СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА В УКРАИНЕ

Смирнов В. В.,Широбоков В.П.,Сельникова О. П.

Main
Publications
СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА В УКРАИНЕ

October 30, 1999

4627

Keywords :

Specialities :

Resume

В обзоре проанализированы данные, касающиеся новейших представлений о возбудителе гриппа, социальные и медицинские аспекты заболеваемости этой инфекцией, экономическая целесообразность внедрения программ специфической иммунопрофилактики гриппа. Дана краткая характеристика применяемых в мире вакцин против гриппа. Показаны биомолекулярные и биохимические различия расщепленно-вирусных вакцин и вакцин, приготовленных из поверхностных вирусных гликопротеинов. Проанализирована эффективность наиболее применяемых вакцин у здоровых лиц разных возрастных групп и пациентов с различной патологией. Обобщены данные доступной зарубежной и отечественной литературы о безопасности, реактогенности, иммуногенности и эпидемиологической эффективности вакцин для профилактики гриппа, зарегистрированных в Украине

Цель

Цель работы — анализ данных доступной зарубежной и отечественной литературы, посвященной проблеме специфической профилактики гриппа, социально-экономическое обоснование специфической иммунопрофилактики гриппа в нашей стране и выработка рекомендаций по применению вакцин.

Современные представления о вирусе гриппа

Первые данные о вирусе гриппа получены при выделении вируса от больного в 1933 г. (Smith W. et al., 1933). Выделенный изолят вируса и подобные ему (со сходными свойствами) были названы вирусом гриппа типа А. Впоследствии этот тип вируса постоянно выявляли в период сезонных эпидемий гриппа, которые он вызывал. В 1940 г. был идентифицирован вирус гриппа типа В, который признан вторым по важности вирусом, выделяемым во время эпидемий (Francis T., 1940; Frank A.L. et al., 1983). Вирус, выделенный от больного гриппом в 1949 г., не относился ни к типу А, ни к типу В, и был обозначен как вирус гриппа типа С (Francis T. et al., 1950). Течение заболевания, вызванного вирусом гриппа типа С, не было тяжелым, а его активность не подчинялась законам сезонных эпидемий (Shaw M.W. et al., 1992).

Вирусы гриппа типов А и В представляют род Orthomyxovirus в составе семейства Orthomyxoviridae. Геном вируса гриппа представлен односетевой сегментированной РНК, каждый сегмент имеет самостоятельную транскрипцию (табл. 1).

Как показано на рис. 1, на поверхности сферических или филаментных вирионов гриппа имеются «шипы», которые представляют собой поверхностные гликопротеины: гемагглютинин (H) и нейраминидазу (N). Вирусы гриппа типа А описаны по номенклатуре, включающей биологического хозяина, географическое происхождение, номер штамма и год его выделения. Антигенная классификация H и N дана в скобках, например, А/Гонконг/1/68(H3N2). Всего насчитывается 14 антигенных подтипов гемагглютинина (H1 — H14) и 9 подтипов нейраминидазы (N1 — N9).

Таблица 1

Реализация генетической информации вируса гриппа

Сегмент РНК	Продукты генов	Функции
1	Полимераза (PB2)	Полимеразный комплекс, участвую-щий в транскрипции и репликации РНК
2	Полимераза (PB1)
3	Полимераза (PA)
4	Гемагглютинин (H)	Прикрепление к специфическим рецепторам на поверхности клетки
5	Нуклеопротеин (NP)	Основной компонент рибонуклео-протеинового (РНП) комплекса в вирионе и инфицированной клетке
6	Нейраминидаза (N)	Фермент, уничтожающий рецепторы
7	Матрикс (M1) Матрикс (M2)	Матричный белок мембраны Трансмембранный белок (только в типе А)
8	Неструктурный (NS1) Неструктурный (NS2)	Неструктурный белок Неструктурный белок

Рис.
Архитектура вируса гриппа

Гемагглютинин (Н)

Нейраминидаза (N)

Двойной липидный слой

Матричный протеин

Сегмент РНК, заклю.ченный в нуклеокапсидный белок

Все подтипы обнаруживают у водоплавающих птиц, и только некоторые из них — у человека (H1N1, H2N2, H3N2), свиней и лошадей (Hinshaw V.S., Webster R.G., 1992). Подобные подтипы отсутствуют у вируса гриппа типа В.

1.1. Поверхностные белки

1.1.1. Гемагглютинин

Гликопротеин (Н), содержание которого составляет до 25% всего вирусного белка, выполняет по крайней мере три функции: а) прикрепление вируса к специфическим рецепторам на клеточной мембране; б) слияние вириона и клетки при вхождении в последнюю вируса; в) обеспечение «площадки», к которой преимущественно прикрепляются антитела, нетрализующие инфекционность вируса гриппа (Ada G.L., Jones P.D., 1986). Молекула Н присутствует в вирионе в виде тримера. Каждый мономер представлен двумя полипептидами, НА1 и НА2, соединенных одной дисульфидной связью. Дистальный отрезок полипептида НА1 содержит активные центры для связывания с рецепторами и антителами. Вариации в активных центрах, предназначенных для связывания с антителами, являются в основном причиной частых вспышек гриппа и неудач в постоянном контроле над вирусом методом активной иммунизации (Webster R.G. et al., 1982). В отличие от вариабельности НА1, полипептид НА2 является достаточно неизменчивым (Krystal M., 1982).

1.1.2. Нейраминидаза

Шипы N вириона представляют собой тетрамеры, закрепленные в липидном бислое вируса. Нейраминидаза обладает активностью, направленной на уничтожение рецепторов, и предотвращает агрегацию незрелых вирионов, что в значительной степени снижает их инфекционность (Palese P., 1974).

Антинейраминидазные антитела угнетают высвобождение незрелых вирусных частиц из инфицированной клетки путем образования перекрестных связей между почкующимися вирионами. Присутствие антинейраминидазных антител обратно пропорционально коррелирует с заболеваемостью и тяжестью клинических проявлений инфекции (Schulman I.L., 1975; Ada G.L., Jones P.D., 1986). На основании этих данных появилась концепция «нейраминидазоспецифической вакцины» (Couch R.B. et al., 1974).

1.2. Внутренние белки

Нуклеопротеин (NP) — один из типоспецифичных антигенов, по которому отличаются вирусы типов А, В и С. Принадлежит к основным антигенам, на которые направлена активность цитотоксических Т-лимфоцитов — ЦТЛ (Tite I.P. et al., 1988). Мембрана матричного белка М1 также является типоспецифичным антигеном вириона. Ее роль в индукции иммунитета не выяснена (Webster R.G. et al., 1982). Второй полипептид — М2, кодируемый геномом 7, определенным образом связан c резистентностью к противовирусному препарату амантадину (Hay A.I. et al., 1985). Полимеразные белки (РА, РВ1 и РВ2) транскрибируют вирусную РНК и, вероятно, не имеют существенного значения в выработке иммунитета.

Неструктурные белки (NS1, NS2) кодируются самым маленьким сегментом РНК и, вероятно, не участвуют в формировании иммунного ответа.

2. Молекулярная генетика вируса гриппа

2.1. Антигенный шифт

Сегментированная природа генома вируса гриппа ответственна за значительные вариации, которые возможны как в генотипе, так и в фенотипе (табл. 2, 3) (Palese P., Kingsbury D.W., 1983). При инфицировании клетки более чем одним штаммом в ней может образоваться потомство вирусов с новыми сочетаниями генов. Этот процесс, который может происходить как в природных условиях, так и в лаборатории, называется рекомбинацией, или пересортировкой (reassortment) (Webster R.G. et al., 1971). При таком антигенном шифте (дословно с англ. «сдвиг») происходит обмен участками генома, кодирующими H и N

Таблица 2

Изменчивость вируса гриппа

Виды изменчивости	Механизм
Антигенный дрейф	Незначительные изменения в активных центрах путем накопления точечных мутаций в генах, кодирующих H и N
Антигенный шифт	Значительные изменения H и N, вызванные генетической пересортировкой человеческих и животных штаммов: H₁N₁ ® H₂N₂ (1957 г.); H₂N₂ ® H₃N₂ (1968 г.) Антигенный шифт происходит только в типе вируса А
Повторная циркуляция	Ранее существовавшие подтипы или варианты сохраняются в замороженном состоянии или в резервуаре животных (например, повторное появление подтипа H₁N₁ в 1977 г.)

Таблица 3

Подтипы вируса гриппа типа А у человека

Подтипы	Распространение	Прототипы	Происхождение
H₂N₂^a	1889–1898		Азия
H₃N₂^a	1898–1917		Азия
H₁N₁^b	1918–1928	А/свиной/1/30
H₁N₁^c	1933–1947	А/PR/8/34
H₁N₁	1947–1957	A/FM/1/57
H₂N₂	1957–1968	A/Сингапур/1/57	Китай (провинция Квейчоу)
H₃N₂	1968	А/Гонконг/1/68	Гонконг
H₁N₁	1977	А/СССР/90/77	Северный Китай

a) По данным N. Masurel, W.M. Marine (1973);
б) Возможно, вызван – вирусом, подобным вирусу свиней, ранее обозначавшимся H_sw1N₁;
в) Ранее обозначался как подтип H₀N₁.

Пандемические штаммы вируса гриппа А возникают при пересортировке генов человеческих и животных штаммов при одновременном инфицировании промежуточного хозяина, возможно, свиньи, которая служит как бы «смешивающим сосудом» (Hinshaw V.S. et al., 1978; Scholtissek C. et al., 1985).

Со времени выделения первого вируса гриппа произошло два крупных антигенных шифта у вируса гриппа А человека, не учитывая повторное возникновение штаммов этого вируса А (H1N1) в 1977 г. В ретроспективных сероэпидемиологических исследованиях выявлены подтипы эпидемических штаммов, которые циркулировали до 1933 г. (Masurel N. et al., 1973). Установлено также, что вирусы гриппа типов B и C не подвергаются антигенным шифтам, возможно, потому, что они не имеют животного резервуара, в отличие от типа вируса гриппа А. Антигенные шифты возникают через нерегулярные промежутки времени — 10–40 лет.

2.2. Антигенный дрейф

Менее радикальные изменения — антигенный дрейф компонентов H и N возникают при точечных мутациях в генах, вследствие которых накапливаются изменения в последовательностях аминокислот, что в свою очередь приводит к изменению активных центров антигена, при которых они перестают распознаваться иммунной системой хозяина.

Повторное возникновение подтипа гриппа А (H1N1) в 1977 г. стало иллюстрацией феномена рециркуляции, потому что штаммы, выделенные в Северном Китае, имели выраженное сходство со штаммами, циркулировавшими в 1950 г. (Scholtissek C. et al., 1978).

Вариабельность Н может также проявляться в период адаптации вируса гриппа к куриному эмбриону (Schild G.C. et al., 1983; Robertson J.S. et al., 1987). Поскольку вирус гриппа, используемый в качестве вакцины, культивируется в куриных эмбрионах, возник вопрос, не будут ли изменения антигенности достаточными для того, чтобы снизить защитные свойства вакцины по отношению циркулирующих человеческих штаммов. Однако экспериментальные данные свидетельствовали, что штаммы вируса А (H3N2), выращенные как в куриных эмбрионах, так и в клетках млекопитающих, у человека индуцируют одинаковые защитные свойства при его контакте с вирусом (Katz J.C. et al., 1987).

Природа иммунного ответа на вакцинацию

Гуморальный (антительный) ответ

Существуют доказательства того, что антитела в сыворотке крови, определяемые методами торможения гемагглютинации, нейтрализации инфекционности и угнетения N, являются хорошими прогностическими факторами резистентности конкретного индивидуума к инфекции. Сывороточные антитела, иммуноглобулины класса G (IgG) к Н играют основную роль в защите от гриппа (Potter C.W., Oxford J.S., 1979; Ada G.L., Jones P.D., 1986). В высоких концентрациях обеспечивают полную защиту. В более низких концентрациях предотвращают развитие или ослабляют проявления заболевания после заражения у значительного количества больных. Антигемагглютининовый титр (1:40) или (1:32) многие авторы (Hobson D. et al., 1972; Longini I.M. et al., 1988; Davis J.R., Grillis E.A., 1989) определяют как защитный порог. Результаты полевых исследований свидетельствуют, что предсуществующие контакту с вирусом титры, превышающие это значение, обеспечивают по крайней мере частичную защиту.

Таким образом, определение уровней сывороточных антигемагглютининов может рассматриваться в качестве индикатора уровня иммунитета против гриппа.

Достоверную выработку антител иногда регистрировали уже через 4 дня после вакцинации взрослых, контактировавших ранее с вирусом (Zuckerman M.A. et al., 1991). Несмотря на данные о чрезвычайно быстром ответе и высоких уровнях защиты, высокий защитный уровень антител возникает в течение 14 дней после вакцинации (Pyhala R. et al., 1993). Время действия защитных уровней иммунитета после вакцинации инактивированной вакциной редко превышает 1 год, что важно в практическом отношении (Clark A. et al., 1983).

Состав выработанных в ответ на вакцинацию антител зависит главным образом от предыдущих контактов пациента с антигеном. Пациенты, примированные одними подтипами вируса в детстве, по-разному реагируют на гомологичную или гетерологичную инфекцию или вакцинацию впоследствии, по сравнению с теми, у кого был контакт с другими подтипами вируса (Davenport F.M. et al., 1953; Francis T. et al., 1953; Webster R.G., 1966). Этот феномен может повлиять на часть вакцинированных, но ни в коем случае не может быть причиной отказа от ежегодной вакцинации, поскольку новые антитела обеспечивают защиту от эпидемического

демические штаммы вируса гриппа А возникают при пересортировке генов человеческих и животных штаммов при одновременном инфицировании промежуточного хозяина, возможно, свиньи, которая служит как бы «смешивающим сосудом» (Hinshaw V.S. et al., 1978; Scholtissek C. et al., 1985).

Местный антительный ответ

Применение инактивированных вакцин обычно не приводит к выработке IgA в верхних дыхательных путях, но ведет к образованию IgG антител в верхних и нижних дыхательных путях (Clements M.L., Murphy B.R., 1986). Местный иммунный ответ, заключающийся в выработке IgG, отмечен у 94% примированных пациентов после введения инактивированной вакцины, антител класса IgA — только у 38% (Zahradnik J.M. et al., 1983; Clements M.L. et al., 1986).

Клеточно-опосредованный иммунный ответ

Клеточный иммунный ответ очень тесно связан с устранением инфекции, вызванной вирусом гриппа. Поскольку большинство вирусных антигенов экспрессируются на клеточных мембранах инфицированных клеток еще до того как обнаружено размножение вируса, лизис клеток, вызванный иммунными клетками, может возникать достаточно рано для того, чтобы прерывать репликационный цикл в отдельных клетках и значительно уменьшать распространение вируса в пораженных органах (McMichael A.J. et al., 1981,1983). Т-лимфоциты наиболее часто принимают участие в клеточно-опосредованном иммунном ответе. В нем участвует два типа клеток — регуляторные Т-хелперы (Tх) и ЦТЛ, которые, в частности, лизируют инфицированные вирусом клетки. Достаточный ответ ЦТЛ возникает после введения инактивированной, более выраженный — живой вакцины. Он имеет место даже в отсутствие определяемой реакции антитела (Ennis F.A. et al., 1982).

В одном исследовании 63 добровольцам был введен живой ослабленный вирус А(H3N2) (Ennis F.A. et al., 1982). У всех добровольцев с демонстрируемым ЦТЛ-опосредованным иммунитетом вирус был эффективно элиминирован. ЦТЛ также обладали перекрестной реактивностью по отношению к различным подтипам вируса,что свидетельствует о возникновении перекрестного ЦТЛ иммунного ответа и у человека. Поиск перекрестно-защитных антигенов вируса типа А обусловлен тем, что их применение в качестве иммуногенов может обеспечить защиту от множества серотипически различных вариантов вируса (Wraith D.C., Askonas B.A., 1985; Kuwano K. et al., 1988; Tite I.P. et al., 1988).

Влияние возраста на иммунный ответ

По результатам многочисленных наблюдений предполагают, что иммунный ответ после вакцинации от гриппа может снижаться с возрастом. Считают, что иммунодефицит, связанный со старением, зависит от постепенной инволюции вилочковой железы, что приводит к недостаточной выработке Т-клеток, в то время как В-клетки остаются интактными (Thomas M.L., Weigle W.O., 1989). Полагают также, что функция Т-клеток снижается у лиц пожилого возраста, поэтому как количество, так и качество Тх с возрастом может изменяться. Так, выявлено снижение выработки интерлейкина-2 (IL-2) с возрастом в ответ на введение вакцины против гриппа (Huang J.P. et al., 1992).

Опубликованы данные о снижении эффективности вакцины против гепатита В в пожилом возрасте, что также подтверждает предположение о возрастном снижении иммунного ответа (Denis F. et al., 1984). Однако у большинства привитых больных гепатитом В, проживающих в Северном полушарии, не было недавних контактов с этим вирусом, а у лиц пожилого возраста отмечен один контакт или более с одним или несколькими типами или подтипами вируса гриппа, циркулирующими в течение их жизни. Таким образом, вакцинация действует как бустер и активирует клоны предсуществующих В-клеток памяти.

С возрастом происходят и изменения в подклассах вырабатываемых антител. Ухудшение с возрастом выработки антител класса IgG1 может быть причиной более низкой эффективности вакцины, отмеченной по крайней мере в нескольких исследованиях у пациентов пожилого возраста по сравнению с таковой у молодых (Hocart M.J. et al., 1990; Remarque E.J. et al., 1993; Powers D.C., 1994). Антитела IgG1 — наиболее эффективный подкласс, способствующий активации комплемента и нейтрализации вируса. Гемагглютинин-ингибирующая активность коррелирует больше с титрами IgG1, чем с любым другим изотипом IgG (Burton D. et al., 1986). Активированные лимфоциты, полученные от лиц пожилого возраста, секретируют меньше IL-2, чем IL-4, IL-6 и гамма-интерферона по сравнению с клетками, полученными у лиц молодого возраста (контроль) (Daynes R.A. et al., 1993). Изменения в профиле цитокинов могут быть ответственны за возрастные изменения в относительных количествах специфических антител подклассов IgG. В нескольких работах исследовали ответ ЦТЛ на введение вакцины для профилактики гриппа в пожилом возрасте (Gorse G.J., Belshe R.B., 1990; Powers D.C., Belshe R.B., 1993).

При сравнительном исследовании клеточного иммунного ответа у лиц пожилого возраста отмечали достоверно более низкие исходные и пиковые поствакцинальные уровни специфического лизиса аутологичных клеток-мишеней, инфицированных вирусом гриппа типа А, однако ЦТЛ-опосредованный ответ был сравним с таковым у взрослых молодого возраста. Гриппо-специфическая ЦТЛ-активность снижалась у пожилых лиц через 3 мес после вакцинации (Powers D.C., Belshe R.B., 1993). Наблюдаемая ограниченная персистенция ЦТЛ-памяти у привитых лиц пожилого возраста может иметь некоторое значение вследствие наличия интервала между введением вакцины поздней осенью и сезоном эпидемии гриппа в зимний период.

