Розсіяний склероз та біль

Вступ

Розсіяний склероз (РС) — хронічне нейродегенеративне прогресуюче захворювання центральної нервової системи, яке характеризується множинними вогнищами демієлінізації.

Кількість осіб, які хворіють на РС, в усьому світі зросла з 2,3 млн у 2013 до 2,8 млн у 2020 р. Серед хворих переважають особи молодого віку, в основному жінки віком 20–35 років (близько 80%) і чоловіки віком 35–45 років. Середній вік початку захворювання в середньому становить 29–33 роки. Кількість нових випадків РС збільшується в середньому з 2,2 до 3,4 на 100 тис. населення на рік, у деяких країнах Північної Європи — до 5–8 нових випадків на 100 тис. населення протягом року. В Україні, за даними 2013 р., зареєстровано серед дорослого населення 20 674 хворих на PC, що становить 55,3 на 100 тис. населення, і цей показник підвищується в середньому на 1000–1200 осіб щороку. РС — невиліковне захворювання, тому метою терапевтичних методів є сповільнення прогресування хвороби і зменшення вираженості симптомів для покращання якості життя пацієнтів [1–4].

Типовими клінічними проявами РС є двоїння в очах, рухові розлади (геміпарез, парапарез), координаторні розлади (атаксія), порушення функції тазових органів (найчастіше затримка, нетримання сечі або імперативні поклики до сечовипускання) [1–4]. Біль — частий симптом у пацієнтів із РС, якому клініцисти зазвичай приділяють недостатньо уваги. Так, за даними літератури, біль при РС відмічається у 27–87% пацієнтів і впливає як на фізичний, так і емоційний стан людини, перешкоджаючи нормальній життєдіяльності [5–8].

Біль при РС має різний характер. Виділяють:

1. Головний біль (ГБ), частіше за типом мігрені. Дослідження вказують на наявність взаємозв’язку між первинним ГБ і РС. Поширеність первинного ГБ при РС становить близько 51%. Мігрень — найпоширеніший тип первинного ГБ, особливо у пацієнтів молодого віку з ремітуюче-рецидивуючим перебігом РС. Частота мігрені втричі вища при РС, ніж у загальній популяції (34 та 10% відповідно) [17], ГБ напруги — 21 і 20–34% відповідно [9–16].

2. М’язово-скелетний біль. За даними Міжнародної федерації розсіяного склерозу (Multiple Sclerosis International Federation — MSIF), цей біль найчастіше відмічають у нижніх (особливо в стегнах) та верхніх кінцівках. У більшості випадків він виникає, коли кінцівки залишаються знерухомленими протягом деякого часу. Біль у спині може виникнути через неправильну поставу під час сидіння або ходьби. Тонічні спазми, які зумовлені імпульсами, що генеруються з рухових волокон через деміє­лінізацію, виникають частіше вночі, переважно у нижніх кінцівках. Частота таких больових спазмів у пацієнтів із РС становить 33% [17].

3. Нейропатичний біль (НБ):

• невралгія трійчастого нерва (стріляючий біль (наче удар електрострумом) в ділянці іннервації трійчастого нерва тривалістю до 3–4 хв частотою до 50 разів на день);
• синдром Лермітта (відчуття «прострілу» у спині в напрямку зверху вниз, іноді з переходом на кінцівки або під час нахилу голови вперед);
• дизестетичний біль (деаферентація) — найпоширеніша форма НБ, яка характеризується неприємними больовими відчуттями середньої інтенсивності у вигляді печіння, поколювання, пульсації переважно в нижніх кінцівках (гомілки, ступні). Специфічні механізми, які лежать в основі виникнення дизестетичного болю, невідомі; передбачається, що ураження спинного мозку може призводити до порушення передачі болю спіноталамічним шляхом або розвиватися внаслідок дисфунк­ції ГАМК-ергічних інтернейронів. При РС в осіб із дизестетичним болем у кінцівках під час магнітно-резонансної томографії часто виявляють вогнища демієлінізації в шийному та грудному відділах спинного мозку [18, 19].

