НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОНОТЕРАПИИ СЕРМИОНОМ В ВЫСОКИХ ДОЗАХ (30–60 мг/сут) У ОБЛУЧЕННЫХ ПАЦИЕНТОВ С ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

Введение

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о широком спектре фармакотерапевтической активности сермиона или ницерголина (10a-метокси-1,6-диметилэрголин-8b-метанол-5-бромоникотината) — деривата лизергиновой кислоты, который по химической структуре является аналогом алкалоидов спорыньи, содержащим, помимо эрголинового ядра, бромзамещенный остаток никотиновой кислоты (Nicergoline, 1996). Несмотря на то, что ницерголин известен уже более 30 лет, в 90-х годах вновь отмечено пристальное внимание к вопросам его применения, что связано с рядом новых клинических эффектов сермиона, выявленых при использовании этого препарата в высоких суточных дозах (30–60 мг/сут) (Kohlenberg-Muller K. et al., 1991; Elwan O. et al., 1995; Saletu B. et al., 1995; Herrmann W.M. et al., 1997; Nappi G. et al., 1997; Наппи Д. и соавт., 1998).

В обзоре мировой литературы последнего десятилетия (Логановский К.Н., 1998) приведены известные сегодня фармакологические эффекты сермиона: вазоактивный, полинейромедиаторный, нейропротекторный, метаболический, ноотропный и антиагрегантный.

Широкий спектр фармакотерапевтической активности сермиона позволяет предположить его эффективность и при лечении пациентов с энцефалопатией, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений вследствие Чернобыльской катастрофы. Следует отметить резистентность облученных пациентов с энцефалопатией к проводимому лечению (Нягу А.И., Логановский К.Н., 1998) и этиологическую гетерогенность этих энцефалопатий (в их происхождении существенное значение имеют возраст, психологический стресс, цереброваскулярная патология, продолжительность работ в зоне отчуждения). Однако наибольшее влияние на выраженность характерных психофизиологических нарушений (повышение спектральной мощности d- и b-диапазона электроэнцефалограммы — ЭЭГ, особенно в левой лобно-височной области, угнетение q- и a-диапазона) при органическом поражении головного мозга (энцефалопатии) у участников ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы (ликвидаторов) оказывает величина поглощенной дозы облучения — 48% (Нягу А.И. и соавт., 1999).

Терапевтическая резистентность у пациентов с энцефалопатией при облучении объясняется тем, что ионизирующие излучения влияют на центральную нервную систему (ЦНС) посредством нескольких взаимосвязанных и взаимопотенцирующих механизмов. Ионизирующие излучения оказывают прямое повреждающее действие (в том числе рефлекторное или афферентное) на нейроны, а также косвенное, реализуемое полинейромедиаторными, дисметаболическими, дисциркуляторными и аутоиммунными процессами (Нягу А.И., Логановский К.Н., 1998). Поэтому до сих пор специфическое лечение таких больных с энцефалопатией отсутствует и при фармакотерапии одновременно назначают ноотропные, вазоактивные, вегето- и психотропные препараты, витамины, антиоксиданты и др. Необходимо признать, что терапевтическая и фармакоэкономическая эффективность данного «комплексного» лечения не всегда высока. Сермион в высоких дозах (30–60 мг/сут) при энцефалопатии у облученных больных не применяли.

Нервно-психические расстройства в отдаленный период после Чернобыльской катастрофы являются приоритетной медико-социальной проблемой для всех категорий пострадавших. В Украине число пострадавших вследствие Чернобыльской катастрофы составляет около 3 млн. В послеаварийный период распространенность и заболеваемость болезнями нервной системы и психическими расстройствами у пострадавших возросли в 2–5 раз и более по сравнению с аналогичными популяционными показателями. Наибольший риск возникновения нервно-психических расстройств отмечают у ликвидаторов 1986–1987 гг., особенно у тех, кто работал в течение 3–5 лет и более в Чернобыльской зоне отчуждения. В работах по ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы приняли участие более 600 000 человек со всего бывшего Советского Союза. Распространенность болезней нервной системы и органов чувств у ликвидаторов занимает 1-е место в структуре распространенности болезней, составляя 32,33% всех форм патологии. Заболеваемость нервно-психическими расстройствами и их распространенность у ликвидаторов при их облучении в дозах более 0,25 Гр, в 3–5 раз выше, чем в дозах менее 0,25 Гр (Нягу А.И., Логановский К.Н., 1998). Органические психические расстройства (энцефалопатия) у ликвидаторов доминируют в структуре нервно-психических расстройств (Напреенко А.К., Логановский К.Н., 1995), достигая 64–74% среди всех психических и поведенческих расстройств, причем их частота повышается с течением времени, прошедшего после Чернобыльской катастрофы. Поэтому поиск эффективных препаратов для лечения облученных пациентов с энцефалопатией остается актуальной научно-практической задачей.

