Докази щодо користі вживання мелатоніну при серцево-судинних захворюваннях

Вступ

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) спричиняють більшість випадків смерті в усьому світі і більш поширені серед людей старшого покоління [1–3]. Згідно зі звітом Всесвітньої організації охорони здоров’я у 2019 р. ССЗ спричинили 17,9 млн випадків смерті у світі, що становить 32% [3–8]. Хоча рівень смертності на даний час знижується, поширеність ССЗ залишається занадто високою [9]. За даними Центрів контролю та профілактики захворювань (Centers for Disease Control and Prevention — CDC), у США через ССЗ щороку помирають 610 тис. осіб, при цьому більшість випадків смерті спричиняє ішемічна хвороба серця (ІХС) — 375 тис. на рік [10, 11].

Мелатонін — похідна індоламіну, що синтезується вночі в шишкоподібній залозі головного мозку під конт­ролем супрахіазматичних ядер гіпоталамуса [12]. Сприятливі ефекти мелатоніну при різних захворюваннях широко досліджували [13–16]. Традиційно мелатонін виконує функцію ендогенного синхронізатора циркадних і сезонних ритмів, який модулює режим сну [17]. Крім того, мелатонін має багато інших біологічних функцій, демонструючи протизапальну, антиоксидантну, протизбудливу, імуномодулювальну, метаболічну та вазомоторну активність [18]. Зокрема, ендогенний мелатонін відіграє значну роль при численних ССЗ і метаболічних розладах, які можуть призвести до розвитку серцевої недостатності (СН) [19, 20].

Вплив мелатоніну на серцево-судинну систему (ССС) досліджували в низці досліджень [21–25]. Мелатонін безпосередньо взаємодіє з нервовою системою та опосередковано — з кровоносними судинами та серцем. Він виконує свої прямі функції через рецепторзалежний сигнальний шлях, а також непрямі функції — як поглинач вільних радикалів. Рецептори мелатоніну пов’язані з G-білком, такі як мембранні рецептори типу 1 (MT1, Mel1A, MTNR1A) і 2 (MT2, Mel1B, MTNR1B), а також пов’язані з ретиноїдами орфанні ядерні рецептори RZR і RORα. При зв’язуванні з цими рецепторами мелатонін може чинити модуляторний вплив на кровоносні судини та серце. Різні сигнальні шляхи опосередковують ефекти мелатоніну, такі як аденілатциклаза, фосфоліпаза C, протеїнкіназа C, гуанілатциклаза, калієві канали, кальцієві канали та фосфоліпаза A₂. Деякі з них зумовлюють антиадренергічні ефекти мелатоніну [24]. Рецептори мелатоніну відіграють важливу роль у зниженні ризику розвитку СН і кардіоміопатії після інфаркту міокарда (ІМ) [26, 27].

Нижче наведено огляд літератури щодо терапевтичного потенціалу мелатоніну при ССЗ з акцентом на молекулярних механізмах його дії. Представлено поточні клінічні випробування щодо вживання мелатоніну при ССЗ.

Біологічні функції мелатоніну як нейрогормону та антиоксиданта

Після зв’язування з рецепторами MT1 і MT2, мелатонін здійснює регуляторну функцію щодо циркадного ритму, циклу сну та неспання та циклів температури тіла [28]. Порушення циркадних ритмів пов’язують із поганим станом здоров’я і розладами сну. Наприклад, у дітей з ней­ропсихіатричними розладами, розладами розвитку та здоров’я часто відзначають дефіцит мелатоніну [29]. Після відновлення рівня мелатоніну можуть покращитися циркадні ритми, а також зменшитися вираженість розладів розвит­ку, настрою, поведінки та здоров’я. Можна досягти покращення інтелектуальних здібностей і навіть конт­ролю над судомами [30]. Мелатонін відіграє важливу роль і в розвитку ембріона, безпосередньо впливаючи на плаценту та нейрогліальні структури. Крім того, він виконує важливі функції на кількох етапах онтогенезу, включаючи встановлення добових ритмів і синхронізацію біологічного годинника у плода [31].