Эпидемиология гриппа

Гриппозная инфекция у человека определяется сложными взаимодействиями нескольких факторов, включая вирулентность и генетическую специфичность вируса, иммунитет хозяина и, возможно, как генетические факторы, так и факторы внешней среды, которые влияют на передачу вируса в человеческой популяции (Hemmes J.H. et al., 1960). Для гриппа характерна определенная сезонность с наивысшей активностью зимой и ранней весной. Факторы окружающей среды в этот период могут иметь значение для передачи вируса гриппа (Ghendon Y., 1991). В тропиках эпидемии гриппа происходят в сезон дождей. Основная активность эпидемического процесса наблюдается во время случайных пиков, спорадическая активность — на протяжении всего года; эндемическая персистенция между эпидемиями является хорошо задокументированным фактом (Ghendon Y., 1991).

Повышенная заболеваемость гриппом в закрытых коллективах (дома престарелых) обусловлена скученностью. Вирус гриппа передается воздушно-капельным путем (при кашле или чиханьи), поэтому частые контакты лиц в закрытых коллективах, совместное питание и проживание способствуют перекрестной инфекции (Longini I.M. et al., 1982).

В большинстве исследований установлено, что уровень заболеваемости детей дошкольного и школьного возраста гораздо выше, чем взрослых (Monto A.S., Kiomehr F., 1975). Следовательно, семьи, в которых есть дети, страдают от гриппа значительно больше. Поэтому вакцинация детей, проживающих в непосредственном контакте с лицами из групп высокого риска, такими, как пожилые, рекомендуется для снижения вероятности передачи вируса этим лицам (Immunization Practices Advisory Committee (ACIP), 1992).

По данным исследований эпидемических процессов, частота возникновения гриппа составляет от 10 до 20% всех респираторных заболеваний в эпидемический год. Заболеваемость гриппом типа А при этом несколько выше, чем гриппом типа В (Ghendon Y., 1991). Однако заболеваемость гриппом типа А в закрытых коллективах может достигать 60% (Glezen W.P., 1982).

Катастрофическая пандемия 1918–1920 гг. («испанка»), во время которой во всем мире погибло более 20 миллионов заболевших, пандемии 1957 г. («Азиатский грипп») и 1968 г. («Гонконгский грипп») свидетельствуют об опасности внезапно возникающих штаммов вируса гриппа, против которых у населения отсутствует иммунитет (Collins S.D. et al., 1930). Ежегодные зимние эпидемии, вызываемые дрейфующими вариантами гриппа типа А и В, менее драматичны и поэтому их опасность часто недооценивают. Тем не менее они ответственны за повышение заболеваемости и смертности в группах риска (Barker W.H., Mullooly J.P., 1980; Choi K., Thacker S.B., 1981; Blackwelder W.C. et al., 1982; Cameron A.S. et al., 1985; Lui K., Kendal A.P., 1987; Baron R.C. et al., 1988; Glathe H., Rasch G., 1992; McBean A.M. et al., 1993; Sprenger M.C. et al., 1993).

Такие часто возникающие клинические осложнения, как пневмония, вторичные бактериальные инфекции или обострения имеющейся патологии, опасны для лиц пожилого возраста и пациентов с хроническими заболеваниями. В США ежегодные эпидемии являются причиной смерти 20 000–40 000 больных и госпитализаций 150 000 — 200 000, в основном лиц пожилого возраста с хроническими заболеваниями (Choi K., Thacker S.B., 1981; Blackwelder W.C. et al., 1982; Lui K., Kendal A.P., 1987; Baron R.C. et al., 1988). В период эпидемии 1989– 1990 гг. 26 000 человек умерли от осложнений гриппа в Великобритании, 55 000 — в США и 4100 — в Нидерландах (Curwen M. et al., 1990; Sprenger M.I.W. et al., 1990). Частота госпитализации взрослых с сопутствующими заболеваниями высокого риска возрастает во время крупных эпидемий в 2–5 раз, достигая максимальной частоты надфоновых госпитализаций 800 на 100 000 субъектов из групп высокого риска, что обусловит 1600 «дополнительных» госпитализаций на 1 миллион жителей, если взять за точку отсчета, что 20% всего населения входят в группу высокого риска (Barker W.H., Mullooly J.P., 1980; Sprenger M.C. et al., 1993).

Грипп как медицинская проблема

Среди медицинской общественности сегодня уже существует общее понимание проблемы гриппа и его серьезных последствий для здоровья. Болезнь ассоциируется с большой частотой серьезных осложнений и абсолютные показатели смертности порой достигают миллионов, хотя смертность, напрямую связанная с гриппом, порой может быть занижена или не выявлена.

Смертность вследствие гриппа или его осложнений особенно высока у лиц, находящихся в учреждениях закрытого типа, у пациентов с хроническими заболеваниями, туберкулезом и бронхиальной астмой, артериосклерозом, артериальной гипертензией, ревматическими поражениями сердца, цереброваскулярными заболеваниями, генерализированным артериосклерозом, сахарным диабетом, болезнью Паркинсона и множественным рассеянным склерозом. Например, во время эпидемии Азиатского гриппа 1957 года в Нидерландах смертность среди пациентов с эндокринными заболеваниями (в основном с сахарным диабетом) возросла на 25% (Polak M.F., 1959; Ashley J. et al., 1991; Foster D.A. et al., демические штаммы вируса гриппа А возникают при пересортировке генов человеческих и животных штаммов при одновременном инфицировании промежуточного хозяина, возможно, свиньи, которая служит как бы «смешивающим сосудом» (Hinshaw V.S. et al., 1978; Scholtissek C. et al., 1985).

Грипп как социально-экономическая проблема

Социально-экономические последствия гриппа еще труднее оценить, а данные, которыми мы располагаем, чаще всего опубликованы в США и странах Западной Европы. Так, во Франции во время эпидемии гриппа 1989–1990 гг. общее количество дней нетрудоспособности составило 17 млн (Sprenger M.J.W. et al., 1992). В 31% случаев причиной отсутствия с сентября по март сотрудников на рабочих местах было заболевание гриппом (Nicol K.L. et al., 1994) (табл. 4). По опубликованным данным величины охвата групп риска в Европе колеблются от 30 до 78%. В США определена первостепенная задача службы охраны здоровья на 2000 год — достижение 60% охвата пациентов из групп риска. Невысокие показатели охвата объясняются скорее всего такими факторами, как национальная политика в области здравоохранения.

В большинстве стран мира бюджетные средства преимущественно направляются на решение проблем заболеваний сердечно-сосудистой системы, рака, СПИД/ВИЧ и сексуального здоровья, медицины катастроф. В прессе и научной литературе широко освещаются проблемы контролируемых рандомизированных и неконтролируемых исследований, посвященных в основном вопросам клинической эффективности применения вакцин. К сожалению, эти работы не могут быть использованы в качестве доказательства эффективности непосредственно профилактической медицины и тем более для укрепления позиций профилактики в умах чиновников и управленцев всех уровней. Даже специалисты порой не могут доказать эффективность профилактической работы с конкретными вакцинами, прогнозировать оборачиваемость вложений. Вместе с тем, подсчитано, что польза вакцинации и, в частности, у детей, больше, чем все другие медицинские мероприятия, включая использование антибиотиков. В то же время показательным является то, что менее 10% мирового бюджета расходуется на проведение вакцинопрофилактики. Экономическая эффективность предотвращения гриппа является одной из самых выгодных для бюджета стратегий в области превентивной медицины, уступая лишь профилактике гепатита В. Рынок же всех противоинфекционных вакцин примерно равен рынку одного только препарата для лечения язвы желудка. Почему же такая экономически выгодная для национальной службы здравоохранения стратегия не используется? Почему до сих пор при наличии современных высокоэффективных вакцин не удается полностью искоренить определенные инфекционные заболевания? Существует много причин, но основными, по-видимому, следует считать следующие:

• Охват при вакцинации должен быть адекватным, что необходимо для создания коллективного иммунитета. Например, предполагалось полностью ликвидировать корь к 1991 г. Теперь очевидно, что для достижения этой цели необходима вакцинация 99% населения.

• Недостоверная или невыверенная информация о побочных эффектах, которой уделяется чересчур много внимания. Чтобы избежать этого требуется образование и обучение как медицинских работников, так и населения.

Таблица 4

Частота вакцинации против гриппа в Европе в 1997–1998 гг.

Страна	Численность населения	Количество лиц в группах	Частота вакцинации
	(млн)	*повышенного риска (млн)**	на 1 тыс. жителей (1997–1998 гг.)	в группах повышенного риска (1997–1998 гг.), %**
Нидерланды	15,6	3,1	159	79,5
Франция	56	11,6	141	70,5
Бельгия	10	2,0	149	74,6
Австрия	7,8	1,6	77	38,6
Великобритания	56	11,6	127	63,4
Германия	77	16,3	116	58,1
Швейцария	6,8	1,4	61	30,6
Португалия	10	2,0	119	59,4
Испания	39,6	7,9	157	78,6
Италия	55	11,6	119	59,5

* Группы повышенного риска инфицирования гриппом составляют 20% населения.
** Лучший способ оценки: учет всех доз вакцины, введенных лицам из групп повышенного риска.

• Тяжесть побочных эффектов часто преувеличивается, игнорируются целесообразность вакцинопрофилактики. Поскольку болезнь протекает в легкой форме, появление малейших побочных эффектов считается недопустимым.

• Превентивная медицина, как правило, является «падчерицей» медицинской службы, так как наличие болезни более заметно, чем ее отсутствие. Вместе с тем, лечебная практика направлена на здоровье индивидуума, а превентивная медицина, как правило, не только на здоровье человека, но и социума.

• Как только охват вакцинацией позволяет добиться значительного снижения показателей заболеваемости, возникает чувство фальшивой безопасности и уверенность, что вакцинация не так уж важна.

• Противопоказания ошибочно признаются как повод для отказа от вакцинации. Каждое неправильно истолкованное противопоказание значительно вредит осуществлению вакцинации.

• Внедрение программ профилактики требует значительных денежных инвестиций в короткий период времени, которые из-за политических (экономических) причин принято считать слишком высокими.

Таким образом, для понимания важности вакцинопрофилактики и выработки оптимальной стратегии иммунизации необходим экономический расчет преимуществ ее проведения, приоритетными должны быть мероприятия, максимально заботящиеся о сохранении общественного здоровья. Такой расчет крайне необходим для экономистов и управленцев здравоохранения, что позволит им сделать правильный выбор между внедрением новых методов лечения и вакцин. Стоимость программы вакцинации всегда предусматривает как расходы на закупку, транспортировку и хранение вакцины, так и медицинское обслуживание, в том числе административные расходы. Кроме того, при оценке стратегии очень важно учитывать непрямые расходы бюджета на лечение в случае недостаточной эффективности самой вакцины или другого препарата, то есть необходим правильный выбор эффективного средства *.

В противном случае увеличиваются затраты бюджета при выборе вакцины или химиопрепарата, эффективность и цена которых меньше. Воистину «скупой платит дважды» — один раз за профилактику, другой — за лечение, поскольку предупредить возникновение инфекционного заболевания не удалось. Свидетельством этого является резкое и значительное снижение применения в США препаратов адамантадинового ряда (римантадин и амантадин) ввиду экономической неэффективности затрат на применение средств, почти не влияющих на эпидемический процесс. Так же тщательно необходимо подходить к выбору вакцины, причем учитывая не ее эффективность, выраженную в титрах антител, а эпидемиологическую эффективность, то есть эффективность в реальных условиях жизни и реактогенность. Реактогенность препарата может вызвать дополнительные затраты на устранение осложнений, обусловленных использованием медицинских средств.

При выделении бюджетных средств для проведения вакцинации другим очень важным этапом экономических прогнозов является выбор оптимальной стратегии, обеспечивающей при минимальных вложениях максимальную выгоду. Экономическую эффективность рассчитывают как на основе учета расходов на оплату медицинской помощи, оказанной больным гриппом и ОРЗ, обращаемости в период эпидемии, а также расходы по временной нетрудоспособности вследствие заболевания гриппом и ОРЗ. Существуют разные подходы к оценке показателей эффективности мероприятий:

• анализ рентабельности — количество предотвращенных инфекционных случаев или количество дополнительных приобретенных лет жизни;

• анализ полезности учитывает не только приведенные выше характеристики, но и коэффициент качества дополнительных лет жизни; выражается в так называемых дополнительных годах жизни с поправкой на качество;

• самый современный метод анализа экономической эффективности —определение суммы сэкономленых средств на неосуществленное лечение плюс сохранение непрямых расходов).

Примером экономического расчета с учетом выбора оптимальной по характеристикам вакцины и оптимального охвата вакцинацией является расчет стратегии профилактики ветряной оспы (табл. 5) — чем выше эффективность вакцины, тем меньше средств нужно затратить на госпитализацию и лечение заболевших.

* Эффективность (effectiveness) вакцины: показатель, характеризующий степень достижения требуемого результата на практике.

Эффективность (efficacy) вакцины: показатель, характеризующий степень достижения требуемого результата в идеальных условиях научного эксперимента.

Эффективность (efficiency) стратегии: показатель, при котором профилактика с известными показателями эффекта в идеальных и реальных условиях требует минимальных ресурсов для достижения поставленных задач.

Таблица 5

Зависимость универсальной программы вакцинации от величины охвата целевой группы и эффективности вакцины

Эффективность вакцины, %	Сэкономленные средства на лечение, тыс. долларов США
80	7,998
90 (базовая)	5,268
100	2,539
Удельный вес привитых, %
70 (базовая)	5,269
80	6,022
90	6,774

На сегодняшний день в более 86% европейских стран выработаны определенные стратегии иммунизации против гриппа.

Во Франции при анализе экономических затрат в период последних трех эпидемий гриппа выявлены эффективность и экономические преимущества программ иммунизации, в частности, способствующих снижению потерь производительности труда и заработной платы (Levy E., Levy P., 1992).

Таблица 6

Снижение экономических затрат, связанных с заболеванием

Причины госпитализации	Относительное снижение экономических затрат, связанных с заболеванием, %
Пневмония и грипп	48–57
Другие острые и хронические респираторные заболевания	27–39

Так, одна медицинская страховая компания в США, имеющая 300 тыс. клиентов, сэкономила 5 млн долларов, при этом в результате проведения профилактических прививок смертность в период эпидемии снизилась на 39–54%. Группа исследователей пришла к выводу, что реальная экономия в год на одного вакцинированного составляет 117 долларов (Nicol K.L. et al., 1994).

Интересен опыт российского здравоохранения по созданию страховой медицины. Вакцинацию проводили в рамках программы «Профилактика заболеваемости гриппом на предприятиях ЮАО г. Москвы». Работники предприятий были застрахованы в ЗАО «Макс» (Обзор «Экономически выгодно», 1999). Всего было охвачено 445 предприятий и учреждений с привлечением 39 лечебно-профилактических учреждений города, обеспечивающих проведение прививки с соблюдением всех правил. Всего вакцинацией на добровольной основе охвачено 43 тыс. человек. На примере вакцины «Флюарикс» было отмечено, что максимальная эффективность профилактической вакцинации наблюдалаль в период пика эпидемии в феврале 1999 г. (заболеваемость среди непривитых была выше на 94%) и оставалась довольно высокой в период спада (в марте — выше на 46%).

На основе опыта сезона эпидемии 1998–1999 гг. была обнаружена парадоксальная экономическая ситуация, при которой страховая компания в результате вакцинирования своих клиентов против гриппа не только не затратила своих средств, но и заработала определенную сумму. Затраты на профилактику инфекционных заболеваний (гриппа в том числе) среди работающих, осуществленные фондом обязательного медицинского страхования (оплата медицинской помощи), медицинскими учреждениями (оплата труда медработников), предприятиями (оплата «простоя» во время проведения процедуры вакцинации и отчисление взносов за незаболевших), страховым медицинским обществом (направление резервов на приобретение средств профилактики), приводят к росту доходов фонда социального страхования. Так, экономия затрат для страховых обществ составила не менее 21% среди привитого населения на оплату лечения при ОРЗ и на 18 % — при гриппе, общая экономия для страхового общества — 39% при проведении иммунизации.

Следует отметить, что существуют различия в оценке групп риска и стратегии иммунизации. Так, Северная Америка и Европа сходятся в оценке экономической эффективности для бюджета страны стратегии иммунизации лиц старшего возраста независимо от состояния их здоровья, пациентов с хроническими заболеваниями обмена веществ (сахарный диабет), легочной, кардиоваскулярной, ренальной дисфункцией и иммуноскомпрометированных лиц. В 71% европейских стран и Северной Америке дополнительно выделяют также лиц, находящихся в учреждениях закрытого типа, и профессиональные группы риска. В отличие от США, в 62–71 % стран Европы не относят к целевой группе детей и подростков, пациентов более старшего возраста, принимающих салицилаты, и членов семей лиц из группы риска, а также с заболеваниями крови (Stocks P., 1935; Polak M.F., 1959; Housworth J., Langmuir A.D., 1974; Ashley J. et al., 1991).

Особое внимание при внедрении программ иммунопрофилактики у лиц групп риска следует уделять выбору вакцины с максимальной эпидемиологической эффективностью и минимальной реактогенностью, при наличии опыта применения именно в этих группах, у которых иммунный ответ на введение вакцины значительно снижен. Только в случае выбора вакцины с оптимальными характеристиками удается достичь ощутимой экономии и выгоды при перераспределении ограниченных во всех странах бюджетных ресурсов. Для оценки целесообразности проведения мероприятий по вакцинопрофилактике гриппа с учетом характеристик вакцины интересным является способ расчета Ю.Н. Коваленко (Коваленко Ю.Н., Коваленко М.Ю., 1998). Автор предлагает проводить функционально-стоимостный анализ, исходя из того, что:

— стоимость вакцины и процедуры ее введения одному человеку — 10 у.е.;

— экономические потери государства вследствие заболевания гриппом составляют около 100 у.е., затраты на купирование осложнений, возникших после вакцинации, — примерно в 3 раза меньше, чем в результате гриппа;

— ежегодная заболеваемость гриппом — 10 млн случаев;

— уровень защищенности вакцинированных колеблется в пределах 0,71–1 при уровне побочных реакций (в основном — местная болезненность и покраснение, недомогание и боль в мышцах), не превышающем 0,15 (Fluarix C. Van Hoecke et al., 1996; Kunzel W. et al., 1994).

Установлено, что затраты на проведение иммунизации в 2 раза ниже суммы экономического ущерба от эпидемии гриппа. При таких расчетах в идеальном случае (100% иммунизация) государство может сэкономить 200 млн долларов США, что эквивалентно приблизительно 20% всего бюджета здравоохранения Украины. Даже при иммунизации 10% населения он составит около 20 млн долларов.

