АНТИИШЕМИЧЕСКАЯ И АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИКОРАНДИЛА — МОДУЛЯТОРА КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ

ВВЕДЕНИЕ

Лекарственное лечение пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и гипертонической болезнью (ГБ) — одна из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. При значительном прогрессе хирургических методов лечения (особенно рентгеноваскулярных) проблемы фармакотерапии ИБС не теряют своей актуальности.

В современном арсенале кардиологов имеется три группы базисных антиангинальных лекарственных средств (нитропрепараты, блокаторы b-адренорецепторов, антагонисты кальция), объективно влияющих на качество жизни пациентов с ИБС. Однако доказано влияние на продолжительность жизни только блокаторов b-адренорецепторов и верапамила, к применению которых имеется целый ряд противопоказаний.

В настоящее время в мире продолжается усовершенствование уже известных групп антиангинальных препаратов и поиск новых путей фармакологического воздействия на клиническое течение ИБС.

В последние годы значительный интерес вызывает изучение эффективности препаратов новой, достаточно перспективной группы модуляторов (активаторов) калиевых каналов, наиболее известным представителем которых является никорандил. Лекарственное вещество синтезировано в Японии в 1979 г. По химической структуре никорандил — N-[2-гидроксиэтил]-никотинамида-нитрат-идроксиэтил]-никотинамид-нитрат (рис. 1).

Рис. 1.   Химическая структура никорандила

Наличие активной, мобильной нитратной группы и остатка амида никотиновой кислоты определяет два механизма его спазмолитического эффекта на основании объединения свойств органических нитратов и модуляторов калиевых каналов. Первый механизм обусловлен активацией аденилатциклазы, что приводит к внутриклеточному накоплению гуанидилмонофосфата и, как следствие, — к увеличению продукции эндотелийзависимого фактора релаксации; второй — связан с открытием калиевых каналов, усилением проводимости ионов калия, что приводит к гиперполяризации мембран и, соответственно, к расслаблению гладких мышц сосудов. Следствиями этого являются периферическая вазодилатация, коронарорасширяющее действие, снижение артериального давления (АД). Экспериментальные данные, результаты клинических исследований зарубежных авторов (Taira N., 1989; Meany T.В. и соавт., 1989; Kinoshita M., Sakai K., 1990) свидетельствуют о высокой антиангинальной и антигипертензивной эффективности модуляторов калиевых каналов, а также о некоторых преимуществах препаратов даной группы перед другими антиангинальными средствами. Так, например, в отличие от существующих антиангинальных средств нитратной структуры к действию никорандила не выявлено развития толерантности. Препарат улучшает доставку и увеличивает количество поступающего кислорода к сердцу без увеличения потребности сердца в нем. Никорандил, в отличие от блокаторов b-адренорецепторов, антагонистов кальция, нитратов практически не оказывает действия на частоту сердечных сокращений (ЧСС), систему проведения и сократительную способность миокарда. Наряду с пролонгированным эффектом в отличие от других гипотензивных препаратов (блокаторов b-адренорецепторов, антагонистов кальция, миогенных вазодилататоров) действие никорандила не сопровождается активацией симпатоадреналовой системы, изменениями диуреза, экскреции электролитов и концентрации альдостерона. Никорандил не воздействует на липидный обмен и метаболизм глюкозы.

Нами проведено исследование антиишемической и антигипертензивной эффективности препарата никорандил (разрешение Фармакологического комитета МЗ Украины № 7 от 21.09.1995 г. на проведение ІІ фазы клинических исследований), ресинтезированного в Институте органической химии НАН Украины авторским коллективом под руководством чл.-кор. НАН Украины М.А. Лозинского и д-ра мед. наук Б.М. Клебанова.

Цель исследования — изучение антиишемической, антигипертензивной эффективности препарата никорандил у пациентов со стабильной стенокардией напряжения, а также с ИБС в сочетании с ГБ II стадии.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 104 пациента (мужчины) в возрасте от 41 года до 64 лет (в среднем — 52,7±2,1 года). Установлен диагноз ИБС: стабильная стенокардия напряжения II–III функционального класса (ФК) (40 пациентов — 1-я группа), у 54 — с сопутствующей эссенциальной гипертензией (2-я группа).