На додаток до добре встановленої ролі в модуляції ритму сну та неспання мелатонін діє як ендогенний хронобіотик і синхронізувальний агент, який посилює коливання та регулює синхронізацію центрального біологічного годинника в супрахіазматичних ядрах гіпоталамуса [32]. Мелатонін передає сигнали до різних тканин, що мають рецептори до нього, що зумовлює індукцію та регуляцію циркадних ритмів у ряді органів: аденогіпофізі і периферичних тканинах, такі як печінка, підшлункова залоза, легені, серце, нирки, жирова тканина, шлунково-кишковий тракт, а також надниркові залози плода. Циркадні ритми дають змогу організовувати біологічні процеси у відповідь на зміни навколишнього середовища, забезпечуючи адаптивність організму до них [33].

Мелатонін чинить антиоксидантну дію через незалежний від рецепторів клітинної поверхні шлях, оскільки рецептор MT3 являє собою цитозольний фермент QR2. Мелатонін зменшує утворення вільних радикалів та активних форм кисню (АФК). Він діє як природний антиоксидант і поглинач, і може знижувати як активні форми азоту, так і ROS [34]. Детоксикація, опосередкована мелатоніном, підтримує окисно-відновний гомеостаз у клітинах і захищає їх від пошкодження та оксидативного стресу [35]. Рецептор QR2 MT3 бере участь у захисті від нейродегенерації в клітинах головного мозку та зменшує утворення виразок і канцерогенез у шлунково-кишковому тракті.

Шишкоподібна залоза також бере участь у регуляції реакцій імунної системи [36]. Імунна система та шишкоподібна залоза виявляють двоспрямовану взаємодію, оскільки цитокіни, інтерлейкіни та інтерферон-γ можуть змінювати вироблення та вивільнення мелатоніну [37]. Мелатонін пригнічує активацію, а також транслокацію фактора транскрипції NF-kB у різних клітинах, включаючи Т-клітини, нейрональні клітини та макрофаги [38, 39].

Також показано, що мелатонін виявляє протиракову активність. Він продемонстрував антипроліферативні ефекти, антиоксидантні властивості та здатність активувати протипухлинну імунну відповідь. Однак деякі дослідження показують, що мелатонін може зумовлювати утворення та ріст пухлини, особливо якщо його застосовують вранці. Це дозволяє припустити, що протиракова активність мелатоніну може залежати від стадії циркадного цик­лу [40]. При метастатичному недрібноклітинному раку легень одночасне застосування цисплатину та етопозиду в поєднанні з мелатоніном могло покращити результати лікування з точки зору як якості життя, так і рівня виживаності [41].

Зниження загального вироблення мелатоніну та порушення регуляції його нічного синтезу пов’язані з розладами центральної нервової системи, включаючи шизо­френію, обсесивно-компульсивний розлад та інсульт [42]. Мозок людини становить лише 2% від загальної маси тіла, але споживає 20% від загального надходження кисню та глюкози в організм. Клітини тканини головного мозку виробляють більше АФК порівняно з іншими тканинами. У тканинах головного мозку висока концентрація аскорбінової кислоти і поліненасичених жирних кислот, які є вразливими до опосередкованого вільними радикалами пошкодження. Мелатонін чинить нейропротекторну дію при низці захворювань, включаючи бічний аміотрофічний склероз, епілепсію, хворобу Паркінсона, хворобу Альц­геймера, черепно-мозкову травму та ішемію головного мозку. При більшості цих розладів відмічають прогресуючу втрату нейронів, що супроводжується мітохондріальною дисфункцією, глутаматною ексайтотоксичністю та пошкодженням вільними радикалами [43, 44].

