РОЛЬ ИММУННОЙ И ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВАЦИИ В ФОРМИРОВАНИИ И ПРОГРЕССИРОВАНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на то, что хроническая сердечная недостаточность (СН) достаточно исследована, эволюция ее основных патофизиологических механизмов не ясна. Известны различные концепции, объясняющие патофизиологические реакции, лежащие в основе формирования СН и определяющие подходы к ее лечению (Packer M., 1993). Одна из них — так называемая кардиоренальная концепция, предложенная в конце 40-х годов, основную роль в развитии недостаточности кровообращения отводила задержке электролитов и воды почками, сочетающейся с нарушением перфузии клубочков. Широкое признание этой концепции способствовало внедрению в клиническую практику диуретических препаратов. В середине 70-х годов наиболее известной была гемодинамическая модель в соответствии с которой депрессия насосной функции миокарда в сочетании с нарушениями периферического кровообращения, увеличением пред- и постнагрузочных характеристик, является непосредственной причиной манифестации синдрома СН. Однако результаты многочисленных клинических плацебо-контролируемых рандомизированных исследований свидетельствуют о неблагоприятном влиянии прямых инотропных агентов (амринон, милринон, добутамин и др.) и далеко неоднозначном эффекте вазодилататоров при дисфункции левого желудочка (ЛЖ) (Packer M., 1988; Packer M. et al., 1991). Очевидно, что прогрессирование СН не связано с состоянием насосной функции сердца. В 80-е годы появилась новая нейрогуморальная модель, которая в настоящее время достаточно широко признана и подтверждена результатами многочисленных контролируемых исследований, свидетельствующими об увеличении показателя выживаемости больных с СН при лечении ингибиторами ангиотензинпревращаюшего фермента (The SOLVD Investigators, 1991, 1992; Swedberg K. et al., 1992; The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, 1993; The TRACE Study Group, 1994) и непептидными антагонистами рецепторов к ангиотензину-ІІ 1-го субтипа (Pitt B. et al., 1995). Несомненно, что появление этой концепции было обусловлено успехами патофизиологии и биохимии в изучении роли ренин-ангиотензиновой (РАС), симпатоадреналовой (САС), кининовой и простагландиновой систем при различных патологических состояниях (Cohn J.N., 1993). С помощью этой модели было получено объяснение причин возникновения патологического ремоделирования сердца и сосудов, лежащего в основе эволюции СН (Levine T.B. et al., 1992). Однако результаты клинических исследований показали, что несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение риска кардиоваскулярных изменений при применении ингибиторов ангиотензинконвертазы и антагонистов рецепторов ангиотензина-ІІ 1-го субтипа СН продолжает прогрессировать, хотя и менее интенсивно (Packer M., 1992; Remme W.J., 1998). Эти сведения интерпретировались относительно невозможности достижения полной блокады нейрогуморальной активации, касающейся прежде всего гиперактивности РАС и САС (Lechat P., 1998). Все эти результаты стали основанием для целенаправленного поиска причин формирования дисфункции ЛЖ. Была предложена новая теория прогрессирования недостаточности кровообращения, основанная на представлении об иммунной активации и системном воспалении как маркеров плохого прогноза и высокого риска кардиоваскулярных изменений (Bachetti T., Ferrari R., 1998).

В настоящее время иммунная теория патогенеза СН привлекает все большее число сторонников. В соответствии с этой концепцией неспецифическая активация макрофагов и моноцитов в плазме и межтканевой жидкости, реализующаяся при тяжелых расстройствах микроциркуляции, является индуктором синтеза провоспалительных цитокинов, определяющих эволюцию дисфункции ЛЖ (Benjamin E. et al., 1992). Однако окончательно не установлена роль системной воспалительной реакции в возникновении нарушений гемоциркуляции, эндотелиальной и миокардиальной дисфункции. Исследователи этой проблемы придают большое значение про- и антивоспалительным цитокинам, хемокинам, адгезивным молекулам, растворимым рецепторам апоптоза и ростковым факторам.

ПРО- И АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ

В плазме крови больных СН независимо от этиологии повышено содержание так называемых провоспалительных цитокинов, к которым относятся a1-ФНО, интерлейкин-1a (ИЛ-1a), интерлейкин-1b (ИЛ-1b), интерлейкин-6 (ИЛ-6) (Matsumori A. et al., 1994; Munger M.A. et al., 1996). Полагают, что эти вещества играют важную роль в реализации процессов гиперкоагуляции крови (Mann D.L. et al., 1994), нарушении регулирования сосудистого тонуса (Katz S.D. et al., 1994) и формировании синдрома эндотелиальной дисфункции (Vanderheyden M. et al., 1998), индукции процессов метаболизма в скелетных мышцах и прогрессировании мышечной дистрофии (McMurray J. et al., 1991; Levine B. et al., 1993). Доказано, что у больных с СН провоспалительные цитокины могут способствовать прогрессирующей редукции контрактильных свойств миокарда (Hegewish S. et al., 1990) и трансгенной индукции гипертрофии сердечной мышцы посредством инициации экспрессии проонкогенов в миокардиоцитах (c-mis, c-cys и др.) (Kunisada K. et al., 1996).