Цель исследования — оценка нейропсихиатрической эффективности применения монотерапии сермионом в высоких дозах (30–60 мг/сут) при органических психических расстройствах (энцефалопатии) у ликвидаторов последствий Чернобыльской катастрофы.

Дизайн исследования

Проведено открытое рандомизированное с наличием параллельных групп нейропсихиатрическое исследование эффективности применения сермиона в высоких дозах (30–60 мг/сут) в качестве монотерапии у ликвидаторов с органическими психическими расстройствами (энцефалопатией). Эти расстройства соответствовали критериям МКБ-10 для рубрик F07.0 (органическое расстройство личности) и F06 (другие психические расстройства вследствие повреждения или дисфункции головного мозга, либо вследствие физической болезни). Исследование проведено в отделе неврологии Института клинической радиологии Научного центра радиационной медицины АМН Украины — Сотрудничающего центра ВОЗ по крупномасштабным радиационным авариям (Киев) в 1999 г.

Случайным образом отобраны 70 ликвидаторов (мужчин), у которых диагностировали органические психические расстройства (энцефалопатию) после работ в Чернобыльской зоне отчуждения в 1986–1987 гг. Возраст обследованных составлял от 33 до 68 лет (M±SD: 49,86±9,12). Диапазон доз облучения — 38,4–900 мГр (392,5±275,5). Пациенты были рандомизированы на три группы. Группу А составили пациенты, которые принимали сермион производства компании «Pharmacia & Upjohn» в дозе 30 мг в сутки (2 таблетки по 5 мг 3 раза в день после еды) на протяжении 60 дней (в течение 21 дня — в условиях стационара, затем — амбулаторно). В группу Б вошли пациенты, которые принимали сермион в дозе 60 мг в сутки (4 таблетки по 5 мг 3 раза в день после еды) на протяжении 21 дня в условиях стационара. Никакой другой фармакотерапии пациентам групп А и Б не проводили. В группу сравнения вошли 20 пациентов, которым не назначали сермион, а проводили традиционное комплексное лечение, включавшее вазоактивные (винпоцетин, никотиновая кислота), ноотропные (пирацетам) и витаминные препараты на протяжении 21 дня в условиях стационара. Психотропные препараты (транквилизаторы, антидепрессанты, нейролептики, тимолептики) не применяли. Больным группы А исследования проводили трижды: до начала, через 21 день и в конце лечения — через 60 дней; группы Б и группы сравнения — дважды: до начала и в конце лечения — через 21 день. При обследовании осуществляли неврологический и психиатрический осмотр, при котором выраженность субъективных (жалоб) и объективных симптомов количественно оценивали по трехбалльной шкале: «1» —симптомы отсутствуют, «2» — умеренно выражены и «3» — значительно выражены. Кроме того, дополнительно использовали психиатрические шкалы:

• краткую психиатрическую оценочную шкалу (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS) для унифицированной количественной оценки выраженности основных психопатологических симптомов и выраженности психопатологии в целом (Overall J.E., Gorham D.R., 1962);

• шкалу оценки негативной симптоматики (Scale for the Assessment of Negative Symptoms, SANS) для унифицированной количественной оценки выраженности негативной (дефицитарной) симптоматики (Многоцентровое исследование, координируемое ВОЗ, по изучению течения и исходов шизофрении, © N.C. Andreasen, 1984).

Для характеристики мнестических функций использовали тест аудиторно-вербального обучения Рея (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT) — нейропсихологический тест, позволяющий оценить непосредственное запоминание и интерференцию слухоречевой информации (Rey A., 1941; Geffen G.M. et al., 1994).