Следовательно, проведение иммунизации населения против гриппа высококачественными вакцинами не только эффективно, но и экономически целесообразно (табл. 6). И если у государства нет средств на охват всех работающих и лиц групп риска, необходимо активно создавать условия для привлечения средств трудовых коллективов предприятий, страховых компаний и граждан, развития широкой сети вакцинационных клиник и кабинетов, тем самым способствуя экономии государственных средств, их перераспределения на другие виды медицинской помощи населению.

Стратегия специфической иммунопрофилактики (рекомендации международных организаций)

Многообразие клинических проявлений при гриппе, преобладание стертых и бессимптомных форм заболевания, короткий инкубационный период и воздушно-капельный механизм распространения инфекции обусловливают бурное сезонное повышение заболеваемости гриппом с вовлечением в эпидемический процесс обширных территорий и практически всех возрастных и социальных групп населения. В этих условиях профилактические и противоэпидемические санитарно-эпидемиологические мероприятия, а также применение средств неспецифической профилактики, хотя и играют определенную роль в снижении заболеваемости, однако не могут предотвратить повсеместного распространения гриппа.

В настоящее время перспективы борьбы с гриппом в значительной мере связаны со специфической иммунопрофилактикой этого заболевания. Значительные экономические потери, связанные с эпидемиями гриппа, высокий удельный вес тяжелых осложнений и смертности при гриппе обусловили принятие национальных рекомендаций по рациональной стратегии вакцинопрофилактики гриппа в большинстве стран мира. В соответствии с этими рекомендациями определены группы повышенного риска осложнений и смертности вследствие гриппа, а также лица, которые могут передать вирус гриппа людям из групп повышенного риска.

В соответствии с Рекомендациями Консультативного Комитета по Иммунизации (АСIP, США) «Предотвращение и контроль заболеваемости гриппом» на 1999 (Immunization Practices Advisory Committee (ACIP), 1999) год иммунопрофилактика гриппа рекомендуется:

А. Группе лиц с высоким риском осложнений, обусловленных гриппом, к которой отнесены:

• лица в возрасте 65 лет;

• пациенты домов престарелых и других учреждений, в том числе лица любого возраста с хроническими сопутствующими заболеваниями;

• взрослые и дети с хроническими заболеваниями легочной или сердечно-сосудистой системы, включая бронхиальную астму;

• взрослые и дети, которым необходимы регулярное медицинское обследование или госпитализация в течение предшествующего года в связи с хроническими нарушениями обмена веществ (включая сахарный диабет), почечной дисфункцией, гемоглобинопатией, или иммуносупрессией (включая иммуносупрессию, обусловленную приемом лекарственных средств);

• дети и подростки (в возрасте от 6 мес до 18 лет), которым проводят долгосрочную терапию ацетилсалициловой кислотой и поэтому могут быть отнесены к группе риска развития синдрома Рейе после гриппа;

• женщины, у которых II или III триместр беременности наступит в течение сезона гриппа.

Б. Лицам, которые могут передать вирус гриппа тем, у кого имеется высокий риск связанных с гриппом осложнений:

• врачи, медсестры и другой персонал в стационарных и амбулаторных медицинских учреждениях;

• служащие домов престарелых и других учреждений, которые контактируют с пациентами;

• служащие домов отдыха, санаториев, пансионатов и пр. для лиц групп высокого риска;

• лица, которые обеспечивают домашний уход людям групп высокого риска;

• члены семей (включая детей) лиц из групп высокого риска.

Лица указанных профессий, у которых имеются клинически стертые или субклинические формы заболевания, могут передать вирус гриппа людям с высоким риском осложнений вследствие гриппа. Снижение вероятности передачи вируса гриппа от обслуживающего персонала несомненно приведет к снижению риска осложнений у лиц групп повышенного риска инфицирования.

В. Представителям других групп, которых следует принимать во внимание при организации профилактических и противоэпидемических мероприятий против гриппа.

• Лицам, инфицированным ВИЧ

Данных о частоте и серьезности заболевания гриппом или преимуществах прививки гриппа среди лиц с ВИЧ в мировой литературе недостаточно (Couch R.B., 1999). Однако при ретроспективном изучении данных зарегистрированных в программе Medicaid Штата Теннесси, выявлено, что риск госпитализаций в связи с сердечно-легочными заболеваниями среди женщин с ВИЧ-инфекцией выше в сезон гриппа, чем во внегриппозный период. Риск госпитализации для ВИЧ-инфицированных женщин выше, чем для женщин с другими хорошо распознаваемыми состояниями с высоким риском осложнений вследствие гриппа, включая хронические заболевания сердца и легких (Neuzil K.M. et al., 1999). Данные других сообщений свидетельствуют, что продолжительность симптомов гриппа может увеличиваться, и риск возникновения осложнений вследствие гриппа может повышаться у некоторых ВИЧ-инфицированных лиц (Safrin S. et al., 1990; Radwan H., Ellison R., 1998).

Вакцины для профилактики гриппа индуцируют выработку антител против гриппа у привитых ВИЧ-инфицированных лиц, у которых симптомы синдрома приобретенного иммунодефицита минимально выражены, большое количество CD4+ T-лимфоцитов (Huang K.-L. et al., 1987; Chadwick E.G. et al., 1994; Kroon F.P. et al., 1994). Однако у пациентов с выраженными признаками ВИЧ-инфекции и низким уровнем CD4+ T-лимфоцитов вакцины против гриппа могут не вызывать защитного титра антител (Huang K.-L. et al., 1987; Staprans S.I. et al., 1995); вторая доза вакцины не повышает иммунной реакции у этих лиц (Miot-ti P.G. et al., 1989; Kroon F.P. et al., 1994; Staprans S.I. et al., 1995).

• Матерям, кормящим грудью

Вакцины против гриппа не влияют на здоровье матерей в период кормления грудью или их детей. Кормление грудью не является противопоказанием к прививке.

• Лицам, выезжающим за рубеж

Риск заболевания гриппом в течение путешествия зависит от времени года и места назначения: в тропиках это может случиться в течение года, в регионах Южного полушария с умеренно жарким климатом наиболее вероятно — с апреля по сентябрь; в зонах умеренного климата Северного и Южного полушария путешественники также подвергаются риску заболеть гриппом в течение лета, особенно во время путешествия в больших организованных туристских группах, включающих людей из регионов мира, где вирусы гриппа циркулируют.

Лица с высоким риском осложнений вследствие гриппа должны решить вопрос получения вакцины гриппа перед путешествием, если они не были привиты вакциной гриппа в течение предшествующей осени или зимы и планируют путешествие

a) в тропики;

б) в составе больших организованных туристских групп независимо от времени года или

в) в Южное полушарие с апреля по сентябрь.

Лица с высоким риском, которые получили вакцину предыдущего сезона перед путешествием, должны быть повторно привиты новой вакциной следующей осенью или зимой.

• Общая популяция населения

Лица, имеющие противопоказания к иммунопрофилактике гриппа

Инактивированные вакцины против гриппа не следует назначать людям с анафилактической гиперчувствительностью к яйцам или к другим компонентам вакцины гриппа без предварительной консультации с врачом. Использование антивирусных средств (амантадин, римантадин, дибазол, мефенаминовая кислота и др.) — препараты для предотвращения гриппа А среди таких лиц. Однако лица, у которых в анамнезе имеются указания на анафилактические реакции к вакцинным компонентам, но также высокий риск осложнений вследствие гриппа, могут получить пользу от вакцины после соответствующей оценки аллергической реакции и десенсибилизации. Информация относительно вакцинных компонентов помещена на вкладыше или в инструкции по применению препарата в пакете от каждого изготовителя вакцины.

Лица с острой лихорадкой обычно не должны быть привиты до угасания симптомов заболевания. Однако незначительные проявления болезни с или без лихорадки не являются противопоказанием к использованию вакцины гриппа, особенно среди детей с инфекцией верхних дыхательных путей средней степени выраженности или аллергическим ринитом.

Краткая характеристика вакцин

Общепринятая классификация (Monto A.S., 1996) вакцин против гриппа выделяет 2 группы:

— живые неочищенные

— инактивированные очищенные

инактивированные очищенные вакцины подразделяются на:

— цельновирионные

— расщепленные (сплит-вакцины), которые в свою очередь подразделяются на собственно сплит-вакцины и субъединичные вакцины.

Достаточно распространена классификация, выделяющая субъединичные вакцины в отдельную группу очищенных вакцин против гриппа (Палах А.M. и соавт., 1999).

Хронология введения инактивированных гриппозных вакцин и имеющиеся в настоящее время вакцины перечислены в таблицах 7, 8 и 9. В настоящее время для широкого применения лицензированы и разрешены только инактивированные вакцины против гриппа. Все используемые в настоящее время вакцины являются производными вирусов, культивированных на куриных эмбрионах. Концентрирование и очистку вирусов производят в основном с помощью центрифугирования в градиенте плотности, а вирулентные свойства нейтрализуются формалином или бета-пропиолактоном. Цельновирионные вакцины (ЦВВ) представляют собой суспензии интактных вирусных частиц желаемых вакцинных штаммов и практически не содержат бактериального эндотоксина, попадающегоиз зараженных яиц (Reimer C.B. et al., 1967; Ennis F.A. et al., 1977). Этот тип вакцины обладает низкой реактогенностью у взрослых. Однако у детей были зарегистрированы возрастающие уровни фебрильных реакций после введения ЦВВ (Gross P.A. et al., 1977; Nicholson K.G. et al., 1979).

Обработка цельновирионных препаратов органическими растворителями или детергентами приводит к дезинтеграции фосфолипидсодержащей оболочки с высвобождением и солюбилизацией поверхностных гликопротеинов — Н и N. Эти расщепленные (сплит) вирусные вакцины (СВВ) содержат агрегированный Н и N, внутренние структурные белки и поврежденные вирусные частицы (Davenport F.M., 1968; Laver W.G., Webster R.G., 1970).

Субъединичные гриппозные вакцины (СГВ), приготовленные методом селективной солюбилизации определенными детергентами, обогащены Н и N и содержат только следы внутренних структурных белков (Renfrey S., Watts A., 1994). СВВ и СГВ сходны по иммуногенности у примированных субъектов и менее реактогенны, чем цельновирионные препараты (Gross P.A. et al., 1977; Nicholson K.G. et al., 1979). Уменьшенная реактогенность этих вакцин может отражать нарушение пространственной организации мембранных липидов в процессе дезинтеграции вируса (Atkins E., Huang W.C., 1958).

Антигенное сходство между штаммами вируса гриппа, содержащимися в вакцине, и циркулирующими штаммами, которые впоследствии вызывают эпидемию, является ключевым фактором, определяющим эффективность вакцины. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) установила всемирную систему наблюдения за антигенными изменениями вирусов гриппа (WHO, 1994). Основываясь на анализе антигенной структуры вновь выделенных штаммов и состоянии уровней антител в различных популяциях, ежегодно ВОЗ рекомендует вирусные штаммы, которые должны входить в состав вакцины для следующего сезона гриппа (WHO, 1994). В настоящий период при одновременной циркуляции А/H3N2 и A/H1N1 вирусов оба этих подтипа, в дополнение к вирусу гриппа В, представлены в трехвалентных вакцинах. В пандемические годы вакцина против гриппа может содержать только подверженный антигенному шифту подтип вируса гриппа А.

Внедрение «пересортированных» вирусов гриппа А в производство вакцин стало выдающимся достижением, поскольку вирусы, выделенные в курином эмбрионе, из-за ограниченной репликации не полностью соответствовали требованиям производства вакцин. С 1971 г. генетическая пересортировка вновь выделенных штаммов адаптированных к яйцам высокоурожайных донорных вирусов (например, A/PR/8/34), была использована при производстве «пересортированных» вирусов желаемого генотипа с выраженным фенотипом (Kilbourne E.D. et al., 1971). Пересортированные вирусы гриппа также применяют в экспериментальных живых вирусных вакцинах (Kendl A.P. et al., 1981; Ghedon Y.Z. et al., 1981; Murphy B.R. et al., 1982; Maassab H.F. et al., 1986).

Таблица 7

Хронология введения инактивированных гриппозных вакцин

Год	Событие	Ссылки
1933	Выделение вируса гриппа типа А	Smith W. et al., 1933
1936	Приготовление вакцин из легочной ткани мышей, инфицированных вирусом гриппа	Stokes J. et al., 1937
1940	Выделение вируса гриппа типа В	Francis T., 1940
1940	Культивирование вирусов гриппа на куриных эмбрионах	Burnet F.M., 1940
1942	Очистка вирусов гриппа методом адсорбции/отмывки на эритроцитах	Francis T., Salk J., 1942
1958	Концентрирование вируса гриппа методом высокоскоростного центрифугирования	Peck F.B., 1968
1967	Концентрирование и очистка вирусов гриппа методом центрифу-гирования в градиенте плотности	Reimer C.B. et al., 1967
1968	Солюбилизация вирусов гриппа диэтилэфиром ведет к появлению сплит-вирионных вакцин	Davenport F.M., 1968
1971	Внедрение высокоурожайных “пересортированных” вирусов в производство вакцин	Kilbourne E.D. et al., 1971
1976	Приготовление H- и N-обогащенных вакцин, названных субъединичными вакцинами	Bachmayer H., 1975; Brady F.M., Furminger J.G., 1976

Таблица 8

Типы и характеристики инактивированных вакцин

Тип	Приготовление	Характеристики
Цельновирионная вакцина (ЦВВ)	Очистка и концентрирование вирусов, культивированных на куриных эмбрионах методом – центрифугирования в градиенте плотности – хроматографии – ультрафильтрации	Интактные вирусные частицы вируса гриппа
Сплит-вирионные вакцины (СВВ)	Расщепление очищенных и концентрированных вирусов с помощью – эфира – три-n-бутил фосфата – Тритона X-100 – натрия или аммония деоксихолата	Агрегированные поверхностные гликопротеины (розетки) внутренних белков, поврежденные вирусные частицы
Субъединичные гриппозные вакцины (СГВ)	Селективная солюбилизация H и N очищенных и концентрированных вирусов с помощью: – цетилтриметил аммония-бромида (CTAB) Тритон N-101	Агрегированные остатки поверхностных гликопротеинов (розетки) внутренних белков, в основном NP

Таблица 9

Существующие в настоящее время в мире вакцины против гриппа

Производитель/ Дистрибьютор	Торговое название	Тип вакцины	Расщепляющий агент
Solvay-Duphar^b	“Influvac”	Очищенная субъединичная	Цетилтриметил-аммония бромид (CTAB)
Behringwerke AG^b	“Begrivac”	Сплит-вирионная	Диэтилэфир
Medeva/Evans^b	“Fluvirin”	Очищенная субъединичная	Тритон N-101
Biocine Sclavo^b	“Agrippal”	Очищенная субъединичная	Цетилтриметам-мония бромид (CTAS)
SmithKline Beecham Biologicals^b	“Fluarix”	Сплит-вирионная	Натрия деоксихолат
Connaught^c	“Fluzone”	Цельно-вирионная Сплит-вирионная	Тритон X-100
Wyerth-Ayerst^c	“Flushield”	Сплит-вирионная	Три-n-бутил-фосфат
Berna^b	“Inflexal”	Цельно-вирионная
Commonwealth Serum Laboratories^d	“Fluvax”	Сплит-вирионная	Натрия тауродеоксихолат
Pasteur Merieux^a	“Mutagrip”/ “Vaxigrip”/ “MFV-Ject”	Сплит-вирионная	Диэтилэфир
Parke-Davis^c	“Fluogen”	Сплит-вирионная	Диэтилэфир

a) Распространяются во всем мире;
б) Распространяются в основном в европейских странах;
в) Распространяются в Северной Америке;
г) Имеются только в Австралии и Новой Зеландии.

Качество инактивированных гриппозных вирусных вакцин гарантируется во всем мире правилами национальных контролирующих органов, которые единообразно основаны на «Требованиях к инактивированным гриппозным вакцинам» ВОЗ (WHO, 1991). Эти требования приняты всеми членами ВОЗ как обязательные и позволяют производить международный обмен вакцинами. Основные положения этих правил касаются количества Н, антигенного состава, чистоты и безвредности.

Показатели эффективности вакцин против гриппа

При описании эффективности вакцин, применяемых в настоящее время в Украине, в основном используют следующие понятия (табл. 10):

Иммуногенность — способность вакцины вызывать иммунный ответ. Определяется титрами антител, образовавшихся у вакцинированных (в МЕ/л).

Сероконверсия после вакцинации — достоверное значительное (4-кратное) повышение титров антител к гемагглютининам вследствие вакцинации.

Показатель сероконверсии — удельный вес привитых, у которых достигается сероконверсия или, по крайней мере, достоверное (4-кратное) повышение титров антигемагглютининов.

Фактор сероконверсии — кратность повышения среднего титра антител.

Защитный уровень антител — уровень антител, достаточный для предотвращения развития клинической формы заболевания.

Индекс эпидемиологической эффективности — соотношение заболеваемости в группе привитых по отношению к группе непривитых.

Коэфициент эффективности — соотношение заболеваемости в группе привитых по отношению к группе непривитых, выраженное в процентах

Показатель серопротекции — удельный вес лиц, у котрых средний уровень антител выше защитного уровня.

Индекс экономической эффективности — отношение средств, затраченных на иммунопрофилактику, к прямым и непрямым экономическим потерям.

Врачи должны назначать вакцину против гриппа всем, кто желает снизить вероятность заболевания гриппом (вакцину можно назначать детям с 6 мес) Лица, которые оказывают необходимые общественные услуги (работники детских дошкольных учреждений и предприятий торговли, службы быта и т.д.), должны быть привиты, чтобы максимально уменьшить перерыв в оказании необходимых услуг в течение вспышек гриппа. Студентов и учащихся (например, проживающих в общежитиях) следует стимулировать к иммунопрофилактике гриппа, чтобы снизить прерывание обычной деятельности в течение эпидемий.

Таблица 10

Критерии ЕС

Показатель	Значение
Защитный титр антител	Выше 1:40
Сероконверсия — повышение титров антител к гемагглютининам после вакцинации	В 4 раза
Показатель сероконверсии у лиц 18-60 лет	Более 40%
Показатель сероконверсии у лиц старше 60 лет	Более 30%
Фактор сероконверсии у лиц 18–60 лет	2,5
Фактор сероконверсии у лиц старше 60 лет	2,0
Показатель серопротекции у лиц 18–60 лет	70%
Показатель серопротекции у лиц старше 60 лет	60%

Показатели безопасности вакцин против гриппа

Существенным критерием оценки вакцины является ее безвредность, для описания которой используют следующие понятия:

Реактогенность — частота местных или системных побочных (неблагоприятных) эффектов, обусловленных введением вакцины и выраженные в процентах.

Частота местных реакций — удельный вес привитых, у которых зарегистрированы следующие побочные еффекты: боль в месте инъекции, покраснение, припухлость, кровоподтек, инфильтрация, узелки и другие локализованные в коже явления.