Мелатонін сприятливо впливає на ССС, регулюючи частоту серцевих скорочень (ЧСС) і знижуючи нічний артеріальний тиск (АТ) у пацієнтів із артеріальною гіпертензією (АГ). Крім того, він може надавати потужний захист ССС та знижувати ризик розвитку реперфузійного пошкодження після ІМ [45–47]. Переваги мелатоніну пов’язані з його здатністю поглинати вільні радикали, зменшувати вираженість оксидативного стресу, модулювати метаболічну активність, регулювати вироблення цитокінів і запобігати апоптозу [48, 49].

Пацієнтам із АГ часто призначають блокатори β-адренорецепторів. Ці препарати здатні блокувати ендогенну секрецію мелатоніну, отже, у пацієнтів із АГ може виникати безсоння як побічний ефект блокаторів β-адренорецепторів. Вживання екзогенних добавок мелатоніну може покращити якість і тривалість сну у цих пацієнтів [50].

Мелатонін може впливати на такі серцево-судинні функції, як серцевий викид, АТ, ЧСС і сезонні ритми. Після резекції шишкоподібної залози, основного джерела мелатоніну, що циркулює в плазмі крові, АТ у щурів підвищувався, в той час як введення мелатоніну щурам з гіпертензією знижувало АТ, барорефлекторну реакцію та ЧСС. Механізм цього ефекту включає зниження рівня циклічного аденозинмонофосфату і посилення гідролізу фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфату [51]. Також припускають, що мелатонін може активувати ендотеліальні клітини шляхом зв’язування з рецепторами МТ2, що приводить до синтезу оксиду азоту, який сприяє утворенню розчинної гуанілатциклази в клітинах гладких м’язів. Це зумовлює збільшення виробництва циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і, отже, вазодилатації. Відомо, що АФК і активні види азоту роблять внесок у патогенез ішемічного реперфузійного пошкодження серця. Мелатонін виконує функцію видалення АФК у мітохондріях, забезпечуючи сприятливий вплив при ІХС та запобігаючи пошкодженню міокарда, опосередкованому ішемією — реперфу­зією. Крім того, мелатонін демонструє терапевтичну ефективність при васкулопатіях, викликаних нікотином. Вплив нікотину пов’язаний зі значним пошкодженням ендотелію та звуженням аорти, чому може протидіяти мелатонін [52, 53]. Зниження рівнів супероксиддисмутази та синтази оксиду азоту, викликане тривалим впливом нікотину, також може бути покращено за допомогою мелатоніну.

Захисні ефекти мелатоніну проти індукованої ліками кардіотоксичності

Дослідження потенційних антиоксидантних ефектів мелатоніну та його можливості щодо захисту від апоптозу, опосередкованого доксорубіцином (протипухлинний хіміотерапевтичний препарат класу антрациклінів, терапевтичне застосування якого обмежене через його здатність викликати гіпертрофію серця та СН), показало, що терапія мелатоніном зменшила вираженість кардіотоксичності, опосередкованої доксорубіцином, за рахунок підтримки рівнів так званого Yes-асоційованого білка (Yes-associated protein — YAP), що сприяло зниженню апоптозу та оксидативного стресу [54]. Крім того, лікування доксорубіцином пригнічує сигнальні шляхи PGC1α і AMPK, що призводить до загострення ураження міокарда. Мелатонін активує ці сигнальні шляхи і тим самим забезпечує захист мітохондріальної функції міокарда [55, 56].