Компьютерную ЭЭГ (КЭЭГ) с топографическим картированием спектральной плотности мощности основных диапазонов электрической активности головного мозга проводили с использованием 16-канального анализатора DX-4000 (Харьков, Украина) в первой половине дня в состоянии пассивного бодрствования пациента. Электрическая активность головного мозга отводилась монополярно. Шестнадцать скальповых электродов располагали в соответствии с Международной системой «10–20». Осуществляли визуальный и спектральный анализ ЭЭГ. Эпоха спектрального анализа составила 60 с, частотный диапазон — 1–32 Гц. Из всех ЭЭГ-записей до проведения анализа удаляли артефактные фрагменты. Спектральный анализ выполняли с применением общепринятого метода быстрого преобразования Фурье (FFT).

Из 70 отобранных пациентов завершили исследование лишь 57: 23 — группы А, 16 — группы Б и 18 — группы сравнения. Выбыли из исследования 13 пациентов из числа отобранных по причине неявки на промежуточные и конечные обследования. Анализировали результаты, полученные у 57 пациентов, которым проведен запланированный курс лечения и цикл обследований (табл. 1).

Таблица 1

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИКВИДАТОРОВ (n=57), ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ

Пациенты всех групп, включенных в исследование, были сопоставимы по возрасту, величине дозы облучения, а также клинической симптоматике и психофизиологическим параметрам до лечения. У всех пациентов был установлен клинический неврологический диагноз «дисциркуляторная энцефалопатия I–II степени», причем лишь у 37 (65%) из них выявлены признаки церебрального атеросклероза, в том числе 14 (25%) — в сочетании с артериальной гипертензией. У остальных 20 (35%) пациентов цереброваскулярные заболевания не диагностировали, хотя органические психические расстройства (энцефалопатия) отмечали у всех больных, включенных в исследование. Это подтверждает точку зрения о том, что энцефалопатия у облученных пациентов не является исключительно сосудистым заболеванием головного мозга, а относится к полиэтиологическим экзогенно-соматогенным энцефалопатиям.

Статистический анализ качественных показателей проводили с использованием непараметрического критерия c2. Показатели у пациентов одной группы во время лечения являются сопряженными, поэтому для их анализа вычисляли среднее значение разностей MD (значение показателя после лечения минус значение на исходном уровне), среднее квадратическое отклонение sMD и использовали парный t-тест (paired t-test). Достоверность различий между группами оценивали при помощи t-критерия Стьюдента (Montgomery D.C., 1976; Kirk R.E., 1982; Kuzma J.W., 1984; Минцер О.П. и соавт., 1991; Daniel W.W., 1995). Статистический анализ проведен с применением электронных таблиц Excel-97 и статистического пакета STATISTICA 5.0.

Результаты исследования

Клиническая эффективность

По результатам анализа клинической эффективности применения сермиона выявлены «симптомы-мишени», по отношению к которым препарат оказался наиболее эффективен, у ликвидаторов с энцефалопатией (с уровнем статистической значимости p<0,01–0,001 по отношению к исходному уровню). К этим симптомам относятся головная боль, головокружение, гипотермия дистальных отделов конечностей, усталость, нарушения координации и равновесия, повышенное систолическое артериальное давление (табл. 2).

Таблица 2

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СЕРМИОНА В ОТНОШЕНИИ “СИМПТОМОВ-МИШЕНЕЙ” У ЛИКВИДАТОРОВ С ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

Проведен сравнительный анализ эффективности различных дозовых режимов применения сермиона и комплексной терапии в отношении «симптомов-мишеней». Установлено, что на 21-й день лечения сермионом в дозе 60 мг в сутки эффект был статистически значимо более выражен, чем при комплексной сосудисто-ноотропной терапии, при лечении у пациентов усталости (t=3,41; p<0,01), нарушений равновесия и координации (t=2,99; p<0,05), гипотермии дистальных отделов конечностей (t=2,89; p<0,05), головной боли (t=2,3; p<0,05), головокружения (t=2,22; p<0,05); в дозе 30 мг в сутки оказывал статистически значимо более выраженный эффект, по сравнению с таким комплексной сосудисто-ноотропной терапии в отношении лечения гипотермии дистальных отделов конечностей (t=2,7; p<0,05).