Частота системных реакций — удельный вес привитых, у которых зарегистрированы следующие побочные еффекты: лихорадка, озноб, общее недомогание, головокружение, миалгия, диспепсические явления, аллергические и аллергоподобные реакции. Тяжелыми системными реакциями являются анафилактический шок, анафилактоидные состояния (коллапс), отек Квинке, вплоть до летального исхода.

Количество побочных системных эффектов, которые могут развиваться при использовании вакцин для профилактики гриппа, прямо зависит от количества технологических примесей, чаще всего яичного белка (овальбумин) и вирусных эндотоксинов. Некоторые авторы (Kilbourne E.D. et al., 1971;Williams W.W. et al., 1988) считают, что реактогенность может также зависеть от количества гемагглютинина и липидов мембран (например, у цельновирионных вакцин), хотя современные вакцины содержат одинаковые количества гемагглютинина — 15 мкг/штамм.

Методы определения реактогенности вакцин

Активный опрос —привитым предлагают подробно ответить на ряд конкретных вопросов для выявления побочных эффектов любой степени тяжести, даже в случаях, когда вакцинированный не обращает внимания на них. Чаще всего опрос проводят анкетированием или с помощью интервьюирования по телефону. Частота побочных эффектов при активном опросе, как правило, выражается в десятках процентов.

Пассивное обращение — регистрация побочных реакций при обращении привитых за медицинской помощью или советом по поводу развития этих реакций. Частота побочных эффектов при пассивном обращении, как правило, выражается в процентах.

Вакцины, зарегистрированные в Украине

В настоящее время в Украине зарегистрированы три вакцины против гриппа: «Флюарикс» — производства компании «СмитКляйн Бичем Фармасьютикалз», «Ваксигрип» — производства компании «Пастер Мерьє Конннот» и «Инфлувак» — производства «Солвей Фарма».

Все вакцины содержат эпидемиологически актуальные штаммы вирусов гриппа трех типов, рекомендованных ВОЗ и Украинским Центром гриппа и ОРВИ для эпидемического сезона 1999–2000 гг., а именно:

А/Сидней/5/97 (H3N2),

А/Бейджинг/262/95 (H1N1),

В/Бейджинг/184/93, или Шенгдонг/7/97.

На регистрации в Комитете по вопросам имунобиологических препаратов находится документация на «Иммуноглобулин человека противогриппозный штамоспецифический» предприятия «Биофарм» (г. Киев).

Нами предпринята попытка систематизировать данные мировой и отечественной литературы, характеризующие биологические, молекулярные и биохимические свойства, а также безопасность и эффективность зарегистрированных в Украине вакцин для профилактики гриппа.

Биологические, молекулярные и биохимические свойства зарегистрированных в Украине вакцин для профилактики гриппа

Известно, что технология производства вакцин для профилактики гриппа заключается в специальной очистке инактивированных, выращенных в яичных средах, вирусов.

Поверхностные антигены субъединичных вакцин отделяются от остальных вирусных белков зональным центрифугированием, поэтому данный тип вакцины содержит в основном Н- и N-антигены. Для изготовления готовой партии вакцины используют моновалентную смесь, удовлетворяющую требованиям по содержанию антигена ГА, наличию и типу антигена N, по стерильности и вирусной инактивации.

Наиболее подробный анализ биологических, молекулярных и биохимических свойств вакцин против гриппа представлен в работе I. Chaloupka и соавторов (1996). В данном исследовании были проанализированы изготовленные к эпидемиологическому сезону 1994–1995 гг. три расщепленно-вирусные вакцины («Ваксигрип», «Пастер Мерье Коннот», Франция; «Бегривак», «Беринг», Германия; «Флюарикс» «СмитКляйн Бичем», Бельгия) и три субъединичные вакцины («Инфлувак», «Солвей Фарма», Нидерланды, «Агриппал» «Биоцин Склаво», Италия; «Флувирин», «Эванс Медикал», Великобритания).

Результаты исследования указанных вакцин свидетельствуют, что биологические характеристики, разнообразие и состав вирусных белков и примесей различны не только для субъединичных и расщепленно-вирусных вакцин, но даже для разных партий одной вакцины. При этом все исследованные вакцины соответствовали требованиям Европейской Фармакопеи (1994 г.).

Общее содержание белка в субъединичных вакцинах («Инфлувак», «Агриппал», «Флувирин») было ниже такового в расщепленно-вирусных («Ваксигрип», «Бегривак», «Флюарикс»). Однако это не является свидетельством повышенной степени очистки субъединичных вакцин. Более высокое общее содержание белка в расщепленных вакцинах объясняется присутствием эндогенных вирусных белков, таких, как матриксные и нуклеопротеины, основная роль которых заключается в развитии клеточно-опосредованного иммунитета, слабо или вообще не регистрируемых в субъединичных вакцинах. Содержание белка было наиболее высоким в вакцинах «Флюарикс» и «Ваксигрип» — 99 и 93 мкг на дозу 0,5 мл соответственно.

Безопасность и реактогенность вакцин против гриппа, зарегистрированных в Украине

Несмотря на доказанную безопасности и эффективности современных вакцин для профилактики гриппа, возрастающий интерес специалистов и пациентов к средствам профилактики этого заболевания, все еще существует некоторые сомнения относительно их безопасности, основанные на недопонимании вопросов вакцинации. Большой клинический опыт и длительное наблюдение за безопасностью и реактогенностью вакцин против гриппа отражены во многих зарубежных публикациях. В развитых странах вакцинопрофилактику против гриппа проводят на протяжении 30 лет. Вакцины против гриппа зарубежного производства в нашей стране зарегистрированы и нашли практическое применение лишь в последние годы (1997–1998 гг.).

Современные (очищенные) вакцины против гриппа высокобезопасны и безвредны. Во всей доступной литературе нам удалось выявить только один описанный случай смерти после вакцинации против гриппа. Сообщается о смерти, по времени связанной с вакцинацией. После введения вакцины «Инфлувак» (Thomas M.G., 1990) в 1990 г. в хирургическом отделении госпиталя Королевского Колледжа в Лондоне поступил больной с газовой гангреной предплечья, вызванной Clostridium septicum, через 48 ч после прививки. Несмотря на немедленно начатую антибиотикотерапию и хирургическое вмешательство пациент умер вследствие выраженной артериальной гипотензии, возникновение которой не является реакцией на применение вакцины, а связано, очевидно, с нарушением техники введения.

Развитие поствакцинальных осложнений местного и системного характера в результате применения вакцин против гриппа, а также значительный рост потребности в этих иммунобиологических препаратах, в том числе и в нашей стране, обусловили необходимость изучения приведенных в зарубежных и отечественных публикациях данных о безопасности, реактогенности, имуногенности и эпидемиологической эффективности вакцин для профилактики гриппа, зарегистрированных в Украине.

Однако в специальной медицинской литературе данные о реактогенности этих препаратов колеблются в достаточно широких пределах.

Результаты недавно проведенного исследования реактогенности 9 зарегистрированных в Италии коммерческих вакцин (исследование SVEVA, 1999) (Spila-Alegiani S. et al., 1999), среди которых представлены 4 субъединичные, 3 сплит-вакцины и 2 цельновирионные инактивированные вакцины свидетельствуют, что у 16 637 привитых против гриппа лиц в возрасте старше 65 лет зарегистровано 4565 (27,4%) поствакцинальных реакций в течение 72 ч после прививки. У 6624 (39,8%) привитых субъединичными и 7342 (44,1%) привитых сплит-вакцинами зарегистрировано сопоставимое количество местных реакций — соответственно 24,2 и 26,6%; 37,8% местных реакций на введение препарата зарегистрировано у привитых цельновирусными вакцинами. Выраженные реакции, развившиеся в течение 1 нед после прививки, отмечены у 9 (0,05%) пациентов в возрасте от 69 до 79 лет. Причем по 4 пациента из них (44,4 и 44,4%) привиты соответственно субъединичной («Биоцин») и сплит- (Пастер Мерье Коннот) вакцинами, 1 (11,1%) пациент привит цельновирионной («Берна») вакциной. Ни одну из этих реакций лечащие врачи не связали с вакцинацией.

Исходя из частоты реакций, как местных так и общих, авторы исследования SVEVA методом мультивариантного анализа рассчитали вероятность возникновения таких реакций после вакцинации тремя типами вакцин. Так, вероятность развития местных и общих реакций после применения субъединичных и сплит-вакцин была сопоставимой (соответственно 0,98 и 1,35), а цельновирионных — превышала эти показатели примерно в 2 раза (в среднем 2,36). Это соответствует ранее полученным данным о том, что цельновирионные вакцины против гриппа более реактогенны по сравнению с субъединичными и сплит-вакцинами (табл. 13).

Таблица 13

Частота всех (местных и системных) побочных эффектов, выявленных методом активного опроса вакцинированных в исследовании SVEVA, Италия (Spila-Alegiani S. et al., 1999)

Производитель	Тип вакцины	Количество вакцинированных	Количество вакциниро-ванных с любой побочной реакцией (%)
Biocine	СГВ	3925	921	23,5
ISI	СГВ	1206	294	24,4
Evans	СГВ	249	63	25,3
Solvay Duphar	СГВ	1244	327	26,3
Pasteur M MSD	СВВ	4483	1063	23,7
ISI	СВВ	858	238	27,7
SKB	СВВ	2001	653	32,6
ISI	ЦВВ	2197	824	37,5
Berna	ЦВВ	474	182	38,4
Всего		16637	4565	27,4

В исследовании, проведенном в Голландии («Солвей Фармасьютикалз BV»), представлены данные о реактогенности субъединичной вакцины для профилактики гриппа «Инфлувак» (Палах А.M. и соавт., 1999). В этой работе обобщены данные 53 исследований, в которых 3948 лиц были привиты вакциной «Инфлувак» (66% из них — в возрасте до 60 лет). У 44% привитых были отмечены реакции разной степени выраженности (от дискомфорта до тяжелых поствакцинальных реакций). Частота местных реакций колебалась в зависимости от их вида — от 3,5 % (кровоподтек) до 23% (боль в месте инъекции). Системные реакции — от 3% (озноб) до 11,9% (головная боль). В 12 из этих исследований, в которых принимали участие 969 человек, отмечено 22,9% неблагоприятных реакций.

В исследовании иммуногенности и переносимости вакцины «Инфлувак» в Великобритании (Daubeney P. et al., 1997), в котором принимали участие 52 ребенка с хроническими заболеваниями легких и врожденными пороками сердца, местные побочные реакции (после хотя бы одной из двух инъекций) отмечали у 23% привитых, а системные побочные реакции — у 48%. Все реакции были отнесены к реакциям легкой степени тяжести и самостоятельно исчезали в течение нескольких дней.

В украинском сообщении (Мироненко А.П., 1999) приведены данные о сравнительной оценке реактогенности и иммуногенности цельновирионных и субъединичных вакцин. Под наблюдением находились 98 лиц в возрасте от 18 до 20 лет, привитых цельновирионной вакциной (производства Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток, Россия) и 29 лиц в возрасте от 38 до 72 лет, привитых субъединичной вакциной «Инфлувак» (производства «Солвей Фарма», Нидерланды). В группе лиц, привитых цельновирионной вакциной, зарегистрировано 3,1% случаев слабовыраженных общих реакций, проявившихся повышением температуры тела до 37,5 °С и головной болью, и 94,9% случаев местных реакций в виде гиперемии и инфильтрата в месте прививки. Общие реакции у привитых исчезали в течение 1,5 сут, а местные — через 4–5 дней. В группе привитых субъединичной вакциной у 17,2% лиц регистрировали только местные реакции в виде гиперемии и зуда в месте введения препарата, которые исчезали в течение 3–4 дней.

В этом же, а также в другом исследовании, проведенном в Украине (Мироненко А.П. и соавт., 1999), сообщается о наблюдении 75,5 и 150 тыс. привитых вакциной «Инфлувак» в Украине. Приведены данные о возникновении местных реакции всего у 0,003 и 0,4–1,4% лиц, привитых против гриппа.

Нельзя не отметить существенной разницы показателей реактогенности, приводимых зарубежными и отечественными авторами. Такие различия, по всей видимости, обусловлены неодинаковыми методами сбора информации о случаях развития побочных реакций. По данным зарубежных публикаций, в основном используют методы либо детального анкетирования, либо детального интервьюирования по телефону, когда респондентам предлагают набор специальных вопросов, касающихся тех или иных побочных реакций и их выраженности. В отечественных условиях, как правило, используют метод активной обращаемости лиц, у которых развиваются побочные реакции. При таком методе возможен учет только наиболее выраженных побочных реакций, по поводу которых привитые вынуждены обращаться за помощью.

Что касается сплит-вирионных вакцин, то в литературе имеется достаточно данных об их безопасности и реактогенности.

Переносимость противогриппозной сплит-вакцины «Ваксигрип» (Пастер Мерье Коннот) оценивали в течение четырех лет (1989–1992) в гериатрическом госпитале Сент-Этьен (Odelin M.F. et al., 1994) по опросникам, заполненным 327 привитыми пожилого возраста (группа 1) и 88 лицами обслуживающего персонала (группа 2). Незначительные местные симптомы, отмечавшиеся наиболее часто в каждой из двух групп: соответственно кровоподтеки (9,8 и 21,6%), боль (9,2 и 47,7%), инфильтрат (2,4 и 13,6%). Среди общих симптомов наиболее частыми были недомогание (4 и 12,5%) и лихорадка (6,1 и 4,5%). Выраженные реакции не наблюдались.

По данным компании Пастер Мерье Коннот (1996 г.), приблизительно у 15% привитых детей шестимесячного возраста отмечали различные побочные реакции после прививки (Gonzales M., 1996).

По данным российских авторов количество случаев местных реакций после иммунизации вакциной «Ваксигрип» (1995–1998 гг.) в городах Барнауле, Москве, Красноярске, Тюмени и Воронеже составило от 0,01 до 6,1%, общих реакций — от 0,01 до 0,4% (Костинов М.П., 1997; Швырев А.П. и соавт., 1998). Очевидно, что такие низкие показатели обусловлены отличной от западных методикой сбора данных.

В доступной нам литературе приведена наиболее полная информация о реактогенности сплит-вирионных вакцин, в частности вакцины «Флюарикс» (СмитКляйн Бичем Фармасьютикалз, Великобритания).

Так, по данным литературы, побочные эффекты от вакцинации этой вакциной у лиц в возрасте от 18 до 60 лет наблюдаются с частотой: лихорадка — в 1,3% случаев, недомогание — в 4,7%, озноб — в 5,6%, боль в месте инъекции — в 8,6%, припухлость — в 2,1%, покраснение — 9%. У лиц в возрасте старше 60 лет аналогичные показатели встречались с частотой: лихорадка — в 0%, недомогание — в 3,8, озноб — в 2,2%, боль — в 2,2%, припухлость — в 0,5%, покраснение — в 4,9% случаев (Data on file at SmithKline Beecham Biologicals).

В исследовании C. Van Hoecke и соавторов (1996) была изучена реактогенность вакцины «Флюарикс», вводимой двукратно 37 детям в возрасте от 3 до 6 лет в г. Лейпциге. Все зарегистрированные реакции были только легкой степени тяжести и возникали в день прививки или на следующий день: боль и эритема — у 15% привитых. Повышение температуры тела, миалгия, общее недомогание отмечали в единичных случаях в день вакцинации. Все реакции прошли спонтанно, кроме одного случая головной боли, отмечавшейся в течение 7 дней после прививки. Степень реактогенности между первой и второй введенными дозами вакцины не отмечалась.

В другом исследовании (С. Van Hoecke et al., 1996), в котором принимали участие 495 человек (средний возраст 80 лет, все пациенты домов престарелых), реактогенность вакцины «Флюарикс» проявлялась покраснением у 10,5% привитых и головной болью у 1,4% привитых. Выраженных системных реакций не отмечали. Системные реакции легкой степени тяжести возникли у 1,4% (головная боль), 1,2% (миалгия), 2,2% (умеренная лихорадка — температура тела 37,5 °С).

В польском исследовании реактогенности вакцины «Флюарикс» с участием 20 пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями не было зарегистрировано ни одной побочной реакции, обусловленной проведением вакцинации (Brydak L.B., Cabecka M., 1999).

В чешском исследовании, в котором сравнивалась иммуногенность и реактогенность двух сплит-вириронных вкацин — «Ваксигрип» и «Флюарикс» — каждой из которых привили по 100 военнослужащих чешской армии, выявлено, что обе вакцины сравнимы по иммуногенности и реактогенности (Beran J. et al., 1998).

Особый научный интерес вызывают данные российских ученых о безопасности и иммуногенности вакцины «Флюарикс». В течение последних лет в России применено более 170 тыс. доз этого препарата. В опубликованных материалах контролируемого эпидемиологического исследования по оценке реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины «Флюарикс», проведенном Государственным институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича (1999 г.), представлены данные о частоте возникновения общих и местных реакций в группе привитых и контрольной группе (Горбунов М.А. и соавт., 1999). Повышение температуры тела до 37,5 °С наблюдали крайне редко и практически с одинаковой частотой как в группе привитых (у 6,5%), так и в контрольной группе (у 12,4%). Во всех случаях длительность учтенных температурных реакций составила менее 24 ч.

Различные нарушения общего состояния в группе привитых и в контрольной группе отмечали только в единичных случаях, при этом их продолжительность не превышала 1 дня.

Местные реакции выражались в болезненности при надавливании в месте инъекции. В группе привитых этот симптом регистрировали чаще (у 12%), чем в контрольной группе (3,4%). Длительность этой реакции во всех случаях составляла 24–48 ч. Подчеркивается, что сравнительная оценка результатов общих и местных реакций, частоты регистрации соматических и инфекционных заболеваний (исключая грипп и ОРВИ) в группе привитых и в контрольной группе (непривитых) свидетельствует о низкой реактогенности вакцины «Флюарикс», что может быть связано в том числе и с низким уровнем содержания в этом препарате овальбумина и эндотоксина.

По данным НИИ педиатрии РАМН (Таточенко В.К., 1999), частота местных реакций у взрослых, привитых вакциной «Флюарикс», составила менее 2%, у детей в возрасте от 6 мес до 10 лет была в 2 раза ниже, в основном при первой вакцинации. Частота общих реакций (незначительное повышение температуры тела) в обеих группах не превышала 1%. Эти же данные приведены и в материалах изучения широкого практического применения вакцины «Флюарикс» в различных регионах России в разных возрастных и социальных группах населения, привитых в предэпидемический сезон гриппа 1998–1999 гг. Сообщается о возникновении незначительно выраженных общих и местных реакций на введение препарата в 0,5–13% и 0,3–2,5% случаев (Кузьминых С.И., 1999; Куценко М.В., 1999; Лыткина И.Н., 1999; Миронова Н.И., 1999; Мкртчян М.О. и соавт., 1999; Рыжков В.Ю., 1999; Серякова Л.И., 1999; Страхова Л.Л., 1999; Тулупов В.П. и соавт., 1999; Шпигель А.С. и соавт., 1999).