По данным экспериментальных исследований хроническая гипоксия может быть непосредственной причиной системной воспалительной реакции как следствия иммунной супрессии и способствовать таким образом вторичному инфицированию (Anker S.D. et al., 1997). Большой интерес представляет работа D. Hasper и соавторов (1998), касающаяся оценки уровня некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, a1-ФНО) и адгезивных молекул (sVCAM-1, sE-, sL- и sP-селектина) у больных с хронической СН ІІ–ІІІ функционального класса (ФК), а также в состоянии кардиогенного шока. По данным анализа полученных результатов уровень провоспалительных цитокинов и растворимых адгезивных молекул может быть повышен у больных в состоянии кардиогенного шока. В подгруппе пациентов с СН ІІ–ІІІ ФК без кардиогенного шока в анамнезе титр адгезивных молекул и a1-ФНО был низким. Авторы пришли к выводу, что причиной элевации содержания провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул является системная гипоксия и воспаление, проявляющееся на поздних стадиях СН при тяжелом нарушении микроциркуляции. Кроме того, по мнению исследователей, повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8, адгезивных молекул у больных в состоянии кардиогенного шока вполне может быть сопоставимо с интенсивностью системного воспаления при травматическом шоке, сепсисе и др. Это предположение не противоречит данным C.L. Wiedermann и соавторов (1993) относительно ведущей роли неспецифической активации моноцитов как причины повышения в плазме крови уровня провоспалительных медиаторов. Эти сведения сопоставимы с сообщениями ряда исследователей о значительном увеличении титра a1-ФНО у больных с тяжелой застойной СН (Dutka D.P. et al., 1993; Economou E. et al., 1997) и отсутствии такового у пациентов с дисфункцией ЛЖ легкой или средней степени тяжести (Munger M.A. et al., 1996; Hasper D. et al., 1998). Продукция ИЛ-6 и ИЛ-8 значительно возрастает и при острой, и при хронической СН независимо от степени ее тяжести (Munger M.A. et al., 1994, 1996). Однако отсутствие детекции a1-ФНО не исключает наличие биологически активного уровня этого фактора в плазме in vivo (Hasper D. et al., 1998). Известно, что концентрация a1-ФНО может быть ниже уровня чувствительности метода, кроме того, его растворимые рецепторы, изменяющиеся при СН, могут затруднять или даже ингибировать определение a1-ФНО в плазме с помощью метода иммуноферментного анализа (Torre-Amione G. et al., 1996). Вместе с тем, по данным R. Ferrari и соавторов (1995), содержание a1-ФНО у больных с СН І–ІІ ФК значительно превышает таковое у здоровых лиц и хорошо коррелирует с концентрацией предсердной фракции натрийуретического пептида и инсулиноподобного фактора роста (Economou E. et al., 1997). K. Shan и соавторы (1997) обнаружили повышение уровня a1-ФНО в плазме крови у больных не только с тяжелой застойной СН, но и с асимптоматическими формами дисфункции ЛЖ. Авторы предполагают, что провоспалительные цитокины играют важную роль в прогрессировании СН, определяя интенсивность процессов патологического ремоделирования миокарда и сосудов посредством регулирования уровня апоптоза. Показано, что a1-ФНО способствует повышению генерации свободных радикалов (De Keulenaer G. et al., 1996), может стать причиной интенсификации и усугубления процессов апоптоза эндотелия сосудов (Buttke T.M. et al., 1994) и инактивации оксида азота в эндотелии (Langenstroer P. еt al., 1992). Кроме того, по данным исследований in vitro и in vivo отмечен отрицательный инотропный эффект a1-ФНО и ИЛ-6 (Kinuga-wa K. et al., 1994; Ferrari R. et al., 1995; Ungureanu-Longrois D. et al., 1995).

Несмотря на то, что субнормальная детекция a1-ФНО в крови больных с дисфункцией ЛЖ легкой и средней степени тяжести не является редкостью, многие авторы признают, что уровень этого агрессивного цитокина во многом определяет степень иммунной активации, коррелирует с интенсивностью апоптоза и выраженностью эндотелиальной дисфункции, а также ассоциируется с увеличением риска кардиоваскулярной смерти (Ferrari R. et al., 1995). Помимо этого, имеются все основания считать, что высокий титр ИЛ-6, так же как и a1-ФНО, способствует ухудшению прогноза результата лечения больных с СН (Tsumamoto T. et al., 1994). Выявлена линейная корреляция уровней ИЛ-6 и a1-ФНО в крови больных с асимптоматической и симптоматической дисфункцией ЛЖ. Таким образом, установлено, что биосинтез этих цитокинов может быть взаимосвязанным. Эти результаты подтверждены данными E.R. Mohler и соавторов (1998) о негативной корреляции уровней ИЛ-6 и a1-ФНО и показателя выживаемости больных с застойной СН ІІІ–IV ФК. При этом впервые установлено, что концентрация ИЛ-6 в плазме крови не только хорошо ассоциируется с ФК СН, но является более корректным предиктором выживаемости.