Никорандил назначали 2 раза в сутки по 10 мг (суточная доза — 20 мг); больным, у которых не удалось достичь адекватного контроля АД, — в суточной дозе 40 мг. В многочисленных клинических, в том числе мультицентровых, исследованиях (Ronald E., 1993) установлено, что суточная доза никорандила 20–40 мг является наиболее эффективной. По данным большинства авторов, превышение вышеуказанных доз не приводит к дальнейшему повышению антиангинального и антигипертензивного действия, но способствует увеличению количества побочных реакций.

После проведения 1–2 сеансов велоэргометрии (ВЭМ) для определения исходного уровня толерантности к физической нагрузке (ТФН) проводили парный велоэргометрической тест с плацебо (через 2 ч после его приема). Плацебо назначали по классической перекрестной схеме. Через 2 и 12 ч после приема никорандила (на пике и в конце действия) пробу с дозированной физической нагрузкой (ДФН) повторяли. Применяли методику ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки (исходная ступень 25 Вт, длительность ступени 3 мин, на каждой последующей ступени нагрузку увеличивали на 25 Вт). Нагрузку проводили до возникновения клинических и ЭКГ-признаков ишемии миокарда: депрессия сегмента ST на 1 мм и более при длительности (от точки J) свыше 0,08 с в одном или более отведениях ЭКГ, а также приступ стенокардии интенсивностью 3 балла. Критерием антиангинальной активности препарата считали увеличение времени педалирования на данной ступени более 2 мин или прирост в одну ступень (25 Вт). Также проводили запись суточной ЭКГ — мониторирование по Холтеру (МХ), анализировали динамику «немой» и болевой ишемии с учетом суммарной продолжительности в течение суток, регистрировали количество эпизодов и амплитуду смещения сегмента ST (мм). Пациентам с ИБС в сочетании с эссенциальной гипертензией проведено мониторирование АД.

У 32 пациентов со стабильной стенокардией напряжения и покоя III ФК никорандил назначали на фоне приема атенолола (100 мг/сут) или верапамила (240 мг/сут).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении острых парных фармакодинамических тестов после приема плацебо в обеих группах не отмечено существенного повышения ТФН (с 68,4±3,4 до 71,3±5,4 у больных 1-й группы, с 62,4±3,6 до 65,3±5,2 — 2-й группы) и соответственно времени педалирования. Через 2 ч после приема никорандила в 1-й группе ТФН повысилась у 30 (88%) больных, из них 25 (73%) — выполнили нагрузку одной ступени и более, превышающую исходную на пике действия препарата; у 5 (15%) — существенного повышения ТФН не было, но средняя длительность педалирования (ДП) на этой ступени увеличилась более чем на 2,5 мин; у 4 (12%) — ТФН не изменилась.

Во 2-й группе на пике действия препарата повышение ТФН отмечено у 33 (87%) больных, 27 (71%) из них выполнили нагрузку одной ступени и более, превышающую исходную на пике действия препарата; у 6 (16%) — не было существенного повышения ТФН, но средняя ДП на этой ступени увеличилась более чем на 2,5 мин; у 5 (13%) — ТФН не изменилась.

Через 12 ч после приема препарата (в конце действия) не отмечали существенного снижения ТФН и ДП. По данным нашего исследования, ДП на ишемическом пороге нагрузки после приема никорандила (как на пике действия, так и через 12 ч после приема) повысилась у пациентов обеих групп. Сопоставляя два важных показателя — повышение ТФН на фоне отсутствия уменьшения ДП, можно утверждать, что основным механизмом антиишемического эффекта никорандила является улучшение доставки и увеличение количества поступающего к сердцу кислорода, то есть вазодилатация. Пациентам 1-й группы проводили длительную (в течение 2 мес) монотерапию никорандилом; 20 из них были включены в группу годичного наблюдения. У пациентов со стабильной стенокардией напряжения и с ИБС в сочетании с эссенциальной гипертензией отмечено существенное повышение ТФН с 1-х суток приема препарата: при ИБС — с 68,4±3,4 до 115,7±5,9 (1-я группа), ИБС в сочетании с ГБ II стадии — 62,4±3,6 до 108,1±5,7. При сравнительном анализе величин пороговой мощности ВЭМ-нагрузки и ДП в «острой» фармакодинамической пробе и в конце 2-й недели наблюдения не выявлено тенденции к снижению этих показателей. Выраженному антиангинальному эффекту препарата по данным ВЭМ сопутствовало существенное улучшение клинического состояния пациентов. Этот эффект регистрировали через 2 нед, 2 мес и 1 год при регулярном приеме никорандила. В среднем применение препарата в качестве монотерапии в течение длительного периода было эффективным у 73–82% пациентов обеих групп. Результаты анализа показателей гемодинамики, ТФН, экономичности выполняемой работы свидетельствовали о высокой степени их совпадения при длительности курса лечения никорандилом 2–8 нед, курса монотерапии — 1 год и «острого» велоэргометрического теста с использованием этого препарата (рис. 2).