Результаты исследований, посвященных изучению безопасности и эпидемиологической эффективности вакцины «Флюарикс» и проведенных специалистами КНИИЭИБ им. Л.В.Громашевского в 1999 г. в г. Днепропетровске, свидетельствуют и низкой реактогенности этого препарата (Витяг з протоколу засідання №5/99 Комітету з питань імунобіологічних препаратів МОЗ України від 17 червня 1999 р.).

В исследовании участвовали 1000 привитых (основная группа) и 314 непривитых (контрольная группа). Никто из привитых в медицинские учреждения с жалобами на поствакцинальные реакции не обращался. В анкетировании с целью определения поствакцинальных реакций учавствовали 272 человека.

Субъективные жалобы на появление различных симптомов зафиксированы у 26 опрошенных, из них местные реакции отмечены у 22 (9,6%) человек, как правило, длившиеся 1–3 дня, и только у 2 (0,7%) — 4–7-й дня. Наиболее частым симптомом была припухлость в месте введения вакцины — у 16 (5,9%) лиц; на болезненность в месте инъекции жаловались 11 (4%) привитых; покраснение в месте введения препарата отмечено у 9 (3,3%) лиц.

Общие реакции зафиксированы у 8 (2,9%) человек. У 4 (1,5%) из них проявились повышением температуры тела более 37,5 °С. На озноб, боль в мышцах и в суставах жаловались по 1 человеку (0,4% соответственно). На основании приведенных данных, авторы пришли к выводу о низкой реактогенности вакцины «Флюарикс».

Данные о реактогенности вакцин приведены в табл. 14.

Иммуногенность вакцин для профилактики гриппа, зарегистрированных в Украине

В ЕС были приняты специфические значения показателей сероконверсии и уровней серопротекции, при которых вакцина для профилактики гриппа считается эффективной (Commission of the European Communities/Harmonization of requirements for influenza vaccines/EEC document III/3188/’91-EN).

В результате вакцинации отрицательный титр (менее 40) должен смениться положительным титром (более 40). Сероконверсия после вакцинации только тогда считается достоверной, когда наблюдается не менее чем четырехкратное повышение значений титров антигемагглютинина.

Вакцину следует оценивать путем определения титров антител к каждому из тестируемых антигенов (А или В, включая подтипы) в двух различных группах пациентов — пациенты в возрасте от 18 до 60 лет и старше 60 лет.

Таблица 14

Частота побочных реакций, обусловленных вакцинацией

Вакцина	Данные зарубежных исследований		Данные отечественных исследований
	При активном опросе	При пассивном обращении
“Инфлувак”	44% всех реакций (Палах Ам., 1999) Системные: 3–11,9% (Палах Ам., 1999) 48% (Daubeney Р., 1997) Местные: 3,5–23% (Палах Ам., 1999) 23% (Daubeney Р., 1997)	Нет данных	Местные: 17,2% (Мироненко А.П., 1999), по опроснику 0,003% (Мироненко А.П., 1999) (пассивным методом) 0,4–1,4% (Мироненко А.П., 1999) (пассивным методом)
“Ваксигрип”	15% всех реакций у детей в возрасте 6 мес (Gonzales М., 1996) Системные: Местные: 2,4–47,7% (Odelin M.F., 1994)4–12,5% (Odelin M.F., 1994)	Нет данных	Системные: 0,01% (Аско) 0,02% (Костинов М.П., 1998) 0% (центр СПИД, Красноярск, 1998) 0,4% (АСТРА) 0,4% (Швырев А.П., 1998) Местные: 0,01% (Аско) 5,8% (Костинов М.П., 1998) 5,8% (центр СПИД, Красноярск, 1998) 3,6% (АСТРА**) 6,1% (Швырев А.П., 1998)
“Флюарикс”	Системные: 1,3–5,6% у лиц в возрасте 18–60 лет (Data on file SKB) 0–3,8% в возрасте старше 60 лет (Data on file SKB) 1,3–2,2% в возрасте старше 60 лет (Van Hoeche C., 1996) 0% — гематоонкология (Brydak L.B., 1999) Местные: 2,1–9% у лиц в возрасте 18–60 лет (Data on file SKB) 0,5–4,9% в возрасте старше 60 лет (Data on file SKB) 15% дети 3–6 лет (Van Hoeche C., 1996) 10,5% в возрасте старше 60 лет (Van Hoeche C., 1996) 0% — гематология (Brydak L.B., 1999)	Нет данных	Системные: 6,5% (Горбунов М.А., 1999) 1% взрослые (Таточенко В.К., 1999) 1% дети (Таточенко В.К., 1999) 0,9% (Тулупов В.П., 1999) 0,3% (Миронова Н.И., 1999) 0,6% (Страхова Л.Л., 1999) 0,4-1,5% по опроснику собственные исследования, 1999 Местные: 12% (Горбунов М.А., 1999) 2% взрослые (Таточенко В.К., 1999) 1% дети (Таточенко В.К., 1999) 1% (Лыткина Н.Н., 1999) 1,1% (Мкртчян М.О., 1999) 5% (Кузьминых С.Н., 1999) 0,5-1% Отдел здравоохранения*** 13% по опроснику (Шпигель А.С., 1999) 0,9% (Миронова Н.И., 1999) 4,6% (Страхова Л.Л., 1999) 2,5% (Куценко М.В., 1999) 3,3-5,9% по опроснику собственные исследования, 1999

Примечания: данные исследования SVEVA не включены, поскольку авторы исследования не ссылаются на торговые названия
* — Страховая компания “АСКО-МЕД”, Барнаул, 1998
** — ЗАО Медицинская страховая компания “АСТРА-МЕД”, Тюмень, 1998
*** — Отдел здравоохранения Администрации Минского района, Н. Новгород, Медицина для всех, 3(14): 28

Удельный вес пациентов, у которых достигается сероконверсия (или по крайней мере достоверное повышение титров антигемагглютининов) должен превышать 40% среди лиц в возрасте от 18 до 60 лет и 30% — среди лиц старше 60 лет. Это и есть необходимые уровни сероконверсии.

Средний титр антител должен повышаться более чем в 2,5 раза среди лиц в возрасте от 18 до 60 лет и более чем в 2 раза — среди лиц старше 60 лет. Такое повышение титров называется факторами сероконверсии.

Антигемагглютининовые титры должны превышать 40 более чем у 70% лиц в возрасте от 18 до 60 лет и более чем у 60% лиц — старше 60 лет. Такие титры называются протекторными (защитными), поскольку титры выше 40 обеспечивают защиту (Commission of the European Communities/ Harmonization of requirements for influenza vaccines/ EEC document III/3188/’91-EN).

В обзорной статье по применению субъединичной вакцины «Инфлувак» (Палах А.M. и соавт., 1999) приведены следующие данные об иммуногенности этой вакцины: все исследования, выполненные в 1982–1996 гг. соответствуют критериям ЕС. Так, удельный вес пациентов, у которых была достигнута сероконверсия после введения вакцины «Инфлувак», среди лиц в возрасте до 60 лет составляла 86% для штамма вируса A/H3N2, 82,9% — для A/H1N1 и 71,1% — для вируса гриппа типа В. Среди лиц старше 60 лет соответствующие показатели составляли 68,6, 60,5 и 60,6%.

По данным английского исследования (Daubeney P. et al., 1997), вакциной «Инфлувак» (штаммы А/Тайвань, А/Шэнгдонг и В/Панама) были привиты 52 ребенка в возрасте от 6 мес до 4 лет с хроническими заболеваниями легких и врожденными пороками сердца. Только два из вакцинных штаммов — А/Тайвань и В/Панама — соответствовали всем критериям эффективности. Штамм А/Шэнгдонг соответствовал только двум из трех критериев: сероконверсии и повышению средних геометрических титров антител.

По данным украинского исследования (Мироненко А.П., 1999), вакциной «Инфлувак» было провакцинировано 29 лиц в возрасте от 38 до 72 лет. После вакцинации «Инфлуваком» у всех исследуемых достигался защитный уровень антител (1:40 и более). Средние геометрические титры антител после введения вакцины «Инфлувак», составили 98 для компонента A/Сидней/5/97 (до вакцинации 24), 63 — для компонента А/Пекин/262/95 (до вакцинации 18) и 160 — для компонента В/Пекин/184/93 (до вакцинации 57). При этом, очевидно, что кратность повышения титров составила 4,1 для компонента A/Сидней/5/97, 3,5 — для компонента А/Пекин/262/95 и 2,8 — для компонента В/Пекин/184/93.

В другом исследовании вакцины «Инфлувак», выполненном в Украине (Мироненко А.П. и соавт., 1999), были проведены серологические исследования методом реакции торможения гемагглютинации 40 парных сывороток крови привитых медицинских работников в возрасте от 22 до 71 лет, половина из которых были в возрасте старше 60 лет и имели различные хронические заболевания. Так, к штамму В/Пекин/262/95 через 3 нед после вакцинации наблюдали рост титров антител в 4,1 раза, а к штаммам А/Сидней/5/97 и А/Пекин/262/95 — в 5,28 и 5,06 раза соответственно. Средние геометрические титры антигемагглютининов после вакцинации находились в пределах 1:86 — 1:232 в зависимости от штамма.

Данные об иммуногенности сплит-вирионных вакцин не менее наглядны.

В заключении Комиссии ЕС1993/1994 гг. по вакцине «Ваксигрип» (Пастер Мерье Коннот) (Commission of the European Communities/Harmonization of requirements for influenza vaccines/ EEC document III/3188/’91-EN) приводится показатель сероконверсии 99% после иммунизации этой вакциной, что превышает уровни, рекомендованные Европейской Фармакопеей (70%) (Commission of the European Communities. EEC document III/3188/91-EN Julien, Dupret. 1993/1994 composition).

Что касается работ ближнего зарубежья, то в исследовании сплит-вирионной вакцины «Ваксигрип», проведенном в России в ГИСК им. Л.А. Тарасевича, защитный титр антител (более 1:40) был достигнут у 96,5% привитых, а четырехкратный прирост антител — у 91,7% привитых (Горбунов М.А., 1998).

В исследовании, проведенном в Афинах (Греция) (Gribabis D.A. et al., 1994), 43 пациентам с хроническим лимфолейкозом была выполнена иммунизация вакциной «Ваксигрип», содержащей антигены А/Ghizhou/54/89, A/Singapore/6/86 и B/Yamagata/16/88. Выработка антител с титрами, превышающими 1:20, на 15-й день после прививки выявлена (для одного антигена) у 35 пациентов (81%). У 23 (63%) из них выработка антител задержалась до 30–60-го дня после вакцинации. Пациенты с предсуществующими уровнями IgG менее 700 мг% хуже вырабатывали антитела по сравнению с пациентами, у которых предсуществующие уровни антител IgG были нормальными (более 700 мг%).

Иммуногенность трехвалентной сплит-вирионной вакцины «Флюарикс» (СмитКляйн Бичем Биолоджикалз, Бельгия) была оценена в целом ряде клинических исследований, в которых определяли сероконверсию и защитные уровни антител в различных возрастных группах.

В одном исследовании (проведенном компанией-производителем) (Data on file at SmithKline Beecham Biologicals) «Флюарикс» был введен 233 лицам в возрасте до 60 лет (32% — мужчин и 68% — женщин). После вакцинации «Флюариксом» была достигнута эффективная защита против гриппа: уровни сероконверсии составили 79% для компонента H3N2, 63% — для компонента H1N1 и 68% для компонента В, что для всех компонентов превышало уровни сероконверсии, принятые в ЕС (более 40%). Защитные уровни антигемагглютининов после введения вакцины «Флюарикс» в этом исследовании были определены у 85% (для компонента H3N2), 91% (для компонента H1N1) и 95% привитых (для компонента В) при рекомендованном ЕС критерии более 70%. В том же исследовании, но уже с участием 182 человек, средний возраст которых составил 71,7 года (36% — мужчины и 64% — женщины), поствакцинацинальные уровни сероконверсии после введения им вакцины «Флюарикс» достигли 69% (для компонента H3N2), 55% (для компонента H1N1) и 65% (для компонента В), что превышало критерий ЕС (более 30%) для этой возрастной группы. При этом удельный вес лиц, у которых были достигнуты защитные уровни антигемагглютининов, составил 82% (для компонента H3N2), 78% (для компонента H1N1) и 92% (для компонента В), что также превышало критерий для данного показателя ЕС (более 60%) для этой возрастной группы.

В другом исследовании (Glathe H. et al., 1993) «Флюарикс» был введен 296 лицам, распределенным на 5 возрастных групп. В 1-ю, 2-ю и 3-ю включены соответственно 34 человека, средний возраст которых — 28 лет, 87 лиц, средний возраст которых — 53 года и 70 человек, средний возраст которых — 79 лет. Четвертая группа включала 47 пациентов среднего и пожилого возраста (средний возраст — 50 лет), находящихся на амбулаторном лечении, а пятая группа — 58 здоровых лиц старческого возраста, пациентов домов престарелых (средний возраст — 80 лет). После вакцинации титры антигемагглютининовых антител возросли по крайней мере в два раза для каждого из антигенов. Удельный вес привитых, у которых были достигнуты защитные уровни антител, также достоверно возрос в отношении каждого из антигенов и превысил критерии, рекомендуемые ЕС. Достоверных различий в уровнях достигнутой защиты между возрастными группами не было. Удельный вес лиц с не менее чем 4-кратным повышением титра антител был самым высоким в отношении антигена А(H3N2). В группе лиц старческого возраста из домов престарелых был достигнут самый высокий рост (примерно в восемь раз) титров антител, удельный вес лиц, у которых был достигнут такой рост, составил 96–100%.

Что касается применения вакцины «Флюарикс» у детей, то эффективность этой вакцины была изучена с участием 27 детей, получавших длительную терапию по поводу муковисцидоза и хронических заболеваний легких (Data on file at SmithKline Beecham Biologicals). Средний возраст 9 девочек и 18 мальчиков составил 3,4 года. После вакцинации двумя дозами по 0,25 мл вакцины, введенной внутримышечно с 4-недельным интервалом, были достигнуты уровни сероконверсии от 59 до 78%, а удельный вес детей, у которых были достигнуты защитные уровни антител, составил от 81 до 100% в зависимости от типа антигена. Уровни антигенагглютининов оказались в общем выше против типа вируса В, по сравнению с вирусами типа А. Для обоих типов вируса гриппа показатели иммуногенности были выше таковых, рекомендуемых ЕС для взрослых в возрасте от 18 до 60 лет (сравнение с этими критериями проводилось, поскольку критериев ЕС для детей не существует).

В работу по изучению иммуногенности вакцины «Флюарикс» (Van Hoecke et al., 1996) у пациентов пожилого возраста из домов престарелых Германии было вовлечено 495 лиц (средний возраст — 80 лет). Авторы сообщают, что гуморальный ответ на введение вакцины превысил стандарты ЕС для лиц в возрасте старше 60 лет. Достигнутый уровень сероконверсии колебался от 47,4 до 73,8% в зависимости от возраста (65–100 лет), а показатель фактора сероконверсии — от 4 до 7,9. Титры антител против всех штаммов вируса статистически достоверно возросли (28-й день) после вакцинации (уровень серопротекции от 60,2 до 92,9% в зависимости от возраста и типа/подтипа вируса) и оставались выше предвакцинального уровня на протяжении 6 мес. У лиц пожилого возраста с хроническими заболеваниями (сердечно-сосудистой и дыхательной систем, сахарным диабетом, раком и др.) уровень сероконверсии составил от 50 до 75%, фактор конверсии — от 3,1 до 8,3, уровень серопротекции (28-й день) — от 58,1 до 100%.

Авторы статьи (Brydak L.B., Cabecka M., 1999) изучали иммуногенность вакцины «Флюарикс» у пациентов с пролиферативными заболеваниями гематопоэтической и лимфатической систем (20 пациентов, возраст 22–84 года), получающих терапию цитостатиками. На 28-й день после вакцинации средняя кратность повышения титра антигемагглютининовых антител варьировала от 7,9 до 25,2 раза, антинейраминидазных антител — от 12,4 до 14,3 раза. Никто из привитых не заболел гриппом, несмотря на эпидемию.

Еще в одной работе (El-Madhun A.S., et al., 1998) были развеяны сомнения, касающиеся недостаточного иммуного ответа на вакцинацию против гриппа у больных сахарным диабетом. При использовании вакцины «Флюарикс» у 5 лиц молодого возраста с сахарным диабетом I типа, гриппспецифический гуморальный ответ как в сыворотке, так и в слюне достоверно не отличался от такового у лиц контрольной группы.

В проведенном в Германии исследовании иммуногенности и реактогенности вакцины «Флюарикс» (Kunzel W., 1997) с участием 59 человек в возрасте до 60 лет и 61 — старше 60 лет получены следующие показатели иммуногенности: в группе лиц в возрасте до 60 лет — средне-геометрический прирост титров антител (в зависимости от типа или подтипа вируса) от 3,9 до 4,6 раза для вакцинированных, привитых в прошлом году, и от 7,1 до 9,1 раза для вакцинированных впервые (критерий ЕС: прирост более чем в 2,5 раза), уровень сероконверсии составил от 41 до 58% в группе прививавшихся ранее и от 64 до 76% в группе привившихся впервые (критерий ЕС — более 40%); уровень серопротекции составил от 97 до 100% в группе прививавшихся ранее и 100% в группе привившихся впервые (критерий ЕС — более 70%). В группе лиц в возрасте старше 60 лет соответствующие показатели были следующими: среднегеометрический прирост антител — от 2,1 до 2,5 раза в группе прививавшихся ранее (критерий ЕС — более чем 2-кратный прирост), от 4,9 до 5,8 раз в группе прививавшихся впервые; уровень сероконверсии: от 26 до 30% в зависимости от типа или подтипа вируса в группе прививавшихся ранее (критерий ЕС — более 30%) и от 62 до 69% в группе привившихся впервые (критерий ЕС — более 30%); уровень серопротекции — от 97 до 100% в группе прививавшихся ранее и от 85 до 100% в группе привившихся впервые (критерий ЕС — более 60%).

При исследовании иммуногенности вакцины «Флюарикс» у детей в возрасте от 3 до 6 лет (с использованием у них при определении иммуногенности рекомендаций ЕС для взрослых в возрасте от 18 до 60 лет) (Van Hoecke C. et al., 1996) после введения первой дозы уровень серопротекции оказался ниже 50% (для штаммов H1N1), но после введения второй дозы уровни серопротекции составили 87,5% (H1N1), 81,2% (H3N2) и 100% (B), что превышает требования ЕС для взрослых.

Безопасность и эффективность вакцины «Флюарикс» была также доказана у пациентов с пересаженной печенью, получающих терапию цитостатиками. В исследовании был документально зарегистрирован достоверный рост титров антител, достаточный для снижения тяжести заболевания, частоты вторичных осложнений и даже для предотвращения заболевания (Burbach G. et al., 1999). Достигнутые уровни серопротекции у этих пациентов составили 92, 92 и 95% для трех антигенов.