R.J. Reiter та співавтори (2016) вивчали високу концентрацію мелатоніну в мітохондріях і його антиоксидантну дію [57]. Показано, що мітохондрії можуть ефективно синтезувати мелатонін [58], він може легко дифундувати через біологічні мембрани завдяки своїй амфіфільній природі. Припускається, що мелатонін є кращим за загальновживані мітохондріальні антиоксиданти, оскільки його метаболіти, такі як N1-ацетил-5-метоксикінурамін і N1-ацетил-N2-форміл-5-метоксикінурамін, також виявляють антиоксидантні властивості. Тож мелатонін може демонструвати свої антиоксидантні ефекти каскадним чином [59, 60]. Мелатонін сприяє активізації антиоксидантного захисту організму, оскільки як фармакологічні, так і фізіологічні його дози можуть сприяти експресії генів, пов’язаних з антиоксидантною активністю (CAT, GPx, SOD, GRd). Крім того, на відміну від більшості низькомолекулярних антиоксидантів, він не здатний здійснювати окисно-відновний цикл. Більшість антиоксидантів також можуть діяти як прооксиданти, виробляючи відносно стабільні вільні радикали, які потім здатні генерувати додаткові вільні радикали. Враховуючи багату на електрони структуру мелатоніну, він може ковалентно зв’язуватися з вільними радикалами, утворюючи стабільні водорозчинні молекули [61–63].

У декількох дослідженнях оцінювали вплив мелатоніну в поєднанні з різними хіміотерапевтичними препаратами на пацієнтів із пізньою стадією раку, які мали несприятливий клінічний прогноз. Згідно з отриманими даними мелатонін може значно підвищити ефективність хіміотерапії та знизити пов’язану із застосуванням доксорубіцину кардіо­токсичність [64, 65]. У цьому контексті мелатонін виявляє як кардіопротекторні, так і протипухлинні властивості. Кардіопротекторний потенціал мелатоніну щодо опосередкованої доксорубіцином кардіотоксичності, швидше за все, зумовлений непрямою антиоксидантною активністю в поєднанні з прямими властивостями видалення вільних радикалів.

J. Govender та співавтори (2018) продемонстрували вплив мелатоніну на загибель клітин, поділ і злиття мітохондрій, серцеву функцію, експресію сіртуїну та PGC1-α на моделі гострої опосередкованої доксорубіцином кардіотоксичності in vivo. Вони дійшли висновку, що мелатонін забезпечує подвійну протиракову та кардіопротекторну дію за рахунок посилення мітохондріальної та серцевої функції [66].

Протираковий ефект мелатоніну показаний при багатьох типах пухлин, таких як рак молочної залози [67, 68].

Мелатонін і терапія стовбуровими клітинами для регенерації серця: синергічний вплив

ІМ — найпоширеніша причина захворюваності та смертності в усьому світі, незважаючи на успіх хірургічних втручань і фармакологічної терапії, які знизили смертність з приводу ІМ. Серце не має здатності до природної регенерації, отже, серцева функція часто порушується в довгостроковій перспективі після ІМ [69]. Трансплантацію стовбурових клітин (СК) пропонують як потенційне лікування для регенерації та відновлення пошкодженої серцевої тканини після ІМ [70]. Але трансплантовані СК схильні до загибелі внаслідок некрозу та/або апоптозу в ішемізованому серцевому м’язі, а наявність медіаторів запалення та оксидативного стресу в ділянці інфаркту може значно обмежити ефективність трансплантації СК [71]. Запропоновано кілька методів для покращання їх життєздатності після трансплантації в тканину серця, уражену інфарктом [72]. Зокрема, з цією метою протестовано декілька низькомолекулярних хімічних сполук, таких як мелатонін [73, 74]. Попередньо оброблені мелатоніном СК виявляли вищу стійкість до пошкоджень, викликаних оксидативним стресом. Запропоновано декілька механізмів для пояснення цього спостереження, включаючи пряму детоксикацію АФК й опосередковану стимуляцію ферментів антиоксидантного захисту [75, 76]. Проте мелатонін, ймовірно, не зумовлює тривалого захисного ефекту на трансплантовані СК для забезпечення їх довгострокового приживлення [77].

Q. Ma та співавтори (2018) досліджували захисні ефекти й основні механізми наночастинок мелатоніну на моделі гіпоксії/реперфузії для відтворення мікрооточення оксидативного стресу після ІМ. Визначено, що комбінований підхід до трансплантації СК і використання наночастинок мелатоніну може бути новою та ефективною страте­гією лікування ІМ [78].