Повышение уровня провоспалительных цитокинов, ассоциируемое с дисфункцией ЛЖ, рассматривается многими авторами как фактор повреждения эндотелия сосудов. Так, S.D. Katz и соавторы (1994) доказали наличие непосредственной взаимосвязи титра a1-ФНО и NO-зависимой релаксации плечевой артерии у больных с тяжелой застойной СН. M. Vanderheyden и соавторы (1998), обследуя пациентов с тяжелой дисфункцией ЛЖ, обнаружили, что содержание провоспалительных цитокинов в плазме крови тесно коррелирует со степенью нарушения эндотелийзависимой релаксации сосудов. Предполагается также, что a1-ФНО может угнетать или извращать сосудистые реакции посредством разнообразных механизмов, а именно: уменьшения экспрессии субъединиц NO-синтетазы, ассоциированной с повышением содержания ее индуктивной формы (iNOS) в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов (Yashizumi M. et al., 1993), повышения продукции супероксиданиона (Matsubara T. et al., 1986) и тетрагидробиоптерина (Gross S.S., Levi R.R., 1992; Rosenkranz-Weiss P. et al., 1994). Вместе с тем, имеются данные о том, что a1-ФНО может ослаблять эндотелийзависимую релаксацию сосудов у больных с СН, у здоровых людей — усиливать ее (Nakamura M. et al., 1998).

Рассматривается возможность того, что системные воспалительные нарушения у больных с недостаточностью кровообращения могут быть инфекционного происхождения. Однако у инфицированных больных иммуновоспалительные изменения в плазме более выражены, чем у пациентов с СН ІІ–ІІІ ФК. Однако у пациентов, умерших от кардиогенного шока, несмотря на применение контрпульсации, уровень провоспалительных медиаторов не изменялся (Hasper D. et al., 1998). У больных, умерших от полиорганной недостаточности или сепсиса, уровень медиаторов воспаления был избыточным. Исследователи полагали, что этот факт является индикатором тяжелой гипоксии периферических тканей. Вместе с тем, дальнейшее повышение пула провоспалительных цитокинов, включая a1-ФНО, отмечали лишь при появлении клинических признаков инфицирования. I.H. Chandry и соавторы (1993) обнаружили, что системная воспалительная реакция ассоциируется с глубокой иммуносупрессией и высоким риском вторичного инфицирования. Можно только предполагать, что у некоторых больных вследствие нарушения регуляции тканевой перфузии, активируются провоспалительные цитокины, снижающие иммуннологическую реактивность по механизму down-regulation. Следствием этих процессов является инфицирование пациента и развитие сепсиса.

J. Niebauer и соавторы (1998) предположили, что иммунная активация при дисфункции ЛЖ может быть связана с продуцированием эндотоксина микроорганизмами в кишечнике и дальнейшем его всасыванием. Выявлено, что уровень маркеров эндотоксина (прокальцитонин, sCD4), цитокинов, циркулирующих иммунных комплексов значительно выше у больных с периферическими отеками, чем у практически здоровых лиц. При этом содержание эндотоксина в плазме крови у больных тесно коррелировало со степенью иммунной активации.

По данным P. Aukrust и соавторов (1998), активность циркулирующих воспалительных цитокинов модулируется специфическими растворимыми рецепторами по механизму down-regulation и анти-воспалительными цитокинами. Авторы исследовали концентрации провоспалительных цитокинов в плазме крови (ИЛ-6, ИЛ-8, a1-ФНО), уровень растворимых цитокиновых рецепторов и их антагонистов, а также содержание антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, b-1-трансформирующий фактор роста) у 44 больных с СН и у 20 практически здоровых лиц. Анализ полученных результатов показал, что у больных с СН в плазме крови повышается содержание a1-ФНО, ИЛ-6, а также их рецепторов. У больных с тяжелой застойной СН обнаруживают существенное снижение концентрации антивоспалительных цитокинов, причем уровень ИЛ-10 отрицательно коррелировал с содержанием a1-ФНО. Повышение активности ИЛ-6 и a1-ФНО негативно влияло на величину продукции эндотелием сосудов оксида азота. При этом нарушение образования антивоспалительных цитокинов не зависело от этиологии СН и было более выражено у больных с тяжелой дисфункцией ЛЖ. Уровень этих иммунологических параметров, особенно растворимого рецептора цитокинов gp130, хорошо коррелировало с показателями гемодинамики. Авторы пришли к выводу, что при СН возникает дисбаланс продукции про- и антивоспалительных цитокинов. Эти изменения могут стать финалом общего пути эволюции недостаточности кровообращения независимо от ее этиологии.

Существует предположение, что не только повышение уровня моноцитов в периферической крови, но и изменение их иммуногенных качеств может способствовать повышению концентрации циркулирующих цитокинов. S. Vonhof и соавторы (1998) исследовали чувствительность моноцитов периферической крови к стимуляции липополисахаридом (ЛПС) у больных с застойной СН и без таковой. Анализ полученных данных свидетельствует, что концентрация a1-ФНО в плазме крови у больных с недостаточностью кровообращения после стимуляции ЛПС была достоверно выше, чем у пациентов без СН, содержание ИЛ-1b достоверно не отличалось. Базальный уровень этих воспалительных цитокинов был также выше у пациентов с клиническими признаками недостаточности кровообращения, чем без таковых. Авторы пришли к выводу, что повышение секреции цитокинов у больных с СН является следствием гиперчувствительности моноцитов к неспецифической стимуляции антигеном. Вместе с тем, в этом исследовании было еще раз убедительно продемострировано, что даже на ранних стадиях формирования дисфункции ЛЖ без признаков СН убольных можно обнаружить дисбаланс содержания медиаторов воспаления в крови преимущественно за счет снижения уровня антивоспалительных цитокинов (ИЛ-1b). На этом основании, вероятно, можно считать адаптивным сдвигом снижение чувствительности тканей у больных c СН к влиянию ростковых факторов, которое ассоциируется с уменьшением экспрессии мембранных рецепторов к последним (Anker S.D. et al., 1997).