Рис. 2. Изменение ТФН при монотерапии никорандилом

На основании полученных данных можно сделать заключение, что значимое повышение ТФН и улучшение ее гемодинамического обеспечения, достигнутое после однократного приема никорандила, стойко сохраняется в течение длительного периода при его систематическом приеме, свидетельствуя об отсутствии развития толерантности к действию препарата.

В целях изучения антиишемической эффективности никорандила проанализированы данные МХ. У пациентов обеих групп отмечено достоверное уменьшение продолжительности суточной ишемии в течение всего исследования, при этом выявлено положительное влияние как на «немые» эпизоды, так и на эпизоды ишемии, сопровождающиеся стенокардией. Количество эпизодов ишемии у пациентов с ИБС уменьшилось с 9,2±1,7 до 5,3±1,2 в 1-е сутки приема никорандила, через 1 год лечения препаратом — до 4,9±0,9 (p<0,05) эпизодов ишемии в сутки; при ИБС и сопутствующей ГБ II стадии количество эпизодов ишемии также достоверно уменьшилось: соответственно с 14,2±1,4 до 9,3±1,2; 8,9±0,9 (p<0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика эпизодов ишемии при монотерапии никорандилом

Отмечено также значительное снижение потребности в нитроглицерине у больных обеих групп.

При изучении антигипертензивного эффекта препарата никорандил изучена динамика АД у 54 пациентов с ИБС в сочетании с ГБ II стадии (2-я группа). Включенные в исследование имели сопутствующую артериальную гипертензию. Начальная доза составляла 20 мг/сут — по 10 мг никорандила 2 раза через 12 ч, затем в связи с недостаточной антигипертензивной эффективностью препарата и в целях сохранения умеренной артериальной гипертензии дозу препарата у всех пациентов повышали до 40 мг/сут — по 20 мг никорандила 2 раза в сутки. При назначении никорандила в суточной дозе 40 мг больные распределены на 2 группы: в 1-ю группу включены больные, у которых препарат оказывал выраженный гипотензивный эффект; во 2-ю группу — с недостаточно сниженным АД по данным его суточного мониторирования. В 1-ю группу вошли все 16 пациентов, получавших никорандил на фоне применения атенолола и верапамила, и 14 — принимавших только никорандил. Во 2-й группе (24 пациента), учитывая распределение эпизодов умеренной артериальной гипертензии в течение суток, максимальное АД отмечали через 8 ч после приема препарата в течение 4–5 ч. Доза во 2-й группе была изменена: препарат назначали по 20 мг 3 раза в сутки (через 8 ч), суточная доза составила 60 мг. У 18 пациентов при повышении дозы и увеличении количества приемов препарата в течение 1 сут достоверно снижалось как систолическое (САД), так и диастолическое (ДАД) в течение 1 сут, происходило «прикрытие» повышения АД утром. У 6 пациентов повышение дозы препарата не привело к достижению желаемого эффекта — достоверного снижения АД, которое было умеренно повышенным в течение 1 сут: САД — 154–162 мм рт. ст., ДАД — 96–110 мм рт. ст. Больные были исключены из исследования, подобрана адекватная гипотензивная терапия (мочегонные средства, ингибиторы АПФ).

При мониторировании АД не выявлено влияния препарата на ЧСС, при снижении АД рефлекторная тахикардия не возникала.