Применение сермиона в дозе 60 мг в сутки на 21-й день лечения было статистически более эффективно, чем в дозе 30 мг в сутки относительно лечения головной боли (t=3,37; p<0,01) и усталости (t=2,79; p<0,05). Сермион в суточной дозе 60 мг на 21-й день лечения не оказывал статистически значимо более выраженного эффекта относительно «симптомов-мишеней» по сравнению с его применением в дозе 30 мг в сутки на 60-й день.

Отмечена эффективность сермиона, хотя и в меньшей степени, при иных нейропсихических симптомах у ликвидаторов с энцефалопатией (уровень статистической значимости p<0,05— 0,01 по отношению к исходному уровню): расстройствах концентрации внимания, нарушениях памяти, трудностях счета, спазмах мышц, пароксизмальных состояниях, парестезиях, возникновении ощущения жара, озноба, звона в ушах, мышечной слабости, ночных кошмаров, бессоннице, беспокойстве, тревоге, депрессии, боли в животе, повышенном диастолическом артериальном давлении. Результаты статистического анализа эффективности сермиона в отношении этих симптомов приведены в табл. 3.

Проведен сравнительный анализ эффективности различных дозовых режимов сермиона и комплексной терапии в отношении приведенных нейропсихических симптомов (см. табл. 3). Установлен статистически значимо более выраженный эффект сермиона в суточной дозе 60 мг на 21-й день лечения, чем комплексной сосудисто-ноотропной терапии в лечении спазмов мышц (t=2,7; p<0,05), расстройств концентрации внимания (t=2,66; p<0,05), боли в животе (t=2,52; p<0,05), бессонницы (t=2,48; p<0,05), нарушений памяти (t=2,45; p<0,05), трудностей счета (t=2,31; p<0,05), ощущения жара (t=2,29; p<0,05) и звона в ушах (t=2,29; p<0,05). На 21-й день лечения сермионом в суточной дозе 30 мг отмечен статистически значимо более выраженный эффект, чем при комплексной сосудисто-ноотропной терапии в лечении нарушений памяти (t=2,32; p<0,05).

Таблица 3

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СЕРМИОНА В ОТНОШЕНИИ НЕЙРОПСИХИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ У ЛИКВИДАТОРОВ С ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

Применение сермиона в суточной дозе 60 мг на 21-й день лечения оказывало статистически значимо более выраженный эффект, чем в суточной дозе 30 мг, в отношении коррекции звона в ушах (t=2,29; p<0,05); не оказывало такового в отношении нейропсихических симптомов по сравнению с назначением препарата в суточной дозе 30 мг на 60-й день. В то же время сермион в суточной дозе 30 мг на 60-й день лечения был более эффективным при лечении мышечной слабости (t=2,11; p<0,05) и ощущения беспокойства (t=2,05; p~0,05).

Следовательно, сермион при лечении ликвидаторов с энцефалопатией оказывает вазоактивный (вазодилатационный), нейропротекторный, вегето-, ноо- и психотропный эффекты. Психотропный эффект заключается в мягком анксиолитическом и антидепрессивном действии препарата. Выраженность вегетостабилизирующего, нейротропного (преимущественно в отношении вестибулярных расстройств), вазоактивного и ноотропного эффектов монотерапии сермионом в высоких дозах (30–60 мг/сут) статистически значимо превосходят таковые комплексного сосудисто-ноотропного лечения. При этом результаты применения сермиона в суточной дозе 60 мг на 21-й день лечения и в суточной дозе 30 мг на 60-й день сходны, и значимо выше относительно некоторых симптомов при назначении препарта в дозе 60 мг/сут, чем на 21-й день — в суточной дозе 30 мг.

Оценка эффективности лечения по данным методик RAVLT, SANS и BPRS

Сермион оказался эффективен у ликвидаторов с энцефалопатией и по показателям нейропсихологического теста аудиторно-вербального обучения Рея (RAVLT), шкалы для оценки негативной симптоматики (SANS) и краткой психиатрической оценочной шкалы (BPRS). Результаты статистического анализа эффективности сермиона по показателям данных методик приведены в табл. 4.

