Мікросудинна стенокардія крізь призму застосування нікорандилу

Вступ

Протягом багатьох років серцево-судинні захворювання (ССЗ) продовжують займати верхні рядки рейтингів найбільш поширених патологій. Згідно з даними останнього дослідження Global Burden of Disease у 2021 р. у світі зареєстровано 621 млн випадків ССЗ, причому загальна поширеність ССЗ та рівень кардіоваскулярної смертності в Україні значно перевищували середні світові показники та становили 12 964,3 та 905,2 випадку на 100 тис. населення відповідно [1]. У країнах Східної Європи ішемічна хвороба серця (ІХС) впевнено лідирує серед різних ССЗ, займаючи 1-ше місце за поширеністю (927,136 випадку на 100 тис. населення) та вважаючись найбільш вірогідною причиною смерті (253,5 випадку на 100 тис. населення) [1].

Необструктивна ІХС

В основному типові клінічні прояви ІХС пов’язані з обст­рукцією магістральних епікардіальних судин, яка перешкоджає кровоплину та виникає внаслідок їх анатомічного атеросклеротичного та/або функціонального стенозу [2]. Іноді ангінозний біль виникає на тлі інтактних великих коронарних судин, і навіть коронарна ангіографія не здатна виявити гемодинамічно значущі атеросклеротичні бляшки [2]. Такий стан раніше не могли пояснити та називали «коронарний синдром Х», але зараз подібні випадки розглядають як ішемію без обструкції коронарних судин (ІБОКС), або необструктивну ІХС. ІБОКС може бути викликана спазмом невеликих судин, тоді вона клінічно виявляється стенокардією Принцметала, або мік­росудинною коронарною дисфункцією (МКД) преартеріол, артеріол та капілярів, яка маніфестує мікросудинною стенокардією (рис. 1). Останнє оновлення Міжнародної класифікації хвороб 11-го перегляду містить окремий код для МКД, яка кодується шифром ВА86 як «захворювання коронарних мікросудин» [3].

Рисунок 1. Анатомічні структури та патофізіологічні ендотипи ІБОКС [4]

Виникнення МКД пояснюють порушенням коронарної фізіології та кровоплину в коронарних судинах, діаметр яких <500 мкм: артеріолах, преартеріолах, капілярах (див. рис. 1) [4]. Зумовлюють розвиток МКД артеріальна гіпертензія, гіпертрофія лівого шлуночка (ЛШ), тютюнопаління, цукровий діабет, ожиріння, дисліпідемія, дефіцит естрогенів у жінок. Ендотеліальна дисфункція визнана не тільки фактором ризику МКД, а також незалежним предиктором розвитку інфаркту міокарда (ІМ) або нестабільної стенокардії (відношення шансів 2,85; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,01–9,25; р=0,03) протягом 1 року [5].

Патогенетичними етапами виникнення МКД вважають активацію запалення, підвищення активності оксидативного стресу, зростання внутрішньосудинного тиску та напруги зсуву, автономну дисфункцію, зростання активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, посилення активації тромбоцитів. Усе це обмежує здатність мікросудин до дилатації, призводить до зменшення коронарного резерву кровоплину та зумовлює виникнення болю або посилення його сприйняття [2].

Згідно з діючою настановою Європейської асоціації з черезшкірних серцево-судинних інтервенцій (European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions — EAPCI) мікросудинну стенокардію діагностують за наявності 4 критеріїв (табл. 1). Встановлення діагнозу МКД потребує поглибленого інструментального обстеження: підтвердити факт ішемії міо­карда можна за допомогою ЕКГ, стрес-ехокардіографії та магнітно-резонансної томографії (МРТ), позитронно-емісійної томографії, а відсутність обструкції великих епікардіальних судин — коронароангіографії.

Таблиця 1. Діагностичні критерії мікросудинної стенокардії [2]

Лікування

Згідно з міжнародними рекомендаціями EAPCI та національними настановами лікування МКД ґрунтується на корекції факторів ризику та призначенні препаратів, здатних поліпшити функцію ендотелію, знизити потребу в кисні, нівелювати вазоспазм та знизити вісцеральну перцепцію болю [2, 6].

Робоча група з питань коронарної патофізіології та мікроциркуляції Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) передбачає призначення 4 груп препаратів з метою вторинної профілактики МКД: блокатори β-адренорецепторів, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту або антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, статини та антитромбоцитарні засоби [7].