При исследовании кинетики растворимых форм рецепторов цитокинов (a1-ФНО, ИЛ-6, антагониста ИЛ-1) у больных с тяжелой застойной СН обнаружено увеличение их титра (Parissis J. еt al., 1998). Выявлена устойчивая корреляция уровня растворимых форм рецепторов цитокинов и индекса массы тела, концентрации натрия плазмы и суточной дозы фуросемида. Этиология дисфункции ЛЖ не влияла на величину изучаемых параметров.

T. Bachetti, R. Ferrari (1998) полагают, что цитокины могут способствовать формированию синдрома СН так же, как и дисфункция ЛЖ способна повышать уровень цитокинов в плазме крови. Не исключено, что эта взаимная активация (mutual activation) представляет собой две стороны одного и того же процесса. Целью дальнейших исследований, по мнению авторов, должно стать выявление первичного стимула этого явления.

Значительный интерес представляет взаимозависимость уровня медиаторов воспаления и содержания нейрогормонов в плазме при дисфункции ЛЖ, поскольку нейрогуморальная активация влияет на индукцию процессов патологического ремоделирования миокарда и сосудов, определяя интенсивность прогрессирования СН (Francis G.S. et al., 1984) и детерминируя величину риска кардиоваскулярной смерти (Packer M. et al., 1987). G. Torre-Amione и соавторы (1996), используя базу данных исследования SOLVD (Study of Left Ventricular Dysfunction), не обнаружили корреляции интенсивности воспалительной реакции и нейрогуморальной активности плазмы у больных с СН. Выявлена зависимость между уровнем некоторых нейрогормонов плазмы, таких, как норадреналин, и величиной фракции выброса, тогда как подобной корреляции в отношении медиаторов воспаления не отмечено. По мнению исследователей, повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови у пациентов с дисфункцией ЛЖ объясняется избыточной активацией САС и ассоциированным с ней повышением содержания цАМФ в плазме. Однако вряд ли это утверждение может быть приемлемым, поскольку авторы концепции не предлагают никаких объяснений возникновения системной воспалительной реакции. Вместе с тем, известно, что некоторые цитокины способны модулировать уровень продукции нейромедиаторов. Так, ИЛ-1b, относящийся к классу антивоспалительных цитокинов, индуцировал синтез В-фракции натрийуретического пептида в культуре ткани (Harada E. et al., 1998). A.L. Clark и соавторы (1997) исследовали взаимозависимость тяжести СН, нейрогуморального профиля и содержания провоспалительных цитокинов. Повышение концентрации a1-ФНО и его растворимых рецепторов в плазме крови отрицательно коррелируют с массой тела, максимальным потреблением кислорода и отношением кортизол/дигидроэпиандростерон. На основании этого исследователи пришли к выводу, что повышение уровня a1-ФНО тесно ассоциировано с индексом катаболических процессов, в значительной мере определяющих тяжесть состояния больных с СН в поздних стадиях.

В последнее время появились сообщения о влиянии различных терапевтических программ на интенсивность иммуновоспалительной реакции у больных с СН. Так, L. Gullestad и соавторы (1998) сообщили о дозозависимом эффекте эналаприла относительно редукции избыточного уровня цитокинов в крови больных с дисфункцией ЛЖ. Отмечено, что эналаприл в высоких дозах (40 мг в сутки) более интенсивно, чем в низких (15 мг в сутки) снижает активность ИЛ-6 в течение 6 нед терапии. Однако, несмотря на длительный прием эналаприла в высоких дозах, у больных не исчезали признаки иммунной активации, ассоциированные с высоким титром a1-ФНО, ИЛ-8, растворимых адгезивных молекул (sVCAM-1), неоптерина, моноцитарного хемоаттрактантного протеина, sP-селектина. По мнению авторов, именно эти процессы лежат в основе прогрессирования СН, несмотря на прием ингибитора ангиотензинконвертазы. Основываясь на базе данных Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS-1), S.V. Eriksson и соавторы (1997) у больных с СН III–IV ФК обнаружили повышение содержания в крови a1-ФНО, С-реактивного протеина (С-РП), неоптерина и простагландина Е2 (ПГЕ2). При этом отмечена корреляция уровня неоптерина и смертности больных, принимавших плацебо. Терапия эналаприлом в дозе 20 мг в сутки на протяжении 6 нед не приводила к достоверному снижению в плазме крови уровня a1-ФНО, неоптерина и ПГЕ2. Вместе с тем, содержание С-РП у больных, которых лечили с использованием эналаприла, снижалось достаточно отчетливо, тогда как у пациентов, принимавших плацебо, подобных изменений не отмечено.

ХЕМОКИНЫ

Хемокины — относительно новое семейство цитокинов, обусловливающих хемотаксис или непосредственно миграцию лейкоцитов. Экспрессия хемокинов типически индуцируется циркулирующими провоспалительными цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, a1-ФНО). T.M. Behr и соавторы (1998) у 11 больных с СН III–IV ФК, развившейся вследствие ишемической болезни сердца и дилатационной кардиомиопатии, исследовали методом иммуноферментного анализа экспрессию хемокинов — 1a-макрофагального воспалительного протеина (MIP1a) и регулятора активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции (RANTES). Анализ полученных результатов показал, что MIP1a обнаруживают у 10, а RANTES — у 6 из 11 обследованных больных. Различия экспрессии MIP1a и RANTES в зависимости от этиологии СН не выявлены. Авторы полагают, что хемокины могут играть важную роль в иммуновоспалительной активации при недостаточности кровообращения.