Таблица 4

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СЕРМИОНА ПО RAVLT, SANS И BPRS

Проведен сравнительный анализ эффективности различных дозовых режимов использования сермиона и комплексной терапии с применением теста RAVLT, шкал SANS и BPRS. На 21-й день лечения сермионом в суточной дозе 60 мг отмечен статистически значимо более выраженный эффект, чем комплексного сосудисто-ноотропного лечения относительно лечения нарушений слухоречевой памяти (непосредственного запоминания информации) — улучшились показатели RAVLT, список А (t=2,47; p<0,05), психопатологической негативной симптоматики — улучшились показатели субшкал SANS «безволие—апатия» и «нарушения внимания» (t=2,82; p<0,05 и t=2,1; p<0,05 соответственно) и ипохондрической и тревожно-депрессивной симптоматики — улучшились показатели шкалы BPRS «соматическая озабоченность» (t=3,16; p<0,01), «тревога» (t=2,91; p<0,05) и «депрессия» (t=2,34; p<0,05). На 21-й день эффективность лечения сермионом в суточной дозе 30 мг была статистически значимо более выраженной, чем комплексного сосудисто-ноотропного лечения — улучшилось непосредственное запоминание слухоречевой информации по показателям RAVLT, список А (t=2,1; p<0,05).

Применение сермиона в суточной дозе 60 мг на 21-й день лечения оказывал статистически значимо более выраженный эффект, чем на 21-й день в суточной дозе 30 мг, — отмечена редукция психопатологической симптоматики по показателям субшкалы SANS «безволие—апатия» (t=2,78; p<0,05) и по показателям шкалы BPRS «соматическая озабоченность» (t=2,1; p<0,01). Назначение сермиона в суточной дозе 60 мг на 21-й день лечения оказывало статистически значимо более выраженное влияние, чем сермион в суточной дозе 30 мг на 60-й день лечения, на редукцию психопатологической негативной симптоматики по показателям субшкалы SANS «безволие—апатия» (t=2,1; p<0,05).

Следовательно, применение сермиона в обеих дозах у ликвидаторов с энцефалопатией оказывает ноотропный эффект (особенно в дозе 60 мг/сут), превосходящий таковой комплексного сосудисто-ноотропного лечения на промежуточной и конечных точках исследования. О ноотропном действии сермиона свидетельствовало улучшение запоминания пациентами слухоречевой информации. Динамика улучшения мнестических функций у ликвидаторов с энцефалопатией под влиянием лечения показана на рис. 1. Назначение сермиона, также как и комплексного сосудисто-ноотропного лечения, не влияло на интерференцию слухоречевой информации (оцениваемую по списку Б RAVLT).

Психотропный эффект (коррекция негативной и ипохондрической симптоматики, анксиолитическое и антидепрессивное действие) монотерапии сермионом в высоких дозах (30–60 мг/сут) статистически значимо превосходит таковой комплексного сосудисто-ноотропного лечения. При этом эффективность применения сермиона в суточной дозе 60 мг на 21-й день лечения в отношении коррекции негативной симптоматики значительно выше, чем в суточной дозе 30 мг на 21-й и 60-й день, ипохондрической симптоматики — значимо выше, чем на 21-й день лечения в суточной дозе 30 мг.

 

Оценка эффективности лечения по параметрам компьютерной электроэнцефалографии

Результаты лечения свидетельствуют о статистически значимом влиянии сермиона на спектральный состав и среднюю частоту электрической активности головного мозга у ликвидаторов с энцефалопатией. Влияние лечения на усредненную по всем отведениям спектральную плотность и среднюю частоту электрической активности головного мозга представлено на рис. 2. «КЭЭГ-профиль» сермиона зависел от режима его дозирования и отличался от такового при комплексном сосудисто-ноотропном лечении.