Зміни, пов’язані з центральним НБ, зумовлені підвищеною збудливістю нейронів у провідних шляхах болю. Нейро­нальна гіперзбудливість є важливим механізмом, що лежить в основі підвищеної чутливості до болю. Основ­ні механізми, які лежать в основі центральної сенсибілізації, включають глутамат і глутаматні рецептори. Збудливість синапсів зростає внаслідок значного вивільнення глутамату, порушення його захоплення і надмірної активації рецепторів глутамату в нейронах задніх рогів, що беруть участь в обробці болю. Крім того, знижується інгібуюча активність ГАМК-ергічних структур (чинять гальмівну дію), що теж посилює збудливість нейронів. Глія та імунні клітини секретують проноцицептивні цитокіни, такі як фактор некрозу пухлини-α, інтерлейкін-1β, які посилюють збуджувальні та знижують гальмівні процеси в нейронах задніх рогів [20–23].

Периферичний НБ виявляється посиленням реактивності чутливих нейронів у гангліях задніх корінців і зниженням больового порогу при пошкодженні тканин, що ними іннервуються. В ураженій ділянці вивільняється велика кількість медіаторів, у тому числі хемокіни, простагландини, аденозинтрифосфат (АТФ) та ін., які запускають молекулярний каскад. Кінцевими результатами цих процесів є підвищена активність ноцицепторів та зниження больового порогу [24, 25].

Лікування НБ при РС

Ефект від лікування НБ є недостатнім, оскільки цей вид болю має складний механізм розвитку і не завжди купірується знеболювальними препаратами, окрім того, мають місце побічні ефекти від застосування лікарських засобів [8]. Нижне наведено основні групи препаратів, які застосовують при лікуванні НБ.

Трициклічні антидепресанти та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну

Трициклічні антидепресанти (ТЦА) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗСН) застосовують, як препарати 1-ї лінії у лікуванні НБ [26–28], проте разом з ними у якості додаткової терапії можуть застосовуватися антиконвульсанти та місцеві анестетики.

ТЦА ефективні при центральному постінсультному болю, постгерпетичній невралгії, діабетичній та недіабетичній полінейропатії, але не ефективні при больовому синдромі, спричиненому спинномозковою травмою, фантомному болю в кінцівках, болю при ВІЛ-асоційованій нейро­патії [26].

ТЦА, такі як амітриптилін та іміпрамін, чинять серотонінергічну та норадренергічну дію. Їх знеболювальний ефект не залежить від активності антидепресантів, а є опосередкованою проєкцією серотоніну та норадреналіну на ноцицептивну модулюючу систему дорсального рогу стовбура мозку [29–32]. Знеболювальний ефект таких препаратів, як амітриптилін, іміпрамін, кломіпрамін, виявляється при застосуванні в нижчих дозах (25–75 мг), ніж ті, що передбачені для лікування депресії. Ці препарати призначають у мінімальних дозах (10–25 мг на ніч), спираючись на переносимість препарату пацієнтом, поступово проводячи титрування з інтервалом 3–7 днів по 10–25 мг до зменшення вираженості болю або появи побічних ефектів. Середня доза амітриптиліну становить 75 мг, але ефективною може бути і доза 150 мг. При підвищенні дози >150 мг потрібно зважати на частоту серцевих скорочень та рівень артеріального тиску. ТЦА мають низку побічних ефектів, таких як сухість у роті, ортостатична гіпотензія, тахікардія, запаморочення, порушення ходи, когнітивні розлади, закреп, діарея, сексуальна дисфункція, нудота, сонливість, гіпергідроз, тому їх застосування припиняють у 15–20% випадків [33, 34].

ІЗЗСН є препаратами вибору у пацієнтів із супутньою депресією та тривожними розладами. Механізм їх дії полягає у пригніченні зворотного захоплення серотоніну, в результаті чого серотонін залишається в синаптичній щілині довше, ніж зазвичай, що призводить до неодноразової стимуляції рецепторів клітини-реципієнта. У короткостроковій перспективі це зумовлює збільшення передачі імпульсів через синапси, в яких серотонін слугує основ­ним нейромедіатором [35].

Із групи селективних ІЗЗСН лише дулоксетин та венлафаксин досліджували для лікування НБ. Венлафаксин і його активний метаболіт O-десметил венлафаксин є потужними селективними ІЗЗСН та слабкими інгібіторами зворотного захоплення дофаміну. Венлафаксин і його активний метаболіт при одно- або багаторазовому застосуванні знижують β-адренергічні реакції. Вони однаково ефективно впливають на зворотне захоплення нейротрансмітера і зв’язування рецепторів. Венлафаксин фактично не має афінності до мускаринових, холінергічних, H₁-гістамінергічних або α₁-адренергічних рецепторів in vitro. Початкова доза препарату становить 75 мг/добу, підвищувати дозу варто як мінімум через 2 тиж. Максимальну ефективність препарату відзначають при дозі 150–225 мг/добу, тоді як доза 75 мг є недостатньо ефективною [36].