 

КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ АПОПТОЗА

Роль апоптоза в детерминации прогрессирования СН в настоящее время активно изучается (Economou E. et al., 1998; Parissis J. et al., 1998). Полагают, что апоптоз представляет собой мембранзависимый энергоемкий процесс программируемой клеточной смерти, ассоциируемый с экспрессий специфических рецепторов Fas/APO-1 и индуцируемый ишемией, реперфузией, цитокинами, нейрогормонами и молекулами (Rizos I. et al., 1998). Fas/APO-1 широко представлены практически во всех клеточных структурах. L. Agnoletti и соавторы (1998) обнаружили увеличение экспрессии рецепторов Fas/APO-1 в лимфоцитах больных с СН, что сочеталось с повышением их индекса апоптоза (ИА). G. Bauriedel и соавторы (1998) показали, что ИА в миокардиальных клетках при СН достоверно выше, чем в интерстициальных, а степень апоптозных изменений хорошо коррелирует с тяжестью миокардиальной дисфункции. Вместе с тем, K.C. Wollert и соавторы (1998) ставят под сомнение значительную роль рецепторов Fas/APO-1 как мессенджеров апоптоза. Существует мнение, что продукция воспалительных цитокинов в миокарде больных с СН, развившейся вследствие ишемической болезни сердца, коррелирует с выраженностью инфильтрации лимфоцитами и ассоциируется с интесивностью процессов апоптоза (Agno-letti L. et al., 1998).

Поверхностный клеточный рецептор апоптозсигнальной системы Fas/APO-1 проявляет значительное сродство к a1-ФНО (Economou E., Farma-kis D., Stefanadis C. et al., 1998). Содержание растворимой формы Fas/APO-1 (sFas/APO-1) повышается в плазме крови больных с СН в результате депонирования внеклеточного домена специфического рецептора. С другой стороны, достоверно известно, что изменяющийся при дисфункции ЛЖ a1-ФНО может быть потенциальным индуктором апоптоза (Ferrari R. et al., 1995; Olbrich A., Thiemermann Ch., 1998). Взаимосвязь a1-ФНО и sFas/APO-1 показана в работе E. Economou и соавторов (1998). Уровень sFas/APO-1 в отличие от a1-ФНО повышается даже на самых ранних стадиях развития дисфункции ЛЖ. Вероятно, этот процесс является результатом снижения экспрессии Fas/APO-1 на поверхности клеточных мембран, что может явиться специфическим адаптивным механизмом, ограничивающим индукцию апоптоза. Вместе с тем, у пациентов в терминальной стадии СН уровень sFas/APO-1 был еще более высоким. Принято считать, что элевация sFas/APO-1 у больных с СН зависит от нейрогуморальной активации и соответствует клиническому состоянию пациентов (Parissis J. et al., 1998). Высказаны предположения о том, что sFas/APO-1 способны блокировать процессы апоптоза посредством ингибирования связывания Fas/APO-1 и его специфического лиганда, который, вероятно, и является апоптозсигнальной молекулой (Salama M., Hammouda S., 1998). Таким образом, в поздних стадиях развития недостаточности кровообращения исчерпывается адаптивный механизм ограничения влияния потенциальных индукторов апоптоза на рецепторы Fas/APO-1, что приводит к потенцированию миокардиальной цитотоксичности a1-ФНО и sFas/APO-1.

АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ

В физиологических условиях адгезивные молекулы модулируют активное движение лейкоцитов через эндотелиальную мембрану. Увеличение их концентрации в плазме крови обычно связывают с выраженностью воспаления. Обнаружена элевация содержания адгезивных молекул, таких, как sVCAM-1, sE-, sL- и sP-селектин, как на ранних, так и на поздних стадиях недостаточности кровообращения (Andreassen A.K. et al., 1997; Hasper D. et al., 1998), корреляция ее с концентрацией хемоаттрактантного протеина и неоптерина (Gullestad L. et al., 1998). По мнению H. Momii и соавторов (1998), адгезивные молекулы могут играть важную роль в патогенезе цитокининдуцированной дисфункции миокарда, а также модулировать влияния лейкоцитов и тромбоцитов на стенку сосудов. Тем не менее, роль адгезивных молекул и других аттрактантов в эволюции СН до сих пор не ясна.

 

ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ И АУТОАНТИТЕЛА

Циркулирующие иммунные комплексы и аутоантитела при СН давно привлекали внимание исследователей. Так, M.L.X. Fu и соавторы (1998) в эксперименте моделировали у животных СН в сочетании с ишемической и неишемической кардиопатией. В крови этих животных были обнаружены функционально активные аутоантитела к b1-адренорецепторам, модулирующие позитивный хронотропный эффект. R. Jahns и соавторы (1998) сообщили о выявлении аналогичных аутоантител у больных с СН, развившейся вследствие дилатационной кардиопатии.