Встановлено сприятливий вплив мелатоніну на біологічну активність мезенхімальних СК в ішемізованому міокарді. Показано, що мелатонін може підвищити експресію білка PrPC, який, у свою чергу, регулює стійкість до оксидативного стресу, проліферацію та імуномодулювальні властивості мезенхімальних СК [79].

Мелатонін при ішемічно-реперфузійному ушкодженні та для запобігання пошкодженню міокарда

Мелатонін впливає на широкий спектр фізіологічних процесів, активуючи мембранні рецептори. Мембранні рецептори мелатоніну в міокарді регулюють численні шляхи передачі сигналів виживання, такі як SIRT1 і Hes1 [80, 81]. Мелатонін може впливати на внутрішньоклітинні рівні цГМФ, який бере участь у кардіопротекторних шляхах при ІМ та реперфузійному пошкодженні [82, 83].

У дослідженні S. Ma, Z. Dong (2019) показано сприятливий вплив мелатоніну на злиття мітохондрій, викликане молекулою OPA1 (optic atrophy 1), при ІМ та/або реперфузійному пошкодженні [84]. Встановлено, що мелатонін може зберігати функцію міокарда, зменшувати площу інфаркту та загибель серцевих міоцитів у відповідь на реперфузійний стрес. Мелатонін посилював експресію OPA1, що значною мірою відновило злиття мітохондрій, пригнічене ІМ або реперфузією.

Також визначено, що мелатонін може захищати серцевий м’яз від реперфузійного пошкодження, викликаного перфузією, ex vivo в моделі трансплантації серця шляхом активації сигнального шляху JAK2/STAT3 [85].

У деяких клінічних випробуваннях мелатонін використовували для зменшення розміру інфаркту [86, 87]. H. Zhou та співавтори (2018) вивчали, як інфрачервоне пошкодження та некроптоз пов’язані на мікросудинному рівні. Показано, що мелатонін пригнічував процес некроптозу ендотеліальних клітин шляхом інгібування каскаду Ripk3/PGAM5/CypD/mPTP і захисту ендотеліальної системи внаслідок стресу, індукованого інфрачервоним пошкодженням [88].

Мелатонін і АТ

Показано, що антигіпертензивні препарати, які враховують природні ритми та цикли організму, більш ефективні порівняно з традиційним лікуванням підвищеного АТ. Оскільки ренін-ангіотензин-альдостеронова система активна під час сну, антигіпертензивні препарати вночі мають більше переваг і зменшують серцево-судинні ускладнення [89]. Лікування АГ без урахування циркадного ритму менш успішне, тому доцільно розглянути можливість антигіпертензивної хронотерапії. Різні типи гормонів головного мозку, такі як мелатонін, повинні синхронізуватися з біологічним годинником, щоб підтримувати належний АТ. Антиоксидантні та протизапальні властивості мелатоніну роб­лять цей нейрогормон придатним для захисту від АГ [90]. Вплив мелатоніну на АТ може включати модуляцію оксиду азоту, ангіотензину II й ендотеліну. У дослідженні G. Shao та співавторів (2017) мелатонін зумовлював циркадний захисний вплив при АГ, знижуючи рівні ангіотензину II й ендотеліну і підвищуючи рівні оксиду азоту і eNOS [91].

Згідно з останніми дослідженнями мелатонін, окрім своїх антиоксидантних властивостей, відіграє певну роль в епігенетичній регуляції. Епігенетична модифікація, опосередкована мелатоніном, може запобігти клітинним програмам, які впливають на АГ [92, 93].

Також оцінювали захисну дію мелатоніну на програмовану АГ, викликану кортикостероїдами, в період вагітності. Визначено, що мелатонін міг пригнічувати АГ, викликану дексаметазоном, змінюючи компоненти ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, захищаючи нефрони та регулюючі рівні гістондеацетилази-1 [93].