Дулоксетин — комбінований ІЗЗСН, який незначно пригнічує зворотне захоплення дофаміну, не маючи знач­ної спорідненості з гістамінергічними, дофамінергічними, холінергічними та адреналовими рецепторами. Початкова підтримувальна доза дулоксетину становить 30–60 мг 1 раз на добу. Ефективність дулоксетину досягається в дозі 60–120 мг [37].

У випадках, коли монотерапія не є достатньо ефективною, комбінація антидепресанту та габапентину або прегабаліну є більш ефективною, ніж застосування кожного препарату окремо [38].

Протисудомні препарати

Протисудомні препарати, в тому числі габапентин та прегабалін, також вважають препаратами 1-ї лінії у лікуванні НБ при РС [33, 35]. Механізм їх дії полягає у здатності зменшувати приплив кальцію до нейрона, а також у подальшому зниженні вивільнення нейромедіатора.

При пероральному застосуванні максимальна концентрація габапентину у плазмі крові досягається через 3–4 год залежно від дози, біодоступність може знижуватися з 60 до 33% при підвищенні дози з 900 до 3600 мг/добу. Максимальна концентрація прегабаліну досягається через 1–1,5 год, а біодоступність залишається на рівні вище 90% незалежно від дози [39]. Період напіввиведення для обох препаратів становить 6 год.

Початкова доза габапентину — 100 мг 2 рази на добу з подальшим титруванням на 100 мг через 5 днів до виходу на терапевтичну дозу, яка може становити 1800–3600 мг. Терапевтичний ефект препарату можна оцінювати через 2 тиж застосування, але повний ефект може досягатися протягом 2 міс [40]. Початкова доза прегабаліну становить 75 мг 2 рази на добу з подальшим титруванням дози кожного тижня до 300–600 мг/добу [41]. При необхідності перед призначенням прегабаліну розраховують кліренс креатиніну та ступінь хронічної ниркової недостатності для корекції дози.

Також у якості лікування можуть застосовуватися інші антиконвульсанти: карбамазепін, ламотриджин, топірамат.

Механізм дії карбамазепіну полягає у зниженні провідності натрію та калію, а його дія при НБ пов’язана з блокуванням натрієвих каналів. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 4–8 год, а період напіввиведення триває 10–20 год. Біодоступність не є дозозалежною та становить 75–85%. Лікування починають з дози 100 мг 2 рази на добу з підвищенням до підтримувальної дози 400–800 мг/добу. Проте карбамазепін не є достатньо ефективним для лікування периферичної та центральної нейропатії і показаний лише для лікування невралгії трійчастого нерва [42, 43].

Ламотриджин блокує потенціалзалежні натрієві канали пресинаптичних мембран нейронів у фазу повільної інактивації і пригнічує надмірне вивільнення збуджувальних нейротрансмітерів, насамперед глутамату. Початкова доза становить 25 мг з подальшою корекцією кожні 2 тиж: до 25 мг, далі — до 50 мг 2 рази на добу. Цільова доза становить 200–500 мг 2 рази на добу. Препарат може бути ефективним для лікування також діабетичної та ВІЛ-асоційованої нейропатії [44, 45].

Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. За наявності ГАМК активує ГАМК-рецептори і підвищує здатність ГАМК спричиняти виділення хлорид-іонів у нейронах, посилюючи активність пригнічувального нейромедіатора. Початкова доза становить 25–30 мг на ніч. Впродовж 8 тиж дозу можна підвищувати до 400 мг/добу, розділивши на 2 прийоми. У лікуванні НБ топірамат показав неоднозначний результат [46]. Тому він може розглядатися як препарат вибору для лікування діабетичної, міжреберної нейропатії та невралгії трійчастого нерва.

Нейромодуляційна терапія

Транскраніальна стимуляція, стимуляція поля периферичних нервів, черезшкірна спінальна стимуляція також належать до методів лікування НБ при РС [47–49].