Сермион в суточной дозе 30 мг оказал двухфазный эффект на электрическую активность головного мозга: на 21-й день лечения отмечены увеличение (p<0,05) спектральной плотности мощности d-диапазона по сравнению с исходной, тенденция к увеличению (p>0,05) a-диапазона при выраженном уменьшении (p<0,001) b-диапазона и тенденции к уменьшению (p>0,05) q-диапазона. Средняя частота ЭЭГ (в диапазоне 1–32 Гц) снизилась (p<0,05). Однако на 60-й день лечения сермионом в дозе 30 мг/сут, наоборот, отметили тенденцию к уменьшению (p>0,05) d-диапазона по сравнению с исходной и выраженное уменьшение (p<0,001) q-диапазона при выраженном увеличении (p<0,001) a-диапазона и незначительном уменьшении (p>0,05) b-диапазона. Средняя частота ЭЭГ несколько повысилась (p>0,05).

На 21-й день лечения сермионом в дозе 60 мг/сут наблюдали тенденцию к уменьшению (p>0,05) d-диапазона по сравнению с исходной и уменьшение (p<0,05) q-диапазона при тенденции к увеличению (p>0,05) a-диапазона и увеличении (p<0,05) b-диапазона. Средняя частота ЭЭГ повысилась (p~0,05).

Вследствие комплексного сосудисто-ноотропного лечения на 21-й день отмечены резкое уменьшение (p<0,001) q-диапазона по сравнению с исходной и тенденции к уменьшению (p>0,05) d-диапазона при выраженном увеличении (p<0,001) a-диапазона и уменьшении (p<0,05) b-диапазона. Средняя частота ЭЭГ практически не изменилась.

Рис. 2. Изменения спектральной плотности и средней частоты электрической активности головного мозга в результате лечения

При комплексном сосудисто-ноотропном лечении на 21-й день отмечали более выраженное, чем у сермиона в дозе 30 мг/сут на 21-й день, уменьшение спектральной плотности мощности q-диапазона (p<0,001) и увеличение a-диапазона (p<0,001). В то же время применение сермиона в дозе 60 мг/сут, в отличие от комплексного лечения, способствовало увеличению b-диапазона (p<0,01).

Следует отметить, что основной нейрофизиологической особенностью эффекта сермиона в дозе 60 мг/сут является выраженное активирующее действие на центральную нервную систему (ЦНС): увеличение спектральной плотности мощности быстрой части спектра КЭЭГ — b-диапазона (p<0,01) при уменьшении медленной — q-диапазона в сочетании с повышением средней частоты электрической активности головного мозга. Именно по этим показателям статистически значимо отличается нейрофизиологический эффект сермиона в дозе 60 мг/сут от такового в дозе 30 мг/сут на 21-й день лечения. Как было отмечено, на 1-й фазе применения сермиона в дозе 30 мг/сут наблюдали, наоборот, уменьшение b-диапазона и средней частоты электрической активности головного мозга, что отражает ингибирующее действие препарата на ЦНС. В дальнейшем, на 60-й день приема сермиона в дозе 30 мг/сут, нейрофизиологические эффекты статистически не отличались от таковых при применении сермиона в дозе 60 мг/сут на 21-й день лечения.

Топографическое картирование спектральной плотности и средней частоты электрической активности головного мозга позволило выявить дополнительные особенности нейрофизиологических эффектов сермиона (табл. 5).

Назначение сермиона в дозе 60 мг/сут на 21-й день лечения в отличие от комплексного сосудисто-ноотропного лечения способствует достоверному уменьшению спектральной плотности мощности d-диапазона в левой лобной (p<0,05) и увеличению ее в левой височной областях (p<0,05); уменьшению q-диапазона в правой лобно-височной области (p<0,05) и повышению b-диапазона в правой теменно-затылочной области (p<0,05). При этом достоверно увеличивалась средняя частота электрической активности головного мозга в правом полушарии (лобных отделах) и снижалась — в левой височной области. Из этого следует, что сермион в высоких дозах (30–60 мг/сут) обладает латерализованным нейрофизиологическим эффектом — активирует деятельность правого полушария и, в некоторой степени, ингибирует деятельность левого (особенно в височной области). Наиболее значимо уменьшение q-диапазона и увеличение средней частоты ЭЭГ после лечения сермионом выявляли в правой лобной области. Латерализация нейрофизиологического эффекта сермиона была прямо пропорциональна его дозе (p<0,05).