В Польше было проведено исследование иммуногенности вакцины «Флюарикс» у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией (Brydak L.B. et al., 1997). Всего в исследовании участвовали 6 детей с гестационными сроками при рождении 25–30 нед, массой тела 900–1240 г. Возраст во время иммунизации колебался от 8 до 21 мес. Всем детям вакцину «Флюарикс» вводили двукратно по 0,25 мл с интервалом 4 нед. Среднегеометрический прирост антител (как антигемагглютининовых — в 10,5– 21,1 раза, так и антинейраминидазных — в 23,7– 31,7 раза) был значительно выше, чем у лиц контрольной группы и у взрослых.

В ходе проведенного в Германии исследования (Kunzel W. et al., 1994) защитные титры антител (более 1:40) отмечали на 7-й день после иммунизации у 71% вакцинированных (штамм H3N2/Beijing/32/92), у 85% вакцинированных (штамм H1N1/Singapore 6/86) и у 94% вакцинированных (штамм B/Panama), что свидетельствует о высокой скорости развития иммунного ответа на введение вакцины «Флюарикс».

Вакцина «Флюарикс» (СмитКляйн Бичем Биолоджикалз) была единственной, о которой в доступной нам литературе мы смогли обнаружить данные о скорости развития иммунного ответа на вакцинацию.

В исследовании, проведенном в Чехии, вакцинация была проведена 300 добровольцам из числа военнослужащих, которые составили 3 группы по 100 человек. Добровольцам каждой группы вводили 3 разные вакцины: «Флюарикс» (сплит-вирионная вакцина), «Ваксигрип» (сплит-вирионная вакцина) и «Агриппал» S1 (субъединичная вакцина). Возраст здоровых добровольцев от 18 до 60 лет. Особое внимание в исследовании уделяли показателю общей иммуногенности, иммуногенности в возрастной группе до 40 лет, зависимости этого показателя от ранее проводимой вакцинации и возраста. В выводах авторы исследования подчеркивают, что наилучшим образом зарекомендовала себя вакцина «Флюарикс» — при ее применении отмечено наименьшее количество несоответствий установленным критериям оценки иммуногенности (Beran J. et al., 1997).

Высокий уровень сероконверсии у привитых вакциной «Флюарикс» подтверждается и данными исследований, проведенных российскими учеными. В опубликованных материалах ГИСК им. Л.А. Тарасевича (Москва) (Горбунов М.А. и соавт., 1999) сообщается, что через 28 дней в группе привитых существенно возрастает количество лиц с защитными титрами антител ко всем трем штаммам вируса гриппа. К этому времени удельный вес лиц с защитным титром антител в группе привитых был равен: к штамму А/H1N1/ — 95%, к A/H3N2/ — 93,8% и к В — 100%.

В другом исследовании, проведенном в России (Кузьминых С.И., 1999), сообщается, что удельный вес лиц, имеющих защитный титр антител к вирусу гриппа А (H1N1) составил 96,8%, вирусу гриппа А/H3N2 — 98,4%, к вирусу гриппа типа В — 96,8%.

Отечественных данных относительно иммуногенности вакцины «Флюарикс» авторы этой статьи не обнаружили.

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод о том, что все три вакцины, зарегистрированные в Украине («Флюарикс», «Ваксигрип» и «Инфлувак») обладают сопоставимой иммуногенностью, хотя только в отношении вакцины «Флюарикс» в литературе приведены наиболее полные данные об иммуногенности в различных возрастных группах и у лиц с различной хронической соматической патологией. Кроме того, только в отношении вакцины «Флюарикс» существуют данные (Kunzel W. et al., 1994) о скорости развития иммунного ответа (выработка защитных титров антител у 71–94% привитых на 7-й день) после вакцинации, что может иметь значение при уже начавшейся эпидемии гриппа.

Данные об иммуногенности вакцин приведены в табл. 15.

Эпидемиологическая эффективность вакцин для профилактики гриппа, зарегистрированных в Украине

В последние годы во многих странах была продемонстрирована экономическая и эпидемиологическая эффективность вакцин против гриппа, выраженная в снижении обусловленной гриппом заболеваемости и смертности среди лиц, составляющих группы повышенного риска, включая людей пожилого возраста (La Montagne J.R. et al., 1983; Oxford J.S. et al., 1979; Potter C.W., Oxford J.S., 1979; Hirota Y. et al., 1997; Blumberg E.A. et al., 1996; Dorrell L. et al., 1997; McElhaney J.E. et al., 1990; Gross P.A. et al., 1994; Mullooly J.P. et al., 1994; Palache A.M., 1997; Nichol K.L. et al., 1994; Patriarca P.A. et al., 1985; Arden N.H. et al., 1986). У большинства привитых детей и взрослых молодого возраста развиваются высокие поствакцинальные титры антител (La Montagne J.R. et al., 1983; Oxford J.S. et al., 1979). Эти титры антител защищают от болезни, вызванной штаммами, подобными имеющимся в вакцине (Hirota Y. et al., 1997; Blumberg E.A. et al., 1996). У лиц пожилого возраста, а также с некоторыми хроническими заболеваниями могут развиваться более низкие поствакцинальные титры антител, чем у здоровых лиц молодого возраста, и таким образом они могут быть восприимчивыми к гриппозной инфекции (Dorrell L. et al., 1997; McElhaney J.E. et al., 1990; Gross P.A. et al., 1994). Однако у таких людей вакцина может быть эффективна в предотвращении вторичных осложнений и снижения риска госпитализации и смерти (Gross P.A. et al., 1994; Mullooly J.P. et al., 1994; Masurel N. et al., 1994).

Эффективность вакцины против гриппа зависит прежде всего от возраста и иммунокомпетентности вакцинного реципиента и степени подобия между циркулирующими вирусными штаммами и вирусными компонентами в вакцине. Когда наблюдается максимальное антигенное сходство между вакциной и циркулирующими вирусами, вакцина против гриппа способствует предотвращению болезни приблизительно у 70–90% здоровых людей в возрасте до 65 лет (Palache A.M., 1997). Среди людей пожилого возраста, живущих вне домов престарелых или подобных мест, которым обеспечен постоянный уход, вакцина против гриппа эффективна в 30–70% в предотвращении госпитализации при пневмонии и гриппе (Mullooly J.P. et al., 1994; Nichol K.L. et al., 1994). Среди людей пожилого возраста, живущих в домах престарелых, вакцина гриппа наиболее эффективна в предотвращении тяжелых заболеваний, вторичных осложнений и смертных случаев. В этой популяции вакцина может быть на 50–60% эффективной в предотвращении госпитализации при пневмонии и на 80% в предотвращении смерти, даже при том, что эффективность в предотвращении заболеваемости гриппом часто достигает от 30 до 40% (Patriarca P.A. et al., 1985; Arden N.H. et al., 1986).

Таблица 15

Показатели иммуногенности зарегистрированных в Украине вакцин для профилактики гриппа

Показатель	Критерии ЕС	“Инфлувак”	“Ваксигрип”	“Флюарикс”
Показатель сероконверсии	>40% для лиц в возрасте 18–60 лет >30% для лиц в возрасте старше 60 лет	Нет данных	Нет данных	92–95% больные с трансплантантом (Burbach G., 1999) 47,4% у лиц в возрасте 100 лет (Van Hoeche C., 1996) 73,8% старше 65 лет (Van Hoeche C., 1996) 50-75% диабет, рак, ССС (Van Hoeche C., 1996) 41-58% до 60 лет у повторно вакцинированных (Kunzel W., 1996) 64-76% до 60 лет у впервые вакцинированных (Kunzel W., 1996) 26-30% старше 60 лет у повторно привитых (Kunzel W., 1996) 62-69% старше 60 лет у впервые привитых (Kunzel W., 1996)
Показатель сероконверсии A/H₃N₂	>40% для лиц в возрасте 18–60 лет >30% для лиц в возрасте старше 60 лет	86% для лиц в возрасте до 60 лет (Палах А.М., 1999) 66,6% для лиц в возрасте старше 60 лет (Палах А.М., 1999) соответствовал 3 критериям эффективности (Daubeney P., 1997)	Нет данных	79% до 60 лет (Data in file SKB) 69% старше 60 лет (Data in file SKB) 81,2% больные дети 3-6 лет (Van Hoeche C., 1996) 71% дети до 21 мес (Kunzel W., 1996)
Показатель сероконверсии A/H₁N₁	>40% для лиц в возрасте 18–60 лет >30% для лиц в возрасте старше 60 лет	82,9% для лиц в возрасте до 60 лет (Палах А.М., 1999) 60,5% для лиц в возрасте старше 60 лет (Палах А.М., 1999) соответствовал 2 из 3 критерияв эффективности (Daubeney P., 1997)	Нет данных	63% до 60 лет (Data in file SKB) 55% старше 60 лет (Data in file SKB) 87,5% больные дети 3-6 лет (Van Hoeche C., 1996) 85% дети до 21 мес (Kunzel W., 1996)
Показатель сероконверсии B	>40% для лиц в возрасте 18–60 лет >30% для лиц в возрасте старше 60 лет	71,1% для лиц в возрасте до 60 лет (Палах А.М., 1999) 60,6% для лиц в возрасте старше 60 лет (Палах А.М., 1999) соответствовал 3 критериям эффективности (Daubeney P., 1997)	Нет данных	68% до 60 лет (Data in file SKB) 65% старше 60 лет (Data in file SKB) 100% больные дети 3-6 лет (Van Hoeche C., 1996) 94% дети до 21 мес (Kunzel W., 1996)
Фактор сероконверсии	2,5 для лиц в возрасте 18–60 лет 2 для лиц в возрасте старше 60 лет	2,8–4,1 (Мироненко А.П., 1999) 4,1–5,3 (Мироненко А.П., 1999)	Нет данных	8,0 старше 60 лет (Glathe H., 1993) 4,0-7,9 65-100 лет (Van Hoeche C., 1996) 3,1-8,3 диабет, рак, ССС (Van Hoeche C., 1996) 7,9-25,2 цитостатики (Brydak L.V., 1999) 3,9-4,6 у повторно вакцинированных (Kunzel W., 1996) 7,1-9,1 у впервые вакцинированных (Kunzel W., 1996) 2,1-2,5 старше 60 лет повторно (Kunzel W., 1996) 4,9-5,8 старше 60 лет впервые (Kunzel W., 1996) 10,5-21,1 дети 8-21 мес (Brydak L.V., 1999)
Защитный уровень антител	>70% у лиц в возрасте 18–65 лет >60% у лиц в возрасте старше 60 лет	Нет данных	91,7% (Горбу- нов М.А., 1999)	85-95% до 60 лет (Data in file SKB) 78-92% старше 60 лет (Data in file SKB) 96-100% старше 60 лет (Glathe H., 1993) 81-100% дети (Van Hoeche C., 1996) 60,2%-92,9% 65-100 лет (Van Hoeche C., 1996) 58,1-100% диабет, рак, ССС (Van Hoeche C., 1996) 97-100% до 60 лет у повторно вакцинированных (Kunzel W., 1996) 100% до 60 лет у впервые вакцинированных (Kunzel W., 1996) 97-100% старше 60 лет у повторно вакцинированных (Kunzel W., 1996) 85%-100% старше 60 лет у впервые вакцинированных (Kunzel W., 1996) 93,8-100% (Горбунов М.А., 1999) 96,8-98,4% (Кузьминых С.Н., 1999)

Известно, что штаммовый состав вакцин против гриппа ежегодно обновляется на основании рекомендаций ВОЗ. В течение последних 15 лет в 42 (93%) из 45 случаев отмечалось достаточное совпадение антигенов. Такая высокая степень достоверности прогнозирования вместе с данными публикаций ВОЗ отчетливо демонстрируют важность программы ВОЗ по наблюдению за вирусом гриппа в разных странах мира и эффективность противогриппозных вакцин, предназначенных для контроля этого серьезного инфекционного заболевания.

В связи с этим одним из важнейших критериев эффективности противогриппозных вакцин является создание коллективного иммунитета.

Нами изучены опубликованные материалы зарубежных авторов по исследованиям эффективности специфической иммунопрофилактики гриппа у лиц пожилого возраста.

Два из этих исследований с использованием плацебо как контроля проведены в Голландии, их результаты свидетельствуют, что частота возникновения серологической и клинической гриппозной инфекции у лиц пожилого возраста после вакцинации снизилась более чем на 50% (Masurel N. et al., 1994; Govaert Th.M.E. et al., 1994a; Govaert Th.M.E. et al., 1994b). В другом исследовании, проведенном во Франции в доме престарелых, сообщается, что только один из 285 привитых заболел гриппом, несмотря на 20% уровень заболеваемости среди невакцинированного персонала клиники (Foster D.A. et al., 1992). В Северной Америке (США, штат Мичиган) проведен ряд исследований эффективности противогриппозной вакцинации лиц пожилого возраста, живущих в общине. По данным исследования, вакцинация здоровых лиц пожилого возраста во время вспышки гриппа А (A3N2) привела к снижению на 45% риска госпитализации по поводу гриппа или пневмонии (Foster D.A. et al., 1992; Mon-to A.S. et al., 1993). По данным другого исследования (Канада), выявлено снижение частоты обращения в стационары по поводу гриппа и пневмонии на 32–39% и снижение смертности в результате этих заболеваний у людей в возрасте старше 45 лет на 43–65% (Fedson D.S. et al., 1993). По данным ретроспективного исследования (США, штат Миннесота), что противогриппозная вакцинация лиц пожилого возраста сопровождается снижением на 48–67% частоты госпитализации и на 39–54% — смертности в результате гриппа и его осложнений (Gross P.A. et al., 1989).

Доступных данных об эпидемиологической эффективности цельновирусной вакцины «Инфлувак» в зарубежной литературе мы не обнаружили.

В исследовании, проведенном в Украине (Мироненко А.П. и соавт., 1999), установлено, что заболеваемость гриппом и ОРВИ в группе привитых (под наблюдением находились 980 человек) была в 2,66 раза ниже таковой у непривитых. Таким образом, подчеркивается, что индекс эпидемиологической эффективности вакцины «Инфлувак» составил 2,66.

Эпидемиологическая эффективность специфической иммунизации против гриппа сплит-вакцинами продемонстрирована во многих работах российских ученых. Сообщается, что применение вакцины «Ваксигрип» в течение 1995–1998 гг. снижало заболеваемость гриппом среди привитых на 84–98%, в том числе на 98% у детей (Учайкин В.Ф. и соавт., 1998; Шыврев А.П. и соавт., 1998). Более широко представлены материалы по эпидемиологической эффективности вакцины «Флюарикс». В контролируемом исследовании, проведенном Центром госсанэпиднадзора Москвы (Лыткина И.Н., 1999) оценивали заболеваемость гриппом и ОРВИ в опытной и контрольной группах. Под наблюдением находились 330 человек, в том числе в опытной группе — 210, в контрольной — 110. В опытной группе привито против гриппа 200 человек, 10 — составили группу внутреннего контроля. Заболеваемость гриппом и ОРВИ в опытной группе составила 6,67 на 100 работающих, в контрольной — 13,64. В группе внутреннего контроля все 10 непривитых лиц заболели. Показатель заболеваемости гриппом и ОРВИ на 100 человек составил 100,0. Таким образом, по отношению к внутреннему контролю коэффициент эффективности вакцины «Флюарикс» у привитых составил 50,0, а по отношению к внешнему — 6,82.

Ряд авторов приводят аналогичные данные, по которым индекс эффективности вакцины «Флюарикс» колеблется от 1,9 до 10,0. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о 100% эффективности препарата (Горбунов М.А. и соавт., 1999; Таточенко В.К., 1999; Лыткина И.Н., 1999; Тулупов В.П. и соват., 1999; Мкртчян М.О. и соват., 1999; Кузьминых С.И., 1999; Шпигель А.С. и соавт., 1999; Рыжков В.Ю., 1999; Миронова Н.И., 1999; Страхова Л.Л., 1999; Серякова Л.И., 1999; Куценко М.В., 1999).

В ходе исследований, посвященных изучению безопасности и эпидемиологической эффективности вакцины «Флюарикс», проведенных сотрудниками КНИИЭИБ им. Л.В.Громашевского в 1999 г. в г. Днепропетровске (Витяг з протоколу засідання №5/99 Комітету з питань імунобіологічних препаратів МОЗ України від 17 червня 1999 р.), установлена высокая эпидемиологическая эффективность этого препарата. Под наблюдением находились 1314 человек, 1000 из них составляли опытную группу и были привиты вакциной «Флюарикс», а 314 — группу контроля и не прививались. На основании выдачи листков нетрудоспособности лицам из обеих групп в течение 11 февраля — 15 апреля проведен анализ заболеваемости гриппом и ОРВИ. В течение указанного периода в группе привитых гриппом заболели 7 (0,7%) человек, а в группе контроля — 18 (5,7%). Заболеваемость на 100 работающих составила соответственно 0,7 и 5,7. Диагноз ОРВИ в опытной группе установлен у 11 (1,1%), а в котрольной — 9 (2,9%) человек. Индекс эффективности вакцины «Флюарикс» в отношении гриппа составил — 8,1, а в отношении ОРВИ — 2,6. Авторы делают вывод о высокой эпидемиологической активности препарата не только в отношении гриппа, но и острых вирусных инфекций.

На основании анализа данных доступной литературы можно сделать заключение, что все зарегистрированные в Украине вакцины против гриппа являются нереактогенными и достаточно эффективными, однако вакцина «Флюарикс» (производства компании «СмитКляйн Бичем») является наиболее изученной из всех зарегистрированных в Украине, как в отношении безопасности, реактогенности, так и в отношении эпидемиологической эффективности. Данные клинико-эпидемиологического изучения вакцины «Флюарикс», проведенного Комитетом по вопросам иммунобиологических препаратов, позволили рекомендовать эту вакцину для широкого практического применения.

Показатели эпидемической эффективности трех зарегистрированных в Украине вакцин приведены в табл. 16.

Выводы

На основании приведенных данных можно сделать вывод, что вакцинация против гриппа медицински обоснована и целесообразна с экономической точки зрения.

Специфическая иммунопрофилактика гриппа является научно обоснованной и социально-оправданной стратегией борьбы с гриппом.

Все зарегистрированные в Украине вакцины давно и широко применяются в мире, однако данные клинических и эпидемиологических исследований эффективности вакцины «Флюарикс» по всем показателям более доступны.

Дальнейшие эпидемиологические исследования в условиях Украины целесообразны для вакцин «Ваксигрип» и «Инфлувак», а серологические исследования на широком материале — для всех трех зарегистрированных вакцин.

Считают целесообразным рекомендовать вакцинацию против гриппа как основной метод профилактики заболевания как лицам из групп риска, так и всему населению в целом.