Представники EAPCI підтримують доцільність призначення блокаторів β-адренорецепторів, але перелік антиангінальних препаратів 1-ї лінії доповнюють блокаторами кальцієвих каналів та підкреслюють виняткову роль нікорандилу у лікуванні як МКД, так і вазоспастичної стенокардії (рис. 2). Вітчизняні настанови рекомендують застосовувати нікорандил з метою зниження частоти нападів стенокардії та покращання толерантності до фізичних навантажень у пацієнтів, які погано переносять або мають протипоказання чи недостатньо контролюють симптоми за допомогою блокаторів β-адренорецепторів, блокаторів кальцієвих каналів, нітратів тривалої дії (клас рекомендацій ІІа, рівень доказовості В) [6]. Слід додати, що настанови EAPCI та ESC не передбачають призначення нітратів пролонгованої дії та молсидоміну з метою лікування МКД [2, 7].

Рисунок 2. Рекомендації ЕАРСІ щодо лікування ІБОКС [2]

Нікорандил: від механізмів дії до даних доказової медицини

Таке виняткове ставлення до нікорандилу пояснюється його унікальним механізмом дії. З одного боку, як донатор оксиду азоту він, як і нітрати, сприяє вазодилатації коронарних капілярів, артерій, розслабляє їх гладкі м’язи, знижує переднавантаження на міокард [8]. З іншого боку, він забезпечує активацію АТФ-залежних калієвих каналів, знижує внутрішньоклітинну концентрацію Ca²⁺, збільшує вміст K⁺, покращує ендотеліальну функцію, розширює мікросудини діаметром 100–200  мкм та посилює кровоплин [8]. Припускається, що нікорандил здатний інгібувати агрегацію тромбоцитів та зменшувати розмір атеросклеротичних бляшок (рис. 3) [9].

Рисунок 3. Основні механізми дії нікорандилу: доведені та потенційні [9]

Описані властивості дозволяють нікорандилу попереджувати реперфузійне порушення мікроциркуляції та відновлювати стан мітохондрій кардіоміоцитів [10], покращувати мікроциркуляцію міокарда у хворих на гострий ІМ, які перенесли черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) [11] та знижувати рівень смертності у пацієнтів з ІХС [12]. Метааналіз 14 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) довів, що застосування нікорандилу під час планового ЧКВ асоційоване зі зниженням розвитку ІМ (відносний ризик (ВР) 0,58; р=0,001) та контраст-індукованої нефропатії (ВР 0,36; р<0,00001) після процедури [13]. Болюсне інтракоронарне введення нікорандилу пацієнтам з ІХС під час ЧКВ знижує активність системного запалення та оксидативного стресу, спричинену інтервенційним втручанням [14]. Комбінація нікорандилу з ацетилсаліциловою кислотою сприяє зменшенню вираженості ішемії міокарда у хворих на ІХС та супроводжується вірогідним (р<0,05) зростанням показників фракції викиду (ФВ) ЛШ, пікової швидкості раннього/пізнього діастолічного кровотоку (E/A), швидшим зниженням сегмента ST порівняно з контролем [15].

Яскравим прикладом сприятливого впливу нікорандилу на коронарну мікроциркуляцію є результати нещодавно опуб­лікованого багатоцентрового проспективного подвійного сліпого РКД CHANGE, в якому вивчали здатність нікорандилу впливати на розмір ІМ на тлі проведення ЧКВ [16]. Пацієнтів з ІМ та підйомом сегмента ST рандомізували для внутрішньовенного введення нікорандилу (n=120) або плацебо (n=118) перед реперфузією. В якості первинної кінцевої точки обрали розмір інфаркту за даними МРТ, яку виконували через 5–7 днів та 6 міс після ЧКВ. Доведено, що розмір інфаркту через 5–7 днів після реперфузії був значно меншим у групі нікорандилу порівняно з групою плацебо (26,5±17,1 проти 32,4±19,3 г; р=0,022); зазначений ефект залишався вірогідним через 6 міс (19,5±14,4 проти 25,7±15,4 г; р=0,008) (рис. 4).