Канабіноїди

На сьогодні канабіноїди та опіоїди застосовуються для полегшення НБ при РС, але не є 1-ю лінією терапії. Попри те, існує багато досліджень, в яких вивчали лікувальний ефект канабіноїдів, їх побічну дію і можливість застосовувати в подальшому як один із основних видів терапії болю при РС та інших нервових захворюваннях [50].

Термін «канабіс» використовують для визначення всіх продуктів, які отримують з однорічної трави Cannabis sativa та її варіантів, що належить до родини Cannabaceae. Здавна ця рослина відома своїм використанням у медицині завдяки багатому запасу фітохімічних речовин, загалом понад 500 [51, 52].

Відомо >70 канабіноїдів, проте найбільш вивченими є 3 з них: канабінол, канабідіол, дельта-9-тетрагідроканабінол, головною ціллю яких є канабіноїдні рецептори 1-го та 2-го типу, що містяться в організмі людини (1-го типу: центральна нервова система (гіпокамп, мозочок, гіпоталамус, префронтальна кора), гладкі м’язи, міокард, адипоцити, нейрони вегетативної нервової системи; 2-го типу: макрофаги, В-лімфоцити, селезінка, мигдалики, кістковий мозок, ендотелій судин) [53].

На сьогодні визнано, що ендогенна канабіноїдна система є універсальною ліпідною сигнальною системою, яка виконує важливі регуляторні функції в організмі всіх хребетних. Згідно з результатами фізіологічних, фармакологічних та анатомічних досліджень основний фізіологічний ефект канабіноїдів полягає в регуляції вивільнення нейротрансмітерів за допомогою активації пресинаптичних канабіноїдних рецепторів 1-го типу, розташованих на різному типі терміналів аксонів у головному мозку. Рецептори 1-го типу представлені в ділянках головного мозку, функції яких пов’язані з контролем рухової діяльності, когнітивними функціями, емоційними реакціями, мотивованою поведінкою і гомеостазом [51].

Поза головним мозком ендоканабіноїдна система є одним із ключових модуляторів автономної нервової системи, імунної системи (канабіноїдні рецептори виявлені на лейкоцитах) та мікроциркуляторному руслі. Ендоканабіноїди після вивільнення виступають у ролі ретроградних сигнальних месенджерів у ГАМК і глутаматергічних синапсах. Ці нові досягнення дозволили досліджувати фізіологічну роль ендоканабіноїдів та відкрили нові стратегії у лікуванні пацієнтів із болем, ожирінням, неврологічними захворюваннями, психічними розладами (у тому числі тривожними) і залежністю від психоактивних речовин [51].

Проведено близько 25 досліджень, у яких брали участь >3500 пацієнтів із РС, близько 2000 з яких отримували канабіноїди. 15 з них були короткотривалими (2–12 тиж), 7 — середньотривалими (12–26 тиж), 2 — довготривалими (50–156 тиж). Одне з досліджень показало результати вже через 3 дні. Найбільше досліджень проведено за участю 657, найменше — 14 осіб (більшість — у країнах Європи). У 13 оцінювали пероральний спрей, що містить дві сполуки, отримані з канабісу, інші порівнювали різні канабіноїди з плацебо. Вік пацієнтів становив 18–60 років, 50–88% учасників — жінки [54]. Найкращий ефект при лікуванні НБ показав препарат у формі спрею для слизової оболонки ротової порожнини. В одному з рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, в якому 66 пацієнтів випадковим чином розподіляли для отримання спрею або плацебо, виявилося, що спрей ефективний у полегшенні як центрального болю, пов’язаного з РС, так і болю, який виникав під час сну [55].

9 рандомізованих контрольованих досліджень за участю 1289 осіб були включені в нещодавній систематичний метааналіз: набіксимол у формі спрею і плацебо для лікування хронічного НБ. Виявлено, що спрей полегшує хронічний НБ ефективніше, ніж плацебо. Це свідчить, що подальші дослідження потенціалу набіксимолу у цих осіб можуть бути дуже цікавими [56].

У 2017 р. опубліковано дослідження, яке показало, що дронабінол перевершує плацебо в лікуванні НБ. Виявлено, що це безпечний вибір довгострокового лікування РС із болем, оскільки кількість побічних ефектів менша порівняно зі звичайним лікуванням РС [57].