У пациентов с ИБС и сопутствующей эссенциальной гипертензией на фоне терапии никорандилом происходила достоверная стабилизация как САД так и ДАД, кривая суточного мониторирования после подбора адекватного дозового режима приобретала более монотонный характер. Прием препарата в течение 1 года способствовал эффективному снижению АД, при его мониторировании в течение 1 сут физиологический суточный профиль АД сохранялся.

Все перечисленные побочные эффекты (таблица) относились к ожидаемым. Частота и количество побочных эффектов сопоставимы с данными мировой литературы.

Таблица

Побочные эффекты, возникшие при монотерапии никорандилом

Основной побочный эффект, связанный с назначением никорандила, — головная боль, обусловленная дилатацией мозговых вен. Данный эффект объясняется наличием в формуле никорандила активной мобильной нитратной группы. У большинства пациентов отмечали нивелирование этого симптома через 1–3 дня регулярного приема препарата либо предупреждали его возникновение путем постепенного повышения дозы препарата. Другие описанные побочные эффекты исчезали при регулярном приеме никорандила и не требовали отмены препарата.

Для изучения эффективности никорандила в сочетании с другими лекарственными средствами 32 пациентам проведена комбинированная терапия. Никорандил назначали на фоне постоянного приема атенолола (по 50 мг 2 раза в сутки) или верапамила (ретардная форма) — 240 мг в сутки. По данным «острых» парных фармакодинамических тестов изучаемый препарат оказывал благоприятное влияние на переносимость физической нагрузки: отмечено увеличение ТФН при его дополнительном назначении к терапии атенололом или верапамилом как у больных со стабильной стенокардией напряжения, так и сопутствующей артериальной гипертензией. При включении никорандила в базисную терапию уже в 1-е сутки у пациентов достоверно уменьшилось количество эпизодов ишемии (по данным МХ) по сравнению с таковым до лечения (с 8,7±1,5 до 4,1±1,2; р<0,05 — при комбинации с атенололом; с 8,2 ± 1,7 до 4,3 ±1,3; р<0,05 — при комбинации с верапамилом), уменьшилась также суммарная продолжительность ишемии (соответственно с 40,4±6,5 до 18,1±5,9 мин; р<0,05; с 36,4±5,7 до 18,2±6,1 мин; р<0,05). Выраженный антиишемический эффект имел тенденцию к увеличению и сохранялся как через 2 нед постоянного применения 20 мг никорандила в качестве монотерапии, так и через 2 мес и 1 год регулярного приема препарата.

Анализируя данные, полученные при суточном мониторировании АД, можно отметить, что никорандил потенцирует гипотензивное действие атенолола и верапамила.

Таким образом, никорандил в комбинации с атенололом или верапамилом оказывает благопрятный аддитивный эффект.

ВЫВОДЫ

Никорандил является высокоэффективным антиангинальным препаратом: при его применении в суточной дозе 20–40 мг значительно повышается ТФН, снижается количество эпизодов ишемии (как болевых, так и «немых») без развития толерантности к препарату.

Препарат в суточной дозе 40–60 мг оказывает антигипертензивное действие. У больных со стабильной стенокардией напряжения и сопутствующей артериальной гипертензией на фоне терапии никорандилом достоверно снижается вариабельность АД, кривая суточного мониторирования приобретает более монотонный характер.

В комплексной фармакотерапии пациентов с ИБС и эссенциальной гипертензией возможно сочетание никорандила с атенололом или верапамилом.

При назначении никорандила отмеченные нами побочные эфекты относились к ожидаемым, были преходящими и не требовали отмены препарата.

Ссылки

• 1. Kinoshita M., Sakai K. (1990) Pharmacology and Therapeutic Effects of Nicorandil. Cardiovasc. Drugs and Therapy, 4: 1075–1088.
• 2. Meany T.B., Richardson P., Camm A.J., Coltart J., Griffith M., Maltz M.B., Signy M. (1989) Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Amer. J. Cardiology, 63: 66–70.
• 3. Roland E. (1993) Safety profile of an anti-anginal agent with potassium channel opening activity: an overview. Europ. Heart J., 14(Suppl. B): 40–47.
• 4. Taira N. (1989) Nicorandil as a Hybrid Between Nitrates and Potassium Channel Activators. Amer. J. Cardiology, 63(21):
• 5. 18–25.