Рисунок 4. Вплив нікорандилу на розмір ІМ, за даними МРТ серця [16]

Частота виникнення феномена невідновлення/повільного відновлення кровотоку під час першого ЧКВ була знач­но нижчою в групі нікорандилу, ніж у групі плацебо (9,2 проти 26,3%; р=0,001); повне повернення сегмента ST на ізолінію частіше констатували при прийомі нікорандилу порівняно з плацебо (90,8 проти 78,0%; р=0,006). Застосування нікорандилу асоціювалося з вірогідним зростанням ФВ ЛШ як через 5–7 днів (47,0±10,2 проти 43,3±10,0%; р=0,011), так і через 6 міс (50,1±9,7 проти 46,4±8,5%; р=0,009) після реперфузії. Отримані дані щодо покращання перфузії міокарда, збільшення ФВ ЛШ, зменшення розмірів ІМ вчені пояснили поліпшенням коронарної мікросудинної циркуляції [16].

Доведена ефективність застосування нікорандилу в лікуванні мікросудинної стенокардії. Згідно з результатами метааналізу 24 РКД призначення нікорандилу хворим на кардіальний синдром Х сприяє нівелюванню симптомів стенокардії (ВР 1,24; 95% ДІ 1,19–1,29; р<0,00001), покращанню ЕКГ у спокої (ВР 1,24; 95% ДІ 1,15–1,33; р<0,00001), подовженню часу до депресії сегмента ST на 1 мм під час виконання тредміл-тесту (зважена різниця середніх (ЗРС) 38,41; 95% ДІ 18,46–58,36; р=0,0002), поліпшенню функції ендотелію завдяки зниженню рівня ендотеліну-1 (стандартизована різниця середніх –2,22; 95% ДІ –2,61…–1,83; р<0,00001) і зростання вмісту оксиду азоту (ЗРС 27,45; 95% ДI 125,65–29,24; р<0,00001) [17]. Зараз планується проведення систематичного огляду та метааналізу, в якому буде більш детально оцінені ефективність та безпека нікорандилу в лікуванні мікросудинної стенокардії [18].

Нікорандил має низку переваг порівняно з іншими вазодилататорами. На відміну від пролонгованих нітратів, призначення нікорандилу хворим на ІМ сприяє більш значному зниженню пікових концентрацій креатинінкінази (маркера ураження міокарда), зменшенню розміру ІМ за даними МРТ [19] та вірогідному покращанню ендотеліальної функції у хворих на стабільну ІХС [20]. Вірогідність виникнення мікросудинної обструкції та її ступінь на тлі прийому нікорандилу значно менше, ніж при застосуванні нітратів [19]. Порівняльна характеристика нітратів тривалої дії, іншого донатора оксиду азоту (молсидомін) та нікорандилу свідчить на користь останнього (табл. 2) [9].

Таблиця 2. Порівняльна характеристика нітратів, нікорандилу та молсидоміну [9]

Нікорель^® — єдиний препарат нікорандилу на вітчизняному фармацевтичному ринку. Кожна таблетка препарату містить 10 або 20 мг нікорандилу. Стартова доза нікорандилу (Нікорель^®) становить 10 мг 2 рази на добу з можливим наступним підвищенням дозування до 40 мг 2 рази на добу.

Висновок

Детальне вивчення особливостей виникнення МКД дало змогу експертам ЕАРСІ та ESC розробити та представити настанови з діагностики та лікування мікросудинної стенокардії. Підтвердження діагнозу МКД досить складне та дороговартісне, ґрунтується на проведенні складних неінвазивних та інвазивних інструментальних досліджень. Нікорандил (Нікорель^®) рекомендований ЕАРСІ та вітчизняними клінічними настановами для лікування мікросудинної стенокардії. Нікорандил (Нікорель^®) є препаратом з «чисельними перевагами та різноманітними механізмами дії, який може застосовуватися при різноманітних захворюваннях» [21], та являє собою «ефективний багатоцільовий засіб для кардіопротекції» [22].