Побочные эффекты

Ни один пациент не прекратил прием сермиона и комплекса сосудисто-ноотропных препаратов по причине побочных эффектов лечения. Пять из 23 пациентов, получавших сермион в дозе 30 мг/сут, и 6 из 16 — в дозе 60 мг/сут, а также 4 из 18 пациентов, получавших комплексное сосудисто-ноотропное лечение, отметили незначительное послабление стула в период лечения.

Шесть пациентов, получавших сермион в дозе 30 мг/сут, 9 — в дозе 60 мг/сут и 5 —комплексное сосудисто-ноотропное лечение, отметили покраснение кожи, исчезнувшее в течение 1–2-й недели лечения.

Ни один из отмеченных побочных эффектов лечения не потребовал отмены препаратов или дополнительной фармакотерапевтической коррекции. Можно заключить, что применение сермиона в высоких дозах (30–60 мг/сут) безопасно для лечения ликвидаторов с энцефалопатией и хорошо ими переносится. Количество и выраженность побочных эффектов при использовании сермиона в таких дозах и традиционного комплексного сосудисто-ноотропного лечения достоверно не отличаются.

Таблица 5

ВЛИЯНИЕ СЕРМИОНА НА ТОПОГРАФИЧЕСКОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Дискуссия

Сочетанный вазоактивный и ноотропный эффект сермиона в высоких дозах отмечен в ряде работ (Nicergoline, 1996; Herrmann W.M. et al., 1997; Nappi G. et al., 1997; Наппи Д. и соавт., 1998). Поэтому подтверждение выраженной вазоактивно-ноотропной активности сермиона в дозах 30–60 мг/сут у ликвидаторов с энцефалопатией в данном исследовании не явилось неожиданным. Наиболее выраженный ноотропный эффект — улучшение мнестических функций — оказывает сермион в дозе 60 мг/сут.

Органическое поражение головного мозга у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений, имеет ряд характерных клинико-психофизиологических особенностей: возникновение выраженных вегетотрофоваскулярных, вестибулоатактических, сенсорно-алгических расстройств в сочетании с пароксизмальными состояниями. Наши исследования, проведенные ранее, показали, что органические психические расстройства отличаются эндоформностью с негативной, сенесто-ипохондрической и депрессивной симптоматикой. В основе этих расстройств лежат структурно-функциональные нарушения кортико-лимбических структур, особенно левого, доминирующего, полушария. При таких расстройствах у больных развивается терапевтическая резистентность.

В данном исследовании впервые выявлены вегетостабилизирующее, нейропротекторное и психотропное действие сермиона в высоких дозах на нейропсихическую симптоматику у ликвидаторов с энцефалопатией. Монотерапия сермионом в дозах 30–60 мг/сут наиболее эффективна при коррекции вестибулоатактических и вегетотрофоваскулярных расстройств, а также достаточно эффективна в лечении сенсорно-алгической и мышечно-тонической симптоматики.

Проведение монотерапии сермионом в дозах 30–60 мг/сут способствовало снижению выраженности ряда негативных (дефицитарных) психопатологических симптомов, ипохондрических и тревожно-депрессивных проявлений. Психотропное влияние сермиона в дозе 60 мг в сутки в отношении негативной и ипохондрической симптоматики выше, чем в дозе 30 мг в сутки. Однако, несмотря на наличие указанного психотропного эффекта сермиона, для лечения психопатологических проявлений энцефалопатии у ликвидаторов необходимо дополнительное применение соответствующих психотропных препаратов.

Установлено, что сермион в дозах 30–60 мг в сутки обладает широким спектром фармакологического действия — вазоактивным, ноотропным, вегетостабилизирующим, нейропротективным и психотропным. При этом монотерапия сермионом в дозах 30–60 мг в сутки значительно эффективнее комплексного сосудисто-ноотропного лечения у ликвидаторов с энцефалопатией. Из этого следует высокая фармакоэкономическая эффективность препарата.