Таблица 16

Показатели эпидемиологической эффективности трех зарегистрированных в Украине вакцин

Показатель	“Инфлувак”	“Ваксигрип”	“Флюарикс”
Индекс эпидемиологической эффективности	2,66 (Мироненко А.П., 1999)	Нет данных	8,1 по гриппу (собственные исследования) 2,6 по всем ОРВИ (собственные исследования) 50 по внутреннему контролю (Лыткина Н.Н., 1999) 6,82 по внешнему контролю (Лыткина Н.Н., 1999) 1,9–2,1 (Мкртчян М.О., 1999) 9,1 (Серякова Л.О., 1999) 10,0 (Куценко М.В.,1999)
Коэффициент эпидемиологической эффективности	Нет данных	84–98% (Учайкин В.Ф., 1998) 98% дети (Gonzales M., 1996)	87,7% по гриппу (собственные исследования) 62,1% по всем ОРВИ (собственные исследования) 100% цитостатики (Brydak L.B., 1999) 100% (Шпигель A.C., 1999)
Индекс экономической эффективности	Нет данных	1:6	1:6

Ссылки

1. Ada G.L., Jones P.D. (1986) The immune response to influenza infection. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 128: 4–10.
2. Arden N.H., Patriarca P.A., Kendal A.P. (1986) Experiences in the use and efficacy of inactivated influenza vaccine in nursing homes. In: A.P. Kendal, P.A. Patriarca (Eds.) Options for the control of influenza. Alan R. Liss Inc., New York, pp. 155–168.
3. Ashley J., Smith T., Dunell K. (1991) Deaths in Great Britain associated with the influenza epidemic of 1989/90. Population trends, 65: 16–20.
4. Atkins E., Huang W.C. (1958) Studies on the pathogenesis of fever with influenza virus. J. Exp. Med., 127: 383–401.
5. Bachmayer H. (1975) Selective solubilization of haemagglutinin and neuraminidase from influenza viruses. Intervirology, 5: 260–272.
6. Barker W.H., Mullooly J.P. (1980) Impact of influenza in a defined adult population. Am. J. Epidem., 112: 798–813.
7. Baron R.C., Dicker R.C., Bussel K.E. et al. (1988) Assessing trends in mortality in 121 U.S. cities, 1970–1979, from all causes and from pneumonia and from influenza. Public Health Rep., 103: 120–128.
8. Beran J., Chilbek R., Rychly R., Douda P., Gal P. (1999) Assessment of the immnogenicity of the three influenza vaccines (Vaxigrip, Fluarix and Agrippal S1) used in 1997–1998. Vaccination Centre. Dept. of Epidemiology, Purkine Military Medical Academy, 500 01 Hradec Kralove. Central Military Health Institute, Ceske Budejovice, Czech Republic.
9. Beran J., Prymula R., Chlbek R., Rychl R., Splino M., Douda P. (1998) Evaluation of reactogenicity and immunogenicity of two influenza vaccines (vaxigrip and fluarix) in the season 1996–1997. Cent. Eur. J. Public Health, 64: 269–273.
10. Blackwelder W.C., Alling D.W., Stuart-Harris C.H. (1982) Association of excess mortality from chronic nonspecific lung disease with epidemics of influenza. Am. Rev. Resp. Dis., 125: 511–516.
11. Blumberg E.A., Albano C., Pruett T. et al. (1996) The immunogenicity of influenza virus vaccine in solid organ transplant recipients. Clin. Infect. Dis., 22: 295–302.
12. Brady F.M., Furminger J.G. (1976) A surface antigen influenza vaccine. J. Hyg. Camb., 77: 161–180.
13. Brydak L.B., Fracka B., Marusak M. et al. (1997) Influenza immunization for children with bronchopulmonary dysplasia in Poland. Pediatr. Infect. Dis. J. 16 (5): 538–539.
14. Brydak L.B., Cabecka M. (1999) Immunogenicity of influenza vaccine in patients with hemato-oncological disorders. Luek. Lymphoma, 32 (3–4): 369–374.
15. Burbach G., Bienzle U., Stark K. et al. (1999) Influenza vaccination in liver transplant recipients. Transplantation. 67 (5): 753–770.
16. Burnet F.M. (1940) Influenza virus infections of the chick embryo by the amniotic route, I: general character of the infections. Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci., 18: 353–360.
17. Burton D., Gregory L., Geheris R. (1986) Aspects of the molecular structure of IgG subclasses. Monographs in Allergy, 19:7–35.
18. Cameron A.S., Roder D.M., Esterman A.J. et al. (1985) Mortality from influenza and allied infections in South Australia during 1968–1981. Med. J. Aust., 142:14–17.
19. Chadwick E.G., Chang G., Decker M.D., Yogev R., Dimichele D., Edwards K.M. (1994) Serologic response to standard inactivated influenza vaccine in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr. Infect. Dis. J., 13: 206–211.
20. Chaloupka I., Schuler A., Marschall M., Meier-Erwert H. (1996) Comparative analysis of six European influenza vaccines. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 15:121–127.
21. Choi K., Thacker S.B. (1981) An evaluation of influenza mortality surveillance, 1962–1979, II: percentage of pneumonia and influneza deaths as an indicator of influenza activity. Am. J. Epidemiol., 113: 227–235.
22. Clark A., Potter C.W., Jennings R. et al. (1983) A comparison of live and inactivated influenza A (H1N1) virus vaccines 2: long-term immunity. J. Hyg. Camb., 90: 361-370.
23. Clements M.L., Betts R.F., Tierney E.L. et al. (1986) Serum and nasal wash antibodies associated with resistance to experimental challenge with influenza A wild-type virus. J. Clin. Microbiol., 24: 157–160.
24. Clements M.L., Murphy B.R. (1986) Development and persistence of systemic antibody responses in adults given live attenuated and inactivated influenza A virus vaccine. J. Clin. Microbiol., 23: 66–72.
25. Collins S.D., Frost W.H., Gover M. et al. (1930) Mortality from influenza and pneumonia in 50 large cities of the United States, 1910–1929. Public Health Rep., 45: 2277–2329.
26. Commission of the European Communities (1991) Harmonization of requirements for influenza vaccines. EEC document III/3188/’91-EN.
27. Couch R.B. (1999) Editorial response: influenza, influenza virus vaccine, and human immunodeficiency virus infection. Clin. Infect. Dis., 28: 548–551.
28. Couch R.B., Kasel J.A., Gerin J.L. (1974) Induction of partial immunity by neuraminidase-specific vaccine. J. Infect. Dis., 129: 411–420.
29. Curwen M., Dunnel K., Ashley J. (1990) Hidden influenza deaths. BMJ, 300: 896.
30. Data on file at SmithKline Beecham Biologicals.
31. Daubeney P., Taylor C.J., McGaw J., Brown E.M., Ghosal S., Keeton B.R., Palache B., Kerstens R. (1997) Immunogenicity and tolerability of a trivalent influenza subunit vaccine (Influvac) in high-risk children aged 6 months to 4 years. Br. J. Clin. Pract., 51 (2): 87–90.
32. Davenport F.M. (1968) Antigenic enhancement of ether-extracted influenza virus vaccines by AlPO4. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 127: 587–590.
33. Davenport F.M., Hennessy A., Francis T. (1953) Epidemiologic and immunologic significance of age distribution of antibody to antigenic variants of influenza virus. J. Exp. Med., 98: 641–647.
34. Davis J.R., Grillis E.A. (1989) Natural or vaccine-induced immunity as a predictor of immunity in the face of natural challenge with influenza virus. Epidemiol. Inf., 102:325–333.
35. Daynes R.A., Aranes B.A., Ershler W.B. et al. (1993) Altered regulation of IL-6 production with normal aging: possible linkage to the age-associated decline in dihydroepiandrosterone and its sulfated derivative. J. Immunol., 150: 5219–5230.
36. Denis F., Mounier M., Hessel L. et al. (1984) Hepatitis B vaccination in the elderly. J. Infect. Dis., 149: 1019–1023.
37. Dorrell L., Hassan I., Marshall S., Charkaverty P., Ong E. (1997) Clinical and serological responses to an inactivated influenza vaccine in adults with HIV infection, diabetes, obstructive airways disease, elderly adults and healthy volunteers. Int. J. STD AIDS, 8: 776–779.
38. El-Madhun A.S. et al. (1998) Systemic and local immune responses after parenteral influenza vaccination in juvenile diabetic patients and healthy controls: results from a pilot study. Vaccine, 16 (2–3):156–160.
39. Ennis F.A., Dowdle W.R., Barry D.W. et al. (1977) Endotoxin content and clinical reactivity to influenza vaccines. J. Biol. Standard., 5: 1651–1672.
40. Ennis F.A., Yi-Hua Q., Schild G.C. (1982) Antibody and cytotoxic T-lymphocyte responses of humans to live and inactivated influenza vaccines. J. Gen. Virol., 58: 273–281.
41. Fedson D.S., Wajda A., Nicol J.P., Hammond G.W., Kaiser D.L., Roos L.L. (1993) Clinical effectiveness of influenza vaccination in Manitoba. JAMA, 270: 1956–1961.
42. Fedson D.S. (1996) Evaluating the impact of influenza vaccination: A North American perspective. PharmacoEconomics,
43. 9 (Suppl. 3): 54–61.
44. Foster D.A., Talsma A., Furumoto-Dawson A., Ohmit S.E., Margulies J.R., Arden N.A., Monto A.S. (1992) Influenza vaccine effectiveness in preventing hospitalization for pneumonia in the elderly. Am. J. Epidemiol., 136: 296–307.
45. Francis T., Davenport F.M., Hennessy A. (1953) A serological recapitulation of human infection with different strains of influenza viruses. Trans. Assoc. Am. Physicians, 66: 231–239.
46. Francis T., Salk J. (1942) A simplified procedure for the concentration and purification of influenza virus. Science, 96: 494–500.
47. Francis T. (1940) A new type of virus from epidemic influenza. Science, 92: 405–408.
48. Francis T., Quilligan I.I., Minuse E. (1950) Identification of another epidemic respiratory disease. Science, 112: 495–497.
49. Frank A.L., Taber L.H., Glezen W.P. et al. (1983) Influenza B infections in the community and the family: the epidemics of 1976–1977 and 1979–1980 in Houston, Texas. Am. J. Epidemiol., 118: 313–325.
50. Ghedon Y.Z., Klimov A.I., Alexandrova G.I. et al. (1981) Analysis of genome composition and reactogenicity of recombinants of cold-adapted and virulent virus strains. J. Gen. Virol., 53: 215–224.
51. Ghendon Y. (1991) Influenza surveillance. Bull. WHO, 69: 509–515.
52. Glathe H., Bigl S., Grosche A. (1993) Comparison of humoral immune responses to trivalent influenza split vaccine in young, middle-aged and elderly people. Vaccine, 11: 702–705.
53. Glathe H., Rasch G. (1992) Influenza surveillance in the former German Democratic Republic in the period 1969–1990. Bundesgesundhbl, 35: 500–506
54. Glezen W.P. (1982) Serious morbidity and mortality associated with inflluenza epidemics. Epidemiol. Rev., 4: 25–42.
55. Gonzales M. (1996) Expert report on the clinical trial. Internal documentation of PMsv.
56. Gorse G.J., Belshe R.B. (1990) Enhancement of anti-influenza A virus cytotoxocity following influenza A vaccination in older chronically ill patients. J. Clin. Microbiol., 28: 2539–2550.
57. Govaert Th.M.E., Thijs C.T.M.C.N., Masurel N., Sprenger M.J.W., Dinant G.J., Knottnerus J.A. (1994a) The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. JAMA, 272: 1661–1665.
58. Govaert Th.M.E., Sprenger M.J.W., Dinant G.J., Aretz K., Masurel N., Knottnerus J.A. (1994b) Immune response to influenza vaccination of elderly people. A randomized double-blind placebo-controlled trial. Vaccine, 12: 1185–1189.
59. Gribabis D.A., Panayiotidis P., Boussiotis V.A., Hannoun C., Pangalis G.A. (1994) Influenza virus vaccine in B-cell chronic lymphocytic leukaemia patients. Acta Haematol., 91(3): 115–118.
60. Gross P.A., Ennis F.A., Gaerlan P.F. (1977) A controlled double-blind comparison of reactogenicity, immunogenicity and protective efficacy of whole virus and split-product influenza vaccines in children. J. Infect. Dis., 136: 623–632.
61. Gross P.A., Hermogenes A.W., Sacks H.S., Lau J., Levandowski R.A. (1994) The efficacy of influenza vaccine in elderly persons: a meta-analysis and review of the literature. Ann. Intern. Med., 121: 947–952.
62. Gross P.A., Quinnan G.V., Weksler M.E., Setia U., Douglas R.G.Jr. (1989) Relation of chronic disease and immune response to influenza vaccine in the elderly. Vaccine, 7: 303–308.
63. Hay A.I., Wolstenholme A.J., Skehel J.J. et al. (1985) Molecular basis of the specific anti-influenza action of amantadine. EMBO J., 4: 3021–3024.
64. Hemmes J.H., Winkler K.C., Kool S.M. (1960) Virus survival as a seasonal factor in influenza and poliomyelitis. Nature, 188: 430–431.
65. Hinshaw V.S., Bean W.J., Webster R.G. et al. (1978) The prevalence of influenza viruses in swine and the antigenic and genetic relatedness of influenza viruses from man and swine. Virology, 84: 51–62.
66. Hinshaw V.S., Webster R.G. (1992) The natural history of influenza A viruses. In: A.S. Beare (Ed.) Basic and applied influenza research. CRC Press, Boca Raton, Fla, pp. 79–104.
67. Hirota Y., Kaji M., Ide S. et al. (1997) Antibody efficacy as a keen index to evaluate influenza vaccine effectiveness. Vaccine, 15: 962–967.
68. Hobson D., Curry R.L., Beare A.S. et al. (1972) The role of serum haemagglutination-inhibiting antibody in protection against challenge infection with influenza A2 and B viruses. J. Hygeine, 70: 767–772.
69. Hocart MJ, Mackenzie JS, Stewart GA. (1990) Serum IgG subclass responses of humans to inactivated and live influenza A vaccine compared to natural infection with influenza A. J. Med. Virol., 30: 92–96.
70. Housworth J., Langmuir A.D. (1974) Excess mortality from epidemic influenza, 1957–1966. Am. J. Epidemiol, 100: 40–48.
71. Huang J.P., Pechere J.C., Michel M. (1992) In vivo T-cell activation, in vitro defective IL-2 secretion, and response to influenza in elderly women. J. Immunol., 148: 712–722.
72. Huang K.-L., Ruben F.L., Rinaldo C.R., Kingsley L., Lyter D.W., Ho M. (1987) Antibody responses after influenza and pneumococcal immunization in HIV-infected homosexual men. JAMA, 257: 2047–2050.
73. Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) (1992) Prevention and control of influenza. Morb. Mortal. Wkly. Rep., 41: No. RR-9.
74. Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) (1999) Prevention and control of influenza. Morb. Mortal. Wkly. Rep., 48: No. RR-4.
75. Katz J.C., Naeve C., Webster R.G. (1987) Host cell mediated variation in H3N2 influenza viruses. Virology, 156: 386–395.
76. Kendl A.P., Maassab H.F., Alexandrova G.I. et al. (1981) Development of cold-adapted-recombinant live, attenuated influenza A vaccines in the USA and USSR, Antiviral Re., 1: 339–365.
77. Kilbourne E.D., Schulman J.L., Schild G.C. (1971) Correlated studies of a recombinant influenza-virus vaccine, I: derivation of vaccine and characterization of virus and vaccine. J. Infect. Dis., 124: 449–462.
78. Kroon F.P., van Dissel J.T., de Jong J.C., van Furth R. (1994) Antibody response to influenza, tetanus and pneumococcal vaccines in HIV-seropositive individuals in relation to the number of CD4+ lymphocytes. AIDS, 8: 469–476.
79. Krystal M., Elliott R.M., Benz E.W. et al. (1982) Evolution of influenza A and B viruses: conservation of structural features in the hemagglutinin genes. Proc. Nat. Acad. Sci. USA; 79: 4800–4804.
80. Kunzel W., Glathe H., Engelman H., Van Hoecke Ch. (1996) Kinetics of humoral antibody response to trivalent inactivated split influeza vaccine in subjects previously vaccinated or vaccinated for the first time. Vaccine, 14(12): 1108–1110.
81. Kunzel W., Engelmann H., D’Hondt E. (1994) Immune response to influenza vaccination. Lancet, 343 (8890): 173.
82. Kunzel W. (1997) Synopsis of report of clinical trial: Influ. 01/97.
83. Kuwano K., Scott M., Young J.F. et al. (1988) HA2 subtype viruses induce a protective cross-reactive cytotoxic T-lymphocyte response. J. Immunol., 140: 1264–1268.
84. La Montagne J.R., Noble G.R., Quinnan G.V. et al. (1983) Summary of clinical trials of inactivated influenza vaccine — 1978. Rev. Infect. Dis., 5: 723–736.
85. Laver W.G., Webster R.G. (1970) Preparation and immunogenicity of an influenza virus haemagglutinin and neuraminidase subunit vaccine. Virology, 69: 511–522.
86. Leese J. (1996) Choosing between competing health priorities: A government Payer Perspective. PharmacoEconomics, 9 (Suppl. 3): 4–7.
87. Levy E., Levy P. (1992) Influenza vaccination for an active population ages 25-64 years: a cost-benefit study. Revue d’epidemiologie et de publique, 40: 285–295.
88. Longini I.M., Koopman J.S., Monto A.S. et al. (1982) Estimating household and community transmission parameters for influenza. Am. J. Epidemiol., 115: 736–751.
89. Longini I.M., Koopman J.S., Haber M. et al. (1988) Statistical inference for infectious diseases – risk specific household and community transmission parameters. Am. J. Epidemiol., 128: 845–859.
90. Lui K., Kendal A.P. (1987) Impact of influenza epidemics on mortality in the United States from October 1972 to May 1985. Am. J. Public Health, 77: 712–716.
91. Maassab H.F., DeBorde D.C., Donabedian A.M. et al. (1986) Prospects for influenza type B live attenuated vaccines. In: A.P. Kendal, P.A. Patriarc (Eds.) Options for the control of influenza. Alan R. Liss I., New York, pp. 271–286.
92. Masurel N., Marine W.M. (1973) Recycling of Asian and Hong Kong influenza A virus hemagglutinins in man. Am. J. Epidemiol., 97: 44–49.
93. Masurel N., Sprenger M.J.W., Dinant G.J., Knottnerus J.A. (1994) The efficacy of influenza vaccination in the elderly individuals. JAMA, 272: 1661–1665.
94. McBean A.M., Babish J.D., Warren J.L. et al. (1993) The effect of influenza epidemics on the hospitalization of persons 65 years and older. In: C. Hannoun, A.P. Kendal, H.D. Klenk, F.L. Ruben (Eds.) Options for the control of influenza, II. Elsevier Science, Amsterdam, pp. 25–37.
95. McElhaney J.E., Beattie B.L., Devine R., Grynoch R., Toth E.L., Bleacky R.C. (1990) Age-related decline in interleukin 2 production in response to influenza vaccine. J. Am. Geriatr. Soc., 38: 652–658.
96. McMichael A.J., Gotch F.M., Cullen P. et al. (1981) The human cytotoxic T-cell response to influenza A vaccination. Clin. Exp. Immunol., 43: 276–284.
97. McMichael A.J., Gotch F.M., Noble G.R. et al. (1983) Cytotoxic T-cells to influenza. N. Engl. J. Med., 309: 13–17.
98. Milne R. (1995) Influenza vaccination warrants a greater share of health care resources. RharmacoResources, 33: 3–5.
99. Miotti P.G., Nelson K.E., Dallabetta G.A., Farzadegan H., Margolick J., Clements M.L.. (1989) The influence of HIV infection on antibody responses to a two-dose regimen of influenza vaccine. JAMA, 262: 779–783.
100. Monto A.S., Kiomehr F. (1975) The Tecumseh study of respiratory illness, IX: occurrence of influenza in the community, 1966–1971. Am. J. Epidemiol., 102: 553–563.
101. Monto A.S., Ohmit S.E., Foster D.A., Furumoto-Dawson A., Arden N.A. (1993) Case-control study in Michigan on prevention of hospitalization by vaccination: 1989–1991. In: C. Hannoun, A.P. Kendal, H.D. Klenk, F.L. Ruben (Eds.) Options for the Control of Influenza II. Elsevier Science, Amsterdam.
102. Monto A.S. (1996) The clinical efficacy of influenza vaccination. PharmacoEconomics, 9 (Suppl. 3): 16–22.
103. Mullooly J.P., Bennett M.D., Hornbrook M.C. et al. (1994) Influenza vaccination programs for elderly persons: cost-effectiveness in a health maintanance organization. Ann. Intern. Med., 121: 947–952.
104. Murphy B.R., Sly D.L., Tierney E.L. et al. (1982) Influenza A reassortant virus derived from avian and human influenza A viruses is attenuated and immunogenic in monkeys. Science, 218: 1330–1332.
105. Neuzil K.M. et al. (1999) Influenza-associated morbidity and mortality in young and middle-aged women. JAMA, 281: 901–907.
106. Nichol K.L., Margolis K.L., Wuorenma J., Von Sternberg T. (1994) Efficacy and cost effectiveness of vaccination agaist influenza among elderly persons living in the community. N. Engl. J. Med., 331:778–784.
107. Nicholson K.G., Harrison P., Potter C.W. et al. (1979) Clinical studies of monovalent inactivated whole virus and subunit
108. A/USSR/77 (H1N1) vaccine. J. Biol. Standard, 7: 123–136.
109. Nicol K.L. et al. (1994) Efficacy and cost effectiveness of vaccination against Influenza among elderly person living in the community. NEJM, 778–784.
110. Odelin M.F. et al. (1994) Tolerance of influenza vaccination in the aged and the nursing staff in a geriatric hospital Therapie, 49 (5): 447–450.
111. Oxford J.S., Haaheim L.R., Slepushkin A. et al. (1981) Strain specificity of serum antibody to the haemagglutinin of influenza A (H3N2) viruses in children following immunization or natural infection. J. Hyg. Camb., 86: 17–26.
112. Oxford J.S., Schild G.C., Potter C.W. et al. (1979a) The specificity of the anti-haemagglutinin antibody response induced in man by immunization and by natural infection. J. Hyg. Camb., 82: 51–61.
113. Oxford J.S., Schild G.C., Potter C.W., Jennings R. (1979) The specificity of the anti-haemagglutinin antibody response induced in man by inactivated influenza vaccine and by natural infection. J. Hygiene, 82: 51–61.
114. Palach A.M. (1991) Influenza vaccination: The effect of dose and age on the antibody response. A methodological evaluation of serological vaccination studies. PhD Thesis. Erasmus University. Rotterdam. The Netherlands. ISBN 90-73876-02-8.
115. Palache A.M. (1997) Influenza vaccine: a reappraisal of their use. Drugs, 54: 841–856.
116. Palese P., Kingsbury D.W. (Eds.) (1983) The genetics of influenza viruses. Springer, New York.
117. Palese P., Tobita K., Ueda M. (1974) Characterization of temperature sensitive influenza virus mutants defective in neuraminidase. Virology, 61: 397–410.
118. Patriarca P.A., Weber J.A., Parker R.A. et al. (1985) Efficacy of influenza vaccine in nursing homes: reduction in illness and complications during an influenza A (H3N2) epidemic. JAMA, 253: 1136–1139.
119. Peck F.B. (1968) Purified influenza vaccine: a study of viral reactivity and antigenicity. JAMA, 206: 2277–2283.
120. Polak M.F. (1959) Influenzasterfte in de herfst van 1957. Ned Tijdschr Geneeskd, 103: 1098–1109.
121. Potter C.W., Oxford J.S. (1979) Determinants of immunity to influenza in man. Br. Med. Bull., 35: 69–75
122. Powers D.C., Belshe R.B. (1993) Effect of age on cytotoxic T-lymphocyte memory as well as serum and local antibody responses elicited by inactivated influenza virus vaccine. J. Infect. Dis., 167: 584–592.
123. Powers D.C. (1994) Effect of age on immunoglobulin G subclass antibody responses to inactivated influenza vaccine. J. Med. Virol., 43: 57–61.
124. Pyhala R., Alanko S., Forsten T. et al. (1993) Early kinetics of antibody response to inactivated influenza vaccine. Clin. Diagn. Virol., 1: 271–278.
125. Radwan H., Ellison R. (1998) Several influenza pneumonia in HIV patients during 1997-1998 influenza season. Presented as a poster at Infectious Diseases Society of America 36th Annual Meeting. Alexandria, VA: Infectious Diseases Society of America.
126. Reimer C.B., Baker R.S., Frank R.M. et al. (1967) Purification of large quantities of influenza virus by density gradient centrifugation. J. Virol., 1: 1207–1216.
127. Remarque E.J., van Beck W.C.A., Ligthardt G.J. et al. (1993) Improvement of the immunoglobulin subclass response to influenza vaccine in elderly nursing home residents by the use of high–dose vaccines. Vaccine, 11: 649–654.
128. Renfrey S., Watts A. (1994) Morphological and biochemical characterization of influenza vaccines available in the United Kingdom. Vaccine, 12: 747–752.
129. Robertson J.S., Bootman J.S., Newman R. et al. (1987) Structural changes in the hemagglutinin which accompany egg adaptation of an A(H1N1) virus. Virology, 160: 31–37.
130. Safrin S., Rush J.D., Mills J. (1990) Influenza in patients with human immunodeficiency virus infection. Chest., 98: 33–37.
131. Schild G.C., Oxford J.S., de Jong C. et al. (1983) Evidence for host-cell selection of influenza virus antigenic variants. Nature, 303: 706–709.
132. Scholtissek C., Burger H., Kistner O. et al. (1985) The nucleoprotein as a possible major factor in determining host specificity of influenza H3N2 virus. Virology, 147: 287–294.
133. Scholtissek C., van Hoyningen V., Rott R. (1978) Genetic relatedness between the new 1977 epidemic strains (H1N1) of influenza and human influenza strains isolated between 1947 and 1957. Virology, 89: 613–617.
134. Schulman I.L. (1975) Immunology of influenza. In: E.D. Kilbourne (ed.) Influenza viruses and influenza. Academic Press, New York, pp. 373–393.
135. Shaw M.W., Arden N.H., Maassab H.F. (1992) New aspects of influenza viruses. Clin. Microbiol. Rev., 5: 74–92.
136. Smith W., Andrews C.H., Laidlaw P.P. (1933) A virus obtained from influenza patients. Lancet, 2: 66–68.
137. Snacken R. (1996) Weekly monitoring of influenza impact in Belgium (1993–1995). PharmacoEconomics,. 9 (Suppl. 3): 34–37.
138. Spila-Alegiani S., Salmaso S., Rota M.C., Tozzi A.E., Raschetti R., the Italian SVEVA Group (1999) Reactogenicity in the elderly of nine commercial influenza vaccines: results from the Italian SVEVA study. Vaccine,17: 1898–1904.
139. Sprenger M.C., Mulder P.G.H., Beyer W.E.P. (1993) Impact of influenza on mortality in relation to age and underlying disease, 1967–1989. Int. J. Epidemiol., 22: 234–240.
140. Sprenger M.I.W., Dieprsloot R.J.A., Beyer W.E.P. et al. (1990) Influenza-related excess mortality in the Netherlands 1989/90. Lancet, 382.
141. Sprenger M.J.W. et al. (1992) Risk factors for influenza mortality? In: Elselvier Science Publisher B.V. pp. 15–23.
142. Staprans S.I., Hamilton B.L., Follansbee S.E. et al. (1995) Activation of virus replication after vaccination of HIV-1-infected individuals. J. Exp. Med., 182: 1727–1737.
143. Stocks P. (1935) The effect of influenza epidemic on the certified causes of deaths. Lancet, II: 386–395.
144. Stokes J., Chenoweth A., Waltz A. et al. (1937) J. Clin. Invest., 16: 237–243.
145. Strikas R. et al. (1993) Case control study in Ohio and Pennsylvania on prevention of hospitalization by influenza vaccination. In: C. Hannoun, A.P. Kendal, H.D. Klenk, F.L. Ruben (Eds.) Options for the control of influenza II. Elsevier, Amsterdam, pp. 153–160.
146. Thomas M.G. (1990) Clostridium septicum gas gangrene following intramuscular infection from an influenza vaccine booster. Br. J. Clin. Pract., 44 (12): 709–710.
147. Thomas M.L., Weigle W.O. (1989) The cellular and subcellular basis of immunosenescence. Adv. Immunol. 46: 221–261.
148. Tite I.P., Russel S.M., Gongan D. et al. (1988) Antiviral immunity induced by recombinant nucleoprotein of influenza A virus I: characteristics and cross-reactivity of T-cell responses. J. Immunol., 141: 3980–3987.
149. Van Hoecke C., Raue W., Kunzel W., Engelmann H. (1996) Immunogenicity and safety of influenza vaccination in 3- to 6-year-old children with a two dose immunisation schedule. Eur. J. Pediatr., 155: 346–347.
150. Van Hoecke C. et al. (1996) Immunogenicity of an Inactivated Split Influenza Vaccine in institutionalized Elderly Patients. Gerontology, 42: 190–198.
151. Webster R.G. (1966) Original antigenic sin in ferrets: the response to sequential infections with influenza viruses. J. Immunol., 97: 177–183.
152. Webster R.G., Campbell C.H., Granoff A. (1971) The in vivo production of «new» influenza viruses. Virology, 44: 317–328.
153. Webster R.G., Laver W.G., Air G.M. (1982) Molecular mechanism of variation in influenza viruses. Nature, 296: 115–121.
154. Williams W.W. et al. (1988) Immunization policies and vaccine coveraga among adults. Annals of Internal Medicine, 108: 616–625.
155. World Health Organization (1994) Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 1994–1995 season. WHO Wkly Epidemiol Rec., 8: 53–56.
156. World Health Organization (1991) Requirements for influenza vaccine (inactivated). WHO Technical Report Series No. 814.
157. Wraith D.C., Askonas B.A. (1985) Induction of influenza A cross-reactive cytotoxic T-cells by a nucleoprotein/haemagglutinin preparation. J. Gen. Virol., 66: 1327–1331.
158. Zahradnik J.M., Kasel J.A., Martin R.R. et al. (1983) Immune response in serum and respiratory tract secretions following vaccination with a live cold-recombinant (CR 35) and inactivated A/USSR/77 influenza virus vaccine. J. Med. Virol., 11: 277–285.
159. Zuckerman M.A., Wood J., Chakraverty P. et al. (1991) Serological responses in volunteers to inactivated trivalent subunit influenza vaccine: antibody reactivity with epidemic influenza A and B strains and
160. Витяг з протоколу засідання №5/99 Комітету з питань імунобіологічних препаратів МОЗ України від 17 червня 1999 р.
161. Горбунов М.А., Ельшина Г.А., Лонская Н.И. (1998) Результаты оценки реактогенности и иммуногенной активности очищенной инактивированной вакицны для профилактики гриппа «Ваксигрип». Информационный сборник «Вакцинопрофилактика гриппа», Москва.
162. Горбунов М.А., Ельшина Г.А., Лонская Н.И. (1999) Грипп можно предупредить! Современные инактивированные вакцины против гриппа, зарегистрированные в Российской Федерации. Медицина для всех, 3 (14): 12–13.
163. Коваленко Ю.Н., Коваленко М.Ю. (1998) Нужна ли иммунизация против гриппа. Журнал практического врача, 5: 2–3.
164. Костинов М.П. (1997) Результаты применения вакцины «Ваксигрип» для профилактики гриппа в Центре иммунопрофилактики при НИИВС им. И.И.Мечникова РАМН, Москва.
165. Кузьминых С.И. (1999) Опыт регионов: результаты вакцинации против гриппа вакциной Флюарикс. Пермский городской центр госсанэпиднадзора. Медицина для всех, 3(14): 25.
166. Куценко М.В. (1999) Опыт регионов: результаты вакцинации против гриппа вакциной Флюарикс. Детская поликлиника микрорайона Колычево г. Коломны. Медицина для всех, 3 (14): 27.
167. Лыткина И.Н., Ежлова Е.Б., Лучина Л.В. (1999) Оценка эффективности: иммунизация медработников детской городской поликлиники № 121 ЮАО вакциной Флюарикс. Медицина для всех, 3(14): 22–23.
168. Мироненко А.П., Мухопад В.О., Хмельницкая Г.С., Локота В.В. (1999) Первый опыт использования противогриппозной субъединичной вакцины ИНФЛУВАК в Украине. Грипп ищет свои жертвы. Компания «Солвей Фарма» и вакцинация против гриппа, с. 24–29.
169. Мироненко А.П. (1999) Порівняльна характеристика цільновіріонних та субодиничних протигрипозних вакцин. Сучасна інфекція, 1: 90–93.
170. Миронова Н.И. (1999) Опыт регионов: результаты вакцинации против гриппа вакциной Флюарикс. МЗ Саратовской области. Медицина для всех, 3(14): 26.
171. Мкртчян М.О., Шевырева Т.В., Тешевя С.Ч. (1999) Опыт регионов: результаты вакцинации против гриппа вакциной Флюарикс. Центр госсанэпиднадзора в Краснодарском крае. Медицина для всех, 3(14): 24.
172. Обзор «Экономически выгодно» (1999) Медицина для всех; 3: 6.
173. Отдел Здравоохранения Администрации Ленинского района г Нижний Новгород (1999) Опыт регионов: результаты вакцинации против гриппа вакциной Флюарикс. Медицина для всех, 3 (14): 25.
174. Палах Ам., де Бруйн Иа., Найта Дж. (Компания Солвей Фармасьютикалз БВ, Нидерланды) (1999) Иммунизация против гриппа. Журнал клинических исследований, 2: 111–139.
175. Рыжков В.Ю. (1999) Опыт регионов: результаты вакцинации против гриппа вакциной Флюарикс. Центра госэпиднадзора в Ростовской области. Медицина для всех, 3 (14): 26.
176. Серякова Л.И. (1999) Опыт регионов: результаты вакцинации против гриппа вакциной Флюарикс. Детская городская больница, детская поликлиника, Ивантеевка. Медицина для всех, 3 (14): 27.
177. Страхова Л.Л. (1999) Опыт регионов: результаты вакцинации против гриппа вакциной Флюарикс. Центр государственного санитарно-эпидемиологического надзора в Новосибирске. Медицина для всех, 3 (14): 27.
178. Таточенко В.К. (1999) Прививки от гриппа? Да! (о вакцинации детей). Медицина для всех, 3 (14): 17–19.
179. Тулупов В.П., Чанков С.В., Суханова Т.К., Никитова Т.М., Шкиль А.В. (1999) Опыт регионов: результаты вакцинации против гриппа вакциной Флюарикс. Центр госсанэпиднадзора Медицинского центра Управления делами Президента РФ. Медицина для всех, 3 (14): 24.
180. Учайкин В.Ф. и др. (1998) Вакцинопрофилактика гриппа у детей с соматической патологией. Педиатрия.
181. Швырев А.П., Поздняков А,Б., Осипова Е.Ю. и др. (1998) Эффективность вакцинации «Ваксигрип» по опыту вакцинации в Воронежской области. Информационный сборник «Вакцинопрофилактика гриппа», Москва.
182. Шпигель А.С., Хрячкова Н.В., Колосов В.Е. (1999) Опыт регионов: результаты вакцинации против гриппа вакциной Флюарикс. Самарский государственный медицинский университет. Медицина для всех, 3 (14): 25.
183. Швырев А.П. и др. (1998) Эффективность вакцины Ваксигрипп по опыту вакцинации в Воронежской области. Инф. Сборник «Вакцинапрофилактика гриппа», Москва.