Огромный интерес представляет работа H. Kajihara и соавторов (1998), которые исследовали маркеры Т-клеточной цитотоксичности и супрессии в материале, взятом для биопсии у 20 больных с дилатационной кардиомиопатией и тяжелой застойной СН, с помощью иммуногистохимического метода. Увеличения частоты обнаружения различных пулов иммунокомпетентных клеток по данным биопсии не установлено. Авторы пришли к выводу, что аутоиммунные механизмы не играют важной роли в патогенезе дисфункции ЛЖ у больных с дилатационной кардиомиопатией. Напротив, высокий уровень аутоантител к кардиолипину был обнаружен у больных молодого возраста с дисфункцией ЛЖ, развившейся вследствие обширного инфаркта миокарда (Hamsten A. et al., 1986). Вместе с тем, опубликованы данные, свидетельствующие, что повышение титра аутоантител к кардиолипину создает высокий риск развития инфаркта миокарда, предшествует ему и непосредственно не связано с формированием синдрома СН (Vaarala O. et al., 1995). Таким образом, патогенетическое значение циркулирующих иммунных комплексов и аутоантител при СН еще недостаточно четко определено и требует дальнейшего уточнения.

Таким образом, иммуновоспалительная концепция формирования и прогрессирования СН пока не в полной мере отвечает всем требованиям клинической медицины. Однако актуальность этой проблемы несомненна, а результаты, полученные в последнее время, безусловно интересны. Исследование системной воспалительной реакции в патогенезе недостаточности кровообращения расценивается как перспективное и будет продолжено.