Список використаної літератури

• 1. Lindstrom M., DeCleene N., Dorsey H. et al. (2022) Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks Collaboration, 1990–2021. J. Am. Coll. Cardiol., 80(25): 2372–2425.
• 2. Kunadian V., Chieffo A., Camici P. et al. (2020) An EAPCI Expert Consensus Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group. Eur. Heart J., 41(37): 3504–3520.
• 3. icd.who.int/browse11/l-m/en#/http://id.who.int/icd/entity/1752457658.
• 4. Fu B., Wei X., Lin Y. et al. (2022) Pathophysiologic Basis and Diagnostic Approaches for Ischemia With Non-obstructive Coronary Arteries: A Literature Review. Front. Cardiovasc. Med., 9: 731059. doi: 10.3389/fcvm.2022.731059.
• 5. Grigorian-Shamagian L., Oteo J., Gutiérrez-Barrios A. et al. (2023) Endothelial dysfunction in patients with angina and non-obstructed coronary arteries is associated with an increased risk of mayor cardiovascular events. Results of the Spanish ENDOCOR registry. Int. J. Cardiol., 370: 18–25. doi: 10.1016/j.ijcard.2022.10.169.
• 6. http://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2021/12/2021_10_26_kn_stabilna-ihs.pdf.
• 7. Padro T., Manfrini O., Bugiardini R. et al. (2020) ESC Working Group on Coronary Pathophysiology and Microcirculation position paper on ‘coronary microvascular dysfunction in cardiovascular disease’. Cardiovasc. Res.,116(4): 741–755. doi: 10.1093/cvr/cvaa003.
• 8. Zhang Y., Wang X., Liu R. et al. (2021) The effectiveness and safety of nicorandil in the treatment of patients with microvascular angina: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 100(2): e23888. doi: 10.1097/MD.0000000000023888.
• 9. Cheng K., Alhumood K., El Shaer F. et al. (2021) The Role of Nicorandil in the Management of Chronic Coronary Syndromes in the Gulf Region. Adv. Ther., 38(2): 925–948.
• 10. Jiang X., Wu D., Jiang Z. et al. (2021) Protective Effect of Nicorandil on Cardiac Microvascular Injury: Role of Mitochondrial Integrity. Oxid. Med. Cell Longev., 2021: 4665632.
• 11. Shi L., Chen L., Qi G. et al. (2020) Effects of Intracoronary Nicorandil on Myocardial Microcirculation and Clinical Outcomes in Patients with Acute Myocardial Infarction: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am. J. Cardiovasc. Drugs, 20(2): 191–198.
• 12. Yoshihisa A., Sato Y., Watanabe S. et al. (2017) Decreased cardiac mortality with nicorandil in patients with ischemic heart failure. BMC Cardiovasc. Disord., 17(1): 141.
• 13. Li Y., Liu H., Peng W. et al. (2018) Nicorandil improves clinical outcomes in patients with stable angina pectoris requiring PCI: a systematic review and meta-analysis of 14 randomized trials. Expert Rev. Clin. Pharmacol., 11(9): 855–865. doi: 10.1080/17512433.2018.1508342.
• 14. Zong Y., Li J., Xu X. et al. (2021) Effects of nicorandil on systemic inflammation and oxidative stress induced by percutaneous coronary intervention in patients with coronary heart disease. J. Int. Med. Res., 49(12): 3000605211058873. doi: 10.1177/03000605211058873.
• 15. Li Y., Zhao C., Xiong C. et al. (2022) Clinical Effect of Nicorandil Combined with Aspirin in the Treatment of Myocardial Ischemia. Biomed. Res. Int., 2022: 2214411.
• 16. Qian G., Zhang Y., Dong W. et al. (2022) Effects of Nicorandil Administration on Infarct Size in Patients With ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention: The CHANGE Trial. J. Am. Heart Assoc., 11(18): e026232.
• 17. Jia Q., Shi S., Yuan G. et al. (2020) The effect of nicorandil in patients with cardiac syndrome X: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore), 99(37): e22167.
• 18. Zhang Y., Wang X., Liu R. et al. (2021) The effectiveness and safety of nicorandil in the treatment of patients with microvascular angina: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 100(2): e23888. doi: 10.1097/MD.0000000000023888.
• 19. Yamada K., Isobe S., Ishii H. et al. (2016) Impacts of nicorandil on infarct myocardium in comparison with nitrate: assessed by cardiac magnetic resonance imaging. Heart Vessels, 31(9): 1430–1437. doi: 10.1007/s00380-015-0752-3.
• 20. Tarkin J., Kaski J. (2016) Vasodilator Therapy: Nitrates and Nicorandil. Cardiovasc Drugs Ther.,30(4): 367–378. doi: 10.1007/s10557-016-6668-z.
• 21. Ahmed L. (2019) Nicorandil: A drug with ongoing benefits and different mechanisms in various diseased conditions. Indian J. Pharmacol., 51(5): 296–301.
• 22. Pearce L., Carr R., Yellon D. et al. (2023) Nicorandil — an Effective Multitarget Drug for Cardioprotection? Cardiovasc. Drugs Ther., 37(1): 5–8. doi: 10.1007/s10557-022-07397-x.

Надійшла до редакції/Received: 14.02.2023
Прийнято до друку/Accepted: 16.02.2023