Вплив мелатоніну на атеросклеротичну бляшку

Атеросклероз характеризується субендотеліальним накопиченням бляшок в артеріях, що складаються з окиснених ліпопротеїдів низької щільності і запальних клітин, таких як макрофаги, Т-лімфоцити та дендритні клітини. Захворювання починається з поступового прогресуючого пошкодження ендотелію, яке викликає ураження судин, що зрештою призводить до розриву бляшки та тромбозу.

Тютюнопаління може викликати як запалення, так і оксидативний стрес, пошкоджуючи функцію ендотелію. Z. Zhao та співавтори (2021) досліджували дію мелатоніну при пошкодженні судин сигаретним димом. Мелатонін пригнічував гіперплазію інтими на моделі пошкодження сонної артерії, а також активізував регуляцію Nrf2, водночас пригнічуючи вісь ROS/NLRP3 [94].

Виявлено, що мелатонін пригнічує модифікацію окиснених ліпопротеїдів низької щільності in vitro, що може зумовити зменшення утворення атерогенних бляшок in vivo. Мелатонін покращував ліпідний обмін, зменшував вираженість дисфункції ендотелію судин і запалення, а також уповільнював прогресування атеросклерозу у лабораторних тварин, які харчувалися їжею з високим вмістом жиру [95]. Як відомо, ендотеліальна дисфункція пов’язана з холестерином. Тривале введення мелатоніну змінювало вміст жирних кислот у плазмі крові тварин і зменшувало жирову інфільтрацію інтими, викликану годуванням холестерином [96].

Здатність мелатоніну запобігати інфільтрації макрофагів і покращувати стабільність бляшок шляхом активації осі HGF/c-Met вивчали ще в одному дослідженні in vivo [97]. Мелатонін підвищував сироватковий рівень інтерлейкіну-10, HGF і c-Met та індукував накопичення клітин гладких м’язів і колагенових волокон в інтимі. Відзначено, що мелатонін значною мірою запобігав інфільтрації макрофагів у бляшку.

Припускають, що деякі серцево-судинні переваги мелатоніну опосередковуються ядерним рецептором RORα. Виявлено, що мелатонін може модифікувати фенотип макрофагів через RORα та впливати на вісь AMPKα-STATs [98, 99].

Мелатонін і серцева аритмія

Показано вплив мелатоніну на реполяризацію за рахунок антиоксидантної дії, тоді як пригнічення аритмії можна пояснити його здатністю покращувати функцію шлуночків [100]. Антиаритмічний ефект мелатоніну можна пояснити його впливом на довжину потенціалу дії [101]. У дослідженні N.J. Prado та співавторів (2019) мелатонін пригнічував фібриляцію шлуночків, викликану гіпокаліє­мією, запобігав розширенню потенціалу дії, посилював електричну активність шлуночків і коригував неправильний розподіл коннексину-43, який є основним посередником електричного зв’язку [102]. Антиаритмічний ефект мелатоніну виявили у лабораторних тварин із генетичним захворюванням серця [103]. Він впливав як на довжину, так і на амплітуду потенціалів дії: довжина скорочувалася, а амплітуда відновлювалася.

Мелатонін і СН

Мелатонін завдяки своїм антиоксидантним властивостям сприятливо впливає на патогенні процеси, пов’язані з СН, включаючи оксидативний стрес, апоптоз, некроз, некроптоз, фіброз, аутофагію, запалення, патологічне ремоделювання та дисфункцію. Введення мелатоніну нормалізує циркадний ритм АТ, зменшує втрату кардіоміоцитів і покращує функцію лівого шлуночка у пацієнтів із СН зі зниженою фракцією викиду [104]. Він діє як антиоксидант і захищає серцеву тканину від ішемії та реперфузійного пошкодження, спричинених вільними радикалами O₂ та їх побічними продуктами, а також активує багато антиоксидантних ферментів, таких як глутатіонпероксидаза, модифікує експресію генів для різних захисних ферментів і знижує перекисне окиснення ліпідів [105]. В одному з досліджень показано зниження рівня мелатоніну у пацієнтів, госпіталізованих із застійною СН, і зроблено висновок, що низький рівень мелатоніну збільшує вираженість застійної СН [106].