Ссылки

• 1. Agnoletti L., Malacarne F., Gaia G. et al. (1998) Chronic lymphocyti activation in patients with severe ischemic cardiomyopathy. J. molec. cell. Cardiol., 30: A27.
• 2. Agnoletti L., Malacarne F., Gia G. et al. (1998) Altered immune function and apoptosis in patients with severe ischemic cardiomyopathy. Europ. Heart J., 19: A468.
• 3. Andreassen A.K., Nordoy I., Gullestad L. et al. (1997) Elevated levels of soluble adhesion molecules in congestive heart failure do not normalize after heart transplantation. Europ. Heart J., 18: 175.
• 4. Anker S.D., Egerer K.R., Volk H.D. et al. (1997) Elevated soluble CD14 receptor and altered cytokines in chronic heart failure. Amer. J. Cardiol., 79: 1426–1430.
• 5. Anker S.D., Leyva F., Godsland I.F. et al. (1997) Leptin in cardiac cachexia: possible regulatory effects of insulin and insulin resistance. Europ. Heart J., 18: 296.
• 6. Anker S.D., Volterrani M., Pflaum K.-D. et al. (1997) Biochemical evidence for aequired gruoth hormone resistance in cachectic patients with chronic heart falure. Europ. Heart J., 18: 295.
• 7. Aukrust P., Ueland T., Lien E. et al. (1998) The cytokine network in congestive heart failure: dysbalance between proinflammatory and anti-inflammatory mediators. Europ. Heart J., 19: A170.
• 8. Bachetti T., Ferrari R. (1998) The dynamic balance between heart function and immune activation. Europ. Heart J., 19: 681–682.
• 9. Bauriedel G., Hutter R., Becher H. et al. (1998) Evaluation of apoptosis in endomyocardial biopsies from patients with heart failure. Europ. Heart J., 19: A4468.
• 10. Benjamin E., Leibowitz A.B., Oropello J. et al. (1992) Systemic hypoxic and inflammatory syndrome: An alternative desiguation for ‘sepsis’ syndrome. Crit.Care Med., 20: 680–683.
• 11. Buttke T.M., Sandstrom P.A. (1994) Oxidative stress as a mediator of apoptosis. Immunol. Today, 15: 7–10.
• 12. Chandry I.H., Ayala A. (1993) Machanism in increased susceptility to infection following hemorrhage. Amer. J. Surg.,
• 13. 165: 59–67.
• 14. Clark A.L., Anker S.D., Kenep M. et al. (1997) Tumor necrosis factor and steroid metabolism in chronic heart failure: possible relation to muscle wasting. Europ. Heart J., 18: 295.
• 15. Cohn J.N. (1993) Physiologicalvariables as markers for symptoms, risk and interventions in heart failure. Circulation, 87: VII: 110–114.
• 16. De Keulenaer G., Ushio-Fukai M., Ishizaka M. et al. (1996) TNF-alpha activates a p22phox-containing NADH oxidase in vascular smooth muscle cells. Circulation, 94: 1–44.
• 17. Dutka D.P., Elborn J.S., Delamere F. et al. (1993) Tumor necrosis factor alpha in severe congestive heart failure. Brit. Heart J., 70: 141–143.
• 18. Economou E., Farmakis D., Stefanadis C. et al. (1998) Elevated circulating levels of the soluble from Fas/APO-1, an important cofactor to the activation of apoptosis, in chronic heart failure. Europ. Heart J., 19: A468.
• 19. Economou E., Toutouza M., Farmahis D. et al. (1997) Pathological correlates of increased plasma free-insulin like-growth factor-1 levels in patients with chronic hearyt failure. Europ. Heart J., 18: 296.
• 20. Ferrari K., Bachetti T., Confortini R. et al. (1995) Tumor necrosis factor soluble receptor in patients with various degree of congestive heart failure. Circulation, 92: 1479–1486.
• 21. Francis G.S., Goldsmith S.R., Levine T.B. et al. (1984) The neurohormonal axis in congestive heart failure. Ann. Intern. Med., 101: 370–377.
• 22. Fu M.L.Y., Wallukat G., Matsui Sh. et al. (1998 ) Anti-receptor antibodies from rabbits with cardiomyopathy. J. molec. cell. Cardiol., 30: A26.
• 23. Gross S.S., Levi R. (1992) Tetrahydrobiopterin syntesis. An absolute requirement for cytokine-induced nitric oxide generation by vascular smopth muscle. J. Biol. Chem., 267: 2722–2729.
• 24. Gullestad L., Aukrust P., Ueland T. et al. (1998) Effect of high vs low dose enalapril therapy on cytokines levels in heart failure. Europ. Heart J., 19: A468.
• 25. Hamsten A., Norberg R., Bjorkholm M. et al. (1986) Antibodies to cardiolipin in young survivors of myocardial infarction: an association with recurrent cardiovascular events. Lancet, 2: 113–115.
• 26. Harada E., Nakagawa O., Nakagawa M. et al. (1998) Induction of BNP production by interleukine-1b in myocyte-nonnmyocyte mix culture. Europ. Heart J., 19: A170.
• 27. Hasper D., Hummel M., Kleber E.X. et al. (1998) Systemic inflammation in patients with heart failure. Europ. Heart J.,
• 28. 19: 761–765.
• 29. Hegewish S., Weh H.J., Hossfeld D.K. (1990) TNF-induced cardiomyopathy. Lancet, 335: 294–295.
• 30. Jahnus R., Jahnus V., Siegmund C. et al. (1998) Autoantibodies cardiomyopathy sensitize human b1-adrenergic receptor forneurohumoral activation. Europ. Heart J., 19: A175.
• 31. Kajihara H., Fujii K., Kato Y. et al. (1998) Role of autoimmune mechanism in pathogenesis of dilated cardiomyopathy: An immunohistochemical study of biopsy material. J. molec. cell. Cardiol., 30: A26.
• 32. Katz S.D., Rao R., Berman J. et al. (1994) Pathophysiological correlates of increased serum tumor necrosis factor in patients with cingestive heart failure. Relation to nitric oxidedependent vasodilation in the forearm circulation. Circulation,
• 33. 90: 12–16.
• 34. Kinugawa K., Takahashi T., Kohmoto O. et al. (1994) Notric oxidemediated effects of interleukine-6 on [Ca2+]i and cell contraction in cultured chick ventricular myocytes. Circulat. Res.,
• 35. 75: 285–295.
• 36. Kunisada K., Hirota H., Fujio Y. et al. (1996) Activation of JAK-STAT and MAP kinase by leukemia inhibitory factor through gpl30 in cardiac myocytes. Circulation, 94: 2626–2632.
• 37. Langenstroer P., Piepper G.M. (1992) Regulation of spontaneous EDRF release in diabetic rat aorta by oxygen free radicals. Amer. J. Physiol., 263: H257–H265.
• 38. Lechat P. (1998) Prevention of heart failure progression: current approaches. Europ. Heart J., 19: B12–B18.
• 39. Levine T.B., Fransis G.S., Goldsmith S. (1992) Activity of the sympathetic nervous system and renin-angiotensin sestem assessed by plasma hormone levels and their relationship to hemodynamic abnormalities in congestive heart failure. Amer. J. Cardiol., 49: 1659–1666.
• 40. Levine T.B., Kalman J., Mayer L. et al. (1993) Elevated ciculating levels of tumor necrosis factor in severe chrobic heart failure. New Engl. J. Med., 323: 236–241.
• 41. Mann D.L., Young J.B. (1994) Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role of proinflammatory cytokines. Chest, 105: 897–904.
• 42. Matsubara T., Ziff M. (1986) Increased superoxide anion release from human endothelial cell in response to cytokines. J. Immunol., 137: 3295–3298.
• 43. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H. et al. (1994) Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Brit. Heart J., 72: 561–566.