Метааналіз рандомізованих клінічних досліджень виявив достатньо доказів на підтримку впливу набілону на біль, пов’язаний з РС [58]. У 2015 р. в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні розглядали вплив набілону як допоміжного засобу до габапентину для лікування НБ, спричиненого рецидивуюче-ремітуючим РС. Встановлено, що комбінація цих препаратів є ефективною та доб­ре переноситься пацієнтами з РС із НБ [59].

Проаналізувавши більшість досліджень, можна зазначити, що препарати на основі канабіноїдів (особливо у формі перорального спрею) можна застосовувати у пацієнтів із вираженим НБ при РС. Хоча чітких доказів вони не набули (в силу вираженого седативного ефекту на нер­вову систему), але в майбутньому мають певні шанси набути чинності як одні з препаратів, що застосовуватимуться в комплексному лікуванні НБ при РС.

Висновок

Біль при РС є однією з найважливіших проблем. Він включає ГБ, м’язово-скелетний та НБ. Проте НБ за своєю етіологією відрізняється від ноцицептивного болю, а також має складний патогенетичний механізм виникнення, що викликає дискусії стосовно методів лікування. Детальний аналіз механізмів як базового (ТЦА, ІЗЗСН, протисудомні препарати), так і альтернативного (нейромодуляційна терапія, канабіноїди) лікування цього виду болю допоможе в раціональному виборі належної фармакотерапії з метою покращання психоемоційного стану та якості життя пацієнтів із РС.