Интересными являются данные последних исследований относительно нейрофизиологических эффектов сермиона в высоких дозах. Известно, что сермион может вызывать увеличение медленной активности на ЭЭГ (Nobuhara K., 1993). В то же время наиболее специфическим эффектом ницерголина является активация ЦНС (Fukuda M. et al., 1992). Сермион достоверно уменьшал спектральную мощность d- и q-диапазонов ЭЭГ при увеличении a2- и b-диапазонов в сочетании с ускорением центральной части спектральной мощности всех диапазонов ЭЭГ (Saletu B. et al., 1995). Нами впервые установлено двухфазное нейрофизиологическое действие сермиона в дозе 30 мг/сут: вначале умеренное ингибирование ЦНС, проявлявшееся уменьшением спектральной плотности мощности b-диапазона и средней частоты электрической активности головного мозга, а затем — активация с увеличением b-диапазона и средней частоты ЭЭГ при уменьшении q-диапазона. При лечении сермионом в дозе 60 мг/сут отмечено его однонаправленное выраженное активирующее действие на ЦНС с увеличением спектральной плотности мощности быстрой части спектра КЭЭГ и уменьшением медленной в сочетании с повышением средней частоты электрической активности головного мозга.

Впервые обнаружен латерализованный — правополушарный лобный — паттерн активации ЦНС сермионом в дозах 30–60 мг/сут, зависящий от дозы препарата. Возможно, этим объясняется влияние сермиона на аффективную симптоматику. Известно, что аффективная патология ассоциирована с дисфункцией правой гемисферы (Flor-Henry P., 1983). При этом сермион оказывает ингибирующее влияние на левую височную область, проявлявшееся увеличением спектральной плотности мощности d-диапазона и снижением средней частоты электрической активности головного мозга в этой области. Возможно, что правополушарная активация сермионом опосредована через снижение транскаллозных ингибирующих влияний левого полушария на правое. Этим можно объяснить некоторое снижение под влиянием сермиона эндоформной (негативной и сенесто-ипохондрической) симптоматики, ассоциированной с дисфункцией (гиперактивацией) левой лобно-височной области (Flor-Henry P., 1983; Gruzelier J.H., 1999), характерной для энцефалопатии у ликвидаторов.

Выявленное влияние сермиона на электрическую активность головного мозга (увеличение спектральной плотности мощности b-диапазона и средней частоты ЭЭГ при уменьшении q-диапазона) с учетом последних нейрофизиологических исследований может быть объяснено следующим образом. Сермион активирует мезэнцефалическую ретикулярную формацию, что посредством холинергической и серотонинергической медиации ингибирует nucleus reticularis и тем самым высвобождает клетки таламуса от ингибирующего влияния nucleus reticularis. В результате происходит усиление информационного потока в кору больших полушарий через таламус. Редукция q-диапазона также отражает снижение ингибирующего влияния nucleus reticularis посредством гаммааминомасляной кислоты (ГАМК) на нейроны таламуса. Увеличение b-диапазона отражает усиление кортикокортикальных и таламокортикальных взаимодействий, относящихся к специфическим процессам обработки информации (Hughes J.R., John E.R., 1999).

В то же время энцефалопатия у облученных лиц нейрофизиологически характеризуется увеличением мощности d- и b-диапазонов, особенно в левой лобно-височной области, и уменьшением q- и a-диапазонов. Поэтому для достижения максимального терапевтического эффекта сермиона следует учитывать исходные параметры ЭЭГ. При высоких значениях q-диапазона и низких — b-диапазона, особенно в правой лобной области, правомочно ожидать наибольший клинический эффект применения сермиона в дозах 30–60 мг в сутки.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о высокой нейропсихиатрической эффективности монотерапии сермионом в высоких дозах (30–60 мг/сут) при органических психических расстройствах (энцефалопатии). При этом терапевтическая эффективность монотерапии сермионом в дозах 30–60 мг в сутки превосходит таковую комплексного сосудисто-ноотропного лечения. Применение сермиона в дозе 60 мг в сутки на 21-й день лечения характеризуется более динамичным нейропсихиатрическим эффектом, который может быть достигнут лишь к 60-му дню лечения препаратом в дозе 30 мг в сутки. Сермион в высоких дозах (30–60 мг в сутки) хорошо переносится пациентами и безопасен. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать сермион в дозах 30–60 мг в сутки для лечения лиц, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений с органическими психическими расстройствами (энцефалопатией).

Благодарность

Авторы выражают искреннюю признательность за помощь в проведении исследования Представительству компании «Pharmacia & Upjohn» в Украине.