• 44. McMurray J., Abdullah I., Dargie H.J., Shapiro D. (1991) Increased concentrations of tumor necrosis factor in “cachectic” patients with severe chronic heart failure. Brit. Heart J., 66: 356–358.
• 45. Mohler E.R., Sorenson L.C., Ghai J.K. et al. (1997) Action of amlodipine on cytokine levels: the PRAISE heart failure trail. CD 46th Annual Scientific Session, March 16–19, 1997. Anaheim, California, USA. Abstr.: 1011–1148.
• 46. Momii H., Shimokawa H., Oyama Sh.-I. еt al. (1998) Inhibition of adhesion molecules prevents cytokine-induced sustained myocardial dycfunction. J. molec. cell. Cardiol., 30: A176.
• 47. Munger M.A., Johnson B., Amber I.J. et al. (1996) Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopethic dilated cardiomyopathic. Amer. J. Cardiol., 77: 723–727.
• 48. Munger M.A., Stanek E.J., Nara A.R. et al. (1994) Arterial oxegen saturation in chronic congestive heart failure. Amer. J. Cardiol., 74: 468–473.
• 49. Nakamura M., Yoshida H., Takino T., Hiramori K. (1998) Tumor necrosis factor-a augments endothelium-dependent dilation of forearm resistance artery in healthy subjects but not in chronic heart failure. Europ. Heart J., 19: A64.
• 50. Niebauer J., Volk H.-D., Kemp M. et al. (1998) Endotoxin and immune activation in chronic heart failure patients with and without peripheral oedema. Europ. Heart J., 19: A174.
• 51. Olbrich A., Thiemermann Ch. (1998) Apoptosis caused by TNFa is attenuated inhibitors of apopain and ICE. J. molec. cell. Cardiol., 30: A176.
• 52. Packer M. (1988) Vasodilator and inotropic drugs for chronic heart failure: distinguishing hype from hope. Amer. Coll. Cardiol., 12: 1299–1317.
• 53. Packer M. (1992) The neurohumoral hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J.Amer.Coll.Cardiol., 20: 248–254.
• 54. Packer M. (1993) How should physicians view heart failure? The philosophical and physiological evolution of three conceptual models of the disease. Amer. J. Cardiol., 71(9): 3–11.
• 55. Packer M., Carver J., Rodeherrer R. et al. (1991) Effect of oral milrinone on mortality in severe heart failure. New Engl. J. Med., 325: 1468–1475.
• 56. Packer M., Lee W.H., Kessler P.D. et al. (1987) Role of neurohumoral mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure. Circulation, IV: 80–92.
• 57. Parissis J., Venetsanou K., Mentzikof D. et al. (1998) Clinical relevance of cytokine receptor soluble forms in decompensated advanced heart failure. Europ. Heart J., 19: A467.
• 58. Parissis J., Venetsanou K., Mentzikof D. et al. (1998) Clinical correlates of soluble apoptosis receptor FAS in severe heart failure. J. molec. cell. Cardiol., 30: A104.
• 59. Pitt B., Chang P., Timmermans P. (1995) Angiotensin II receptor antagonist in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) trail. Cardiovacs. Drugs Ther., 9: 693–700.
• 60. Remme W.J. (1998) Prevention of worsening heart failure: future focus. Europ. Heart J., 19: B47–B53.
• 61. Rizos I., Patsouris S., Stamou S. et al. (1998) Evidence of apoptosis in human left ventricles with chronic pressure overload. J. molec. cell. Cardiol., 30: A31.
• 62. Rosenkranz-Weiss P., Sessa W.C., Milstein S. et al. (1994) Regulation of nitric oxide synthases by proinflammatory cytokines in human umbilical vein endothelial cell. Elevations in tetrahydropterin levels enhance endothelial nitric oxide synthase specific activity. J. Clin. Invest., 93: 2236–2243.
• 63. Salama M., Hammouda S. (1998) Plasma soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, in patients with congestive heart failure secondary to rheumatic valvular heart disease. Europ. Heart J., 19: A259.
• 64. Shau K., Kurrelmeyer K., Seta Y. et al. (1997) The role of cytokines in disease progression of heart failure. Curr. Opin. Cardiol., 12: 218–223.
• 65. Swedberg K., Held P., Kjekshus S. et al. (1992) Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction-results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). New Engl. J. Med., 327: 678–684.
• 66. Taubert G., Kottmann T., Winkler R. et al. (1998) Neurohormonal activation in left ventricular dysfunction: combination of parameters improves the prognostic value. Europ. Heart J., 19: A513.
• 67. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. (1993) Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet, 342: 821–828.
• 68. The SOLVD Investigators (1991) Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. New Engl. J. Med., 325: 293–302.
• 69. The SOLVD Investigators (1992) Effects of enalapril on mortality and the developement of heart failure in asymptomatic patients with reduced left vebtricular ejection fractions. New Engl. J. Med., 327: 685–691.
• 70. The TRACE Study Group (1994) The Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) study: rationale, design and baseline characteristics of the screened population. Amer. J. Cardiol.,73(Suppl.P): 44C–50C.
• 71. Torre-Amione G., Kapadia S., Beenedict C. et al. (1996) Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the study of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J. Amer. Coll. Cardiol., 27: 1201–1206.
• 72. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. (1996) Tumor necrosis factor-alpha and tumor necrosis factor receptors in the failing heart. Circulation, 93: 704–711.
• 73. Tsumamoto T., Hisanada T., Wada A. et al. (1994) Plasma concentration of interleukin-6 as a marker of prognosis in patients with chronic congestive heart failure. Circulation, 90: I–381.
• 74. Ungureanu-Longgrois D., Balligand J.Z., Kelly R.A., Smith T.W. (1995) Myocardial contractile dysfunction in the systemic inflammatory responce syndrome: role of cytokine inducible nitric oxide synthase in cardiac myocytes. J. molec. cell. Cardiol., 27: 155–167.
• 75. Vaarala O., Manttari M., Manninen V. et al. (1995) Anticardiolipin antibodies and risk of myocardial infarction in a prospective cohort of middle-aged men. Circulation, 91: 23–27.
• 76. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.J. (1998) Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure. Europ. Heart J., 19: 747–752.
• 77. Vonkof S., Stille-Siegener M., Grumbach I.M. et al. (1998) Increased sensitivity of human monocytes to lipopolysaccharide stimulation in congestive heart failure. Europ. Heart J., 19: A467.
• 78. Winkler R., Taubert G., Gitt A.K. et al. (1998) Determinants of early death in nonse lected patients with left ventricular dysfunction in a large community hospital. Europ. Heart J., 19: A511.
• 79. Wollert K.C., Heineke J., Westermann J. et al. (1998) The Fas-receptor does not mediate apoptic cell death in cardiomyocytes. Europ. Heart J., 19: A259.
• 80. Yoshizumi M., Perrella M.A., Burnett J.C.J., Lee M.-E. (1993) Tumor necrosis factor down-regulates an endothelial nitric oxide syntase mRNA by shortening its half-life. Circulat. Res., 73: 205–209.
• 81.