Список використаної літератури

• 1. Mirabelli E., Elkabes S. (2021) Neuropathic Pain in Multiple Sclerosis and Its Animal Models: Focus on Mechanisms, Knowledge Gaps and Future Directions, 12: 793745.doi: 10.3389/fneur.2021.793745.
• 2. Simkins T.J., Duncan G.J., Bourdette D. (2021) Chronic demyelination and axonal degeneration in multiple sclerosis: pathogenesis and therapeutic implications. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 21: 26. DOI: 10.1007/s11910-021-01110-5.
• 3. The Multiple Sclerosis International Federation (2020) Atlas of MS, 3rd Edition.
• 4. Міщенко Т.С., Шульга О.Д., Бобрик Н.В., Шульга Л.А. (2014) Розсіяний склероз: глобальні перспективи. Укр. мед. часопис, 3(101): https://www.umj.com.ua/article/75523.
• 5. Басманов С.Н. (1998) Механизмы боли и анальгетики. Фарм. вісн., 4: 41–44.
• 6. Нефьодов О.О., М’ясоєд Ю.П., Соломенко М.В. та ін. (2021) Фармакологія антиноцицепції за умов експериментального еквіваленту розсіяного склерозу. Вісн. пробл. біол. мед., 3(161): 131–136.
• 7. Marrie R.A., Reingold S., Cohen J. et al. (2015) The incidence and prevalence of psychiatric disorders in multiple sclerosis: a systematic review. Mult. Scler., 21: 305–317. DOI: 10.1177/1352458514564487.
• 8. Нефьодов О.О., Кальбус O.I. (2022) Механізми виникнення та хронізації нейропатичного болю при розсіяному склерозі в клінічних та експериментальних умовах. Укр. мед. часопис, 1–2 (147–148): https://www.umj.com.ua/article/226789.
• 9. D’Amico D., La Mantia L., Rigamonti A. et al. (2004) Prevalence of primary headaches in people with multiple sclerosis. Cephalalgia, 24: 980–984.
• 10. Vacca G., Marano E., Brescia-Morra V. et al. (2007) Multiple sclerosis and headache co-morbidity: a case-control study. Neurol. Sci., 28: 133–135.
• 11. Villani V., Prosperini L., Ciuffoli A. et al. (2008) Primary headache and multiple sclerosis: preliminary results of a prospective study. Neurol. Sci., 29(Suppl. 1): S146–S148.
• 12. Nicoletti A., Patti F., Lo Fermo S. et al. (2008) Headache and multiple sclerosis: a population-based case-control study in Catania, Sicily. Cephalalgia, 28: 1163–1169.
• 13. Martinelli-Boneschi F., Colombo B., Martinelli V. et al. (2008) Lifetime and actual prevalence of pain and headache in multiple sclerosis. Mult. Scler., 14: 514–521.
• 14. Putzki N., Pfriem A., Limmroth V. et al. (2009) Prevalence of migraine, tension type headache and trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Eur. J. Neurol., 16: 262–267.
• 15. Kister I., Caminero A.B., Monteith T.S. et al. (2010) Migraine is comorbid with multiple sclerosis and associated with a more symptomatic MS course. J. Headache Pain, 11: 417–425.
• 16. O’Connor A.B., Schwid S.R., Herrmann D.N. et al. (2008) Pain associated with multiple sclerosis: systematic review and proposed classification. Pain, 137: 96–111.
• 17. Grau-López L., Sierra S., Martínez-Cáceres E., Ramo-Tello C. (2011) Analysis of the pain in multiple sclerosis patients. Neurologia, 26: 208–213.
• 18. Al-Araji A.H., Oger J. (2005) Reappraisal of lhermitte’s sign in multiple sclerosis. Mult. Scler., 11: 398–402.
• 19. Khan N., Smith M.T. (2014) Multiple sclerosis-induced neuropathic pain: pharmacological management and pathophysiological insights from rodent EAE models. Inflammopharmacol., 22: 1–22.
• 20. Van den Broeke E.N. (2018) Central sensitization and pain hypersensitivity: some critical considerations. F1000Res., 7: 1325. DOI: 10.12688/f1000 research.15956.2.
• 21. Baron R., Hans G., Dickenson A.H. (2013) Peripheral input and its importance for central sensitization. Ann. Neurol., 74: 630–636. DOI: 10.1002/ana.24017.
• 22. Tao Y.X. (2012) AMPA receptor trafficking in inflammation-induced dorsal horn central sensitization. Neurosci. Bull., 28: 111–120. DOI: 10.1007/s12264-012-1204-z.
• 23. Latremoliere A., Woolf C.J. (2009) Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J. Pain, 10: 895–926. DOI: 10.1016/j.jpain.2009.06.012.
• 24. Gautam M., Prasoon P., Kumar R. et al. (2016) Role of neurokinin type 1 receptor in nociception at the periphery and the spinal level in the rat. Spinal. Cord, 54: 172–182. DOI: 10.1038/sc.2015.206.
• 25. Barker P.A., Mantyh P., Arendt-Nielsen L. et al. (2020) Nerve growth factor signaling and its contribution to pain. J. Pain Res., 13: 1223–1241. DOI: 10.2147/JPR.S247472.
• 26. Finnerup N.B., Otto M., McQuay H.J. et al. (2005) Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain, 118: 289–305.
• 27. Finnerup N.B., Sindrup S.H., Jensen T.S. (2010) The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain, 150: 573–581.
• 28. Saarto T., Wiffen P.J. (2010) Antidepressants for neuropathic pain: a Cochrane review. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 81: 1372–1733.
• 29. Max M.B., Kishore-Kumar R., Schafer S.C. et al. (1991) Efficacy of desipramine in painful diabetic neuropathy: a placebo-controlled trial. Pain, 45: 3–9.
• 30. Max M.B., Lynch S.A., Muir J. et al. (1992) Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N. Engl. J. Med., 326: 1250–1256.