СОЦІАЛЬНО-ЕКОНОМІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ СПЕЦИФІЧНОЇ ІМУНОПРОФІЛАКТИКИ ГРИПУ В УКРАЇНІ

Смірнов В В, Широбоков Володимир Павлович, Сельникова О П

Резюме. В огляді проаналізовані дані стосовно новітніх уявлень про збудник грипу, соціальні та медичні аспекти захворюваності на цю інфекцію, економічна доцільність впровадження програм специфічної імунопрофілактики грипу. Подана коротка характеристика вживаних у світі вакцин проти грипу. Висвітлені біомолекулярні та біохімічні відмінності розщеплено-вірусних вакцин та вакцин, виготовлених із поверхневих вірусних глікопротеїнів. Проаналізовано ефективність найуживаніших вакцин у здорових осіб різних вікових груп та пацієнтів з різною патологією. Узагальнено дані доступної зарубіжної та вітчизняної літератури щодо безпеки, реактогенності, імуногенності та епідеміологічної ефективності вакцин для профілактики грипу, зареєстрованих в Україні.

Ключові слова:грип, вакцини, імунопрофілактика

SOCIAL AND ECONOMIC RATIONALE OF INFLUENZA SPECIFIC IMMUNOPROPHYLAXIS IN UKRAINE

Smyrnov V V, Shirobokov Vladimir P, Selnykova O P

Summary. This review represents analysis of data concerning the latest knowledge about influenza virus, social and medical aspects of influenza infection morbidity, economical feasibility of implementing programs of influenza specific immunoprophylaxis. Brief characteristic of the vaccines used in the world is provided. Biomolecular and biochemical differences of split-virion and subunit influenza vaccines are described. The analysis of efficacy of the most widely used vaccines in various age groups of healthy individuals and patients with various chronic conditions is made. The available data from domestic and foreign sources on safety, reactogenicity, immunogenicity and epidemiological effectiveness of influenza vaccines registered in Ukraine are summarised.

Key words: influenza, vaccines, immunoprophylaxis