveness: a Swedish national cohort study. J. Natl. Cancer Inst., 105(7): 469–474.

*За матеріалами: Herweijer E., Ploner A., Sparén P. (2018) Substantially reduced incidence of genital warts in women and men six years after HPV vaccine availability in Sweden. Vaccine, 36(15): 1917–1920. doi: 10.1016/j.vaccine.2018.02.097.