• 31. Ollat H., Cesaro P. (1995) Pharmacology of neuropathic pain. Clin. Neuropharmacol., 18: 391–404.Joss J.D. (1999) Tricyclic antidepressant use in diabetic neuropathy. Ann. Pharmacother., 33: 996–1000.
• 32. Gahimer J., Wernicke J., Yalcin I. et al. (2007) A retrospective pooled analysis of duloxetine safety in 23983 subjects. Curr. Med. Res. Opin., 23: 175–184.
• 33. Sultan A., Gaskell H., Derry S., Moore R.A. (2008) Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia pain: systematic review of randomised trials. BMC Neurology, 8: 29.
• 34. Goodman L.S., Brunton L.L., Chabner B., Knollmann B.C (2001) Goodman and Gilman’s pharmacological basis of therapeutics. New York, McGraw-Hill. pp. 459–461.
• 35. Rowbotham M.C., Goli V., Kunz N.R. et al. (2004) Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double blind, placebo-controlled study. Pain, 110: 697–706.
• 36. Kajdasz D.K., Iyengar S., Desaiah D. et al. (2007) Duloxetine for the management of diabetic peripheral neuropathic pain: evidence-based findings from post hoc analysis of three multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies. Clin. Ther., 29 (Suppl.): 2536–2546.
• 37. Gilron I., Bailey J.M., Tu D. et al. (2009) Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised crossover trial. Lancet, 374: 1252–1261.
• 38. Bockbrader H.N., Wesche D., Miller R. et al. (2010) A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pregabalin and gabapentin. Clin. Pharmacokinet., 49: 661–669.
• 39. O’Connor A.B., Dworkin R.H. (2009) Treatment of neuropathic pain: an overview of recent guidelines. Am. J. Med., 10 (suppl.): s22–s32.
• 40. Gallagher R.M., Pasol E. (1997) Psychopharmacologic drugs in the chronic pain syndromes. Curr. Rev. Pain, 1: 138–152.
• 41. Loughrey J.P.R., Smith H.S. (2003) Anticonvulsant drugs in the treatment of chronic pain states. Philadelphia, Elsevier, p. 165–182.
• 42. Killian J.M., Fromm G.H. (1968) Carbamazepine in the treatment of neuralgia. Arch. Neurol., 19: 129–136.
• 43. Simpson D.M., Olney R., McArthur J.C. et al. (2000) A placebo-controlled trial of lamotrigine for painful HIV-associated neuropathy. Neurology, 54: 2115–2119.
• 44. Eisenberg E., Lurie Y., Braker C. et al. (2001) Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology, 57: 505–509.
• 45. Thienel U., Neto W., Schwabe S.K., Vijapurjar U. (2004) Topiramate Diabetic Neuropathic Pain Study Group. Topiramate in painful diabetic polyneuropathy: findings from three double-blind placebo controlled trials. Acta Neurol. Scand.,110: 221–231.
• 46. Abboud H., Hill E., Siddiqui J. et al. (2017) Neuromodulation in multiple sclerosis. Mult. Scler., 23: 1663–1676.
• 47. Young J., Zoghi M., Khan F., Galea M.P. (2020) The effect of transcranial direct current stimulation on chronic neuropathic pain in patients with multiple sclerosis: randomized controlled trial. Pain Medicine, 21: 3451–3457. DOI: 10.1093/pm/pnaa128.
• 48. Klein J., Siepmann T., Schackert G. et al. (2020) Peripheral nerve field stimulation in medically refractory trigeminal neuralgia attributed to multiple sclerosis. J. Neurosurg., 134: 1244–1250.
• 49. Thorsten R. (2019) Cannabis for Neuropathic Pain in Multiple Sclerosis — High Expectations, Poor DataFront Pharmacol., 10: 1239. doi: 10.3389/fphar.2019.01239.
• 50. Robson P. (2001) Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. Br. J. Psychiatry, 178: 107–115. doi: 10.1192/bjp.178.2.107. PMID: 11157423.
• 51. Radwan M.M., Chandra S., Gul S., Elsohly M.A. (2021) Cannabinoids, Phenolics, Terpenes and Alkaloids of Cannabis. Molecules, 26: 2774.
• 52. Jones É., Vlachou S. (2020) A Critical Review of the Role of the Cannabinoid Compounds Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) and Cannabidiol (CBD) and their Combination in Multiple Sclerosis. Treatment Molecules, 25(21): 4930. doi: 10.3390/molecules25214930.
• 53. Filippini G., Minozzi S., Borrelli F. et al. (2022) Cannabis and cannabinoids for people with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst. Rev., 5(5): CD013444. doi: 10.1002/14651858.CD013444.pub2.
• 54. Rog D.J., Nurmikko T.J., Friede T., Young C. (2005) Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology, 65: 812–819.
• 55. Dykukha I., Malessa R., Essner U., Überall M.A. (2021) Nabiximols in chronic neuropathic pain: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Pain Med., 22: 861–874.
• 56. Schimrigk S., Marziniak M., Neubauer C. et al. (2017) Dronabinol is a safe long-term treatment option for neuropathic pain patients. Eur. Neurol., 78: 320–329.
• 57. Whiting P.F., Wolff R.F., Deshpande S. et al. (2015) Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 313: 2456–2473.
• 58. Turcotte D., Doupe M., Torabi M. et al. (2015) Nabilone as an adjunctive to gabapentin for multiple sclerosis-induced neuropathic pain: a randomized controlled trial. Pain Med., 16: 149–159.

Надійшла до редакції/Received: 23.09.2022
Прийнято до друку/Accepted: 10.11.2022