Також показано, що мелатонін при введенні на ранніх стадіях ІМ уповільнює прогресування СН [107]. Завдяки своїм антиоксидантним, протизапальним та імуномодулювальним властивостям мелатонін захищає серце від ІХС із загибеллю клітин міокарда, а також від постінфарктної серцевої дисфункції та ішемічної СН. АГ та легенева гіпертензія викликають як фіброз серця, так і кардіоміопатію з дисфункцією шлуночків і розвитком СН. Мелатонін усуває ці ефекти та запобігає розвитку СН [108]. Загалом мелатонін є важливою, безпечною та доступною молекулою для лікування СН шляхом покращання захисних механізмів серця, що відновлює функцію міокарда, атрофію м’язів та серцеву кахексію. Корисні ефекти мелатоніну при СН показано на рисунку.

Рисунок. Вплив мелатоніну щодо зниження СН

Мелатонін і захист проти септичної кардіоміопатії

У близько 60% пацієнтів із сепсисом відмічають найпоширеніше ускладнення — септичну кардіоміопатію. Ризик смерті пацієнтів літнього віку із септичною кардіоміопатією становить близько 30%, а відсутність ефективної терапії призводить до поганого прогнозу.

J. Zhang та співавтори (2020) досліджували захисну дію мелатоніну на моделі септичної кардіоміопатії in vivo. Лікування мелатоніном підвищувало виживання кардіоміо­цитів шляхом посилення мітохондріальної активності та зменшення вираженості стресу ендоплазматичного ретикулуму [109]. Згідно з іншим дослідженням мелатонін та поліпептидний гормон іризин зменшували депресивну дію ліпополісахаридів на міокард. Вісь Mst1–JNK ефективно пригнічувалася поєднаним лікуванням мелатоніном та іризином, сприяючи життєздатності міокарда та функції мітохондрій [110]. Нещодавні дослідження показали, що лікування мелатоніном може запобігти прогресуванню серцевої дисфункції та знизити смертність і захворюваність при сепсисі [111]. Встановлено, що мелатонін чинить захисну дію проти серцевої дисфункції [111, 112]. У дослідженні J. Zhong та співавторів (2019) зроблено висновок, що надмірна експресія Ripk3 пов’язана з септичною кардіо­міопатією, яку можна пригнічувати мелатоніном шляхом інгібування Ripk3 [113].

Клінічні дослідження вживання мелатоніну при ССЗ

У клінічних випробуваннях мелатонін застосовували в поєднанні з серцево-судинними препаратами для профілактики та лікування ССЗ.

Відповідно до результатів численних клінічних випробувань мелатонін корисний для зниження нічної АГ, якщо застосовується у формі з контрольованим вивільненням, але не ефективний при вживанні у формі зі швидким вивільненням. Для профілактики та усунення симптомів АГ, особливо нічної, може бути використана комбінація антигіпертензивного препарату (наприклад каптоприл, дилтіазем тощо) і мелатоніну, що також може зменшити вироб­лення кортизолу та відстрочити підвищення його рівня в сироватці крові, тим самим знижуючи ризик ранкових ішемічних атак. Мелатонін призначають у формі контрольованого вивільнення, оскільки мелатонін швидкої дії та з контрольованим вивільненням чинить різний вплив на рівні АТ, кортизолу та настрій пацієнта. Зокрема, мелатонін із контрольованим вивільненням знижує діастолічний і систолічний АТ протягом дня, не зумовлюючи значного впливу на пацієнтів із нормальним АТ, але регулярне вживання мелатоніну в дозі 5 мг знижує АТ в осіб із нормальним АТ [114].

Дослідження з оцінки ефективності та безпеки терапії мелатоніном у пацієнтів із АГ на основі оцінки щоденного моніторингу АТ показало, що після прийому мелатоніну середні добові значення систолічного і діастолічного АТ значно знизилися: з 124,6±12,1 до 121,0±10,2 мм рт. ст. і з 79,7±8,8 до 77,3±6,5 мм рт. ст. відповідно, а середні денні значення — від 128,2±13,2 до 122,5±9,9 і від 82,3±9,7 до 78,5±7,2 мм рт. ст. відповідно [115].

В іншому дослідженні мелатонін у дозі 5 мг знижував нічний АТ, але підвищував денний АТ у пацієнтів категорії «non-dipper» із ІХС [116]. Введення мелатоніну перед аортокоронарним шунтуванням збільшувало фракцію викиду, знижувало ЧСС і маркери реперфузійного пошкодження дозозалежним чином (10 проти 20 мг за 5 днів до операції). В іншому дослідженні введення 10 мг мелатоніну за 1 міс до аортокоронарного шунтування підвищувало антиоксидантний захист. Подібним чином 12-тижневе лікування мелатоніном у дозі 10 мг позитивно вплинуло на антиоксидантну здатність, контроль глікемії, рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності і АТ у хворих на цукровий діабет та ІХС [117].

Рандомізоване контрольоване дослідження показало, що прийом мелатоніну в дозі 20 мг протягом 8 тиж зменшує втому, покращує апетит і якість життя пацієнтів із СН і кахексією, а комбінація мелатоніну та амінокислот з розгалуженим ланцюгом підсилює ці ефекти [118].

Проведено дослідження з метою порівняння ефективності монотерапії і комбінованого лікування мелатоніном у пацієнтів літнього віку (середній вік 64 роки) з АГ та ІХС [119]. Результати свідчили про антигіпертензивний ефект монотерапії мелатоніном. Додавання мелатоніну до комбінованої терапії ІХС дало значні антиішемічні та антиангінальні переваги, а також скоригувало оксидантний/антиоксидантний баланс. Тому мелатонін слід розглядати як важливий елемент монотерапії і комбінованої терапії ССЗ.

Висновок

Вивчення шишкоподібної залози та впливу мелатоніну на широкий спектр органів і систем організму викликає великий інтерес. Давно відомо, що циркадні ритми впливають на ССС, і сьогодні зрозуміло, що цей зв’язок має терапевтичне значення. Мелатонін є повсюдним компонентом людського раціону, а також широко доступний як дієтична добавка. Хоча багато добавок мелатоніну вживають для нормалізації режиму сну, при зміні часових поясів та безсонні, переваги мелатоніну при інших захворюваннях стають все більш зрозумілими. Мелатонін є антиоксидантом і «гасником» вільних радикалів, але відкриття рецепторів з високою спорідненістю до мелатоніну, які експресуються в багатьох тканинах, розширило можливості досліджень. Незважаючи на те що дослідження ролі мелатоніну при ССЗ почалися лише нещодавно, список літературних джерел з цього питання розширився настільки, що їх важко узагальнити в одній публікації. Майже в усіх дослідженнях повідомляли про позитивний вплив мелатоніну на фізіологію ССС та запобігання пошкодженню міокарда після ІМ, впливу інфрачервоного випромінювання та при сепсисі. Мелатонін також може допомогти знизити рівень АТ і покращувати ритм серця. Оскільки мелатонін є недорогим і нетоксичним засобом при вживанні в розумній кількості, доцільно провести більш масштабні клінічні випробування, щоб оцінити його ефективність при різноманітних ССЗ.

Список використаної літератури

1. North B.J., Sinclair D.A. (2012) The intersection between aging and cardiovascular disease. Circ. Res., 110: 1097–108. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.246876.
2. Stenling A., Häggström C., Norberg M., Norström F. (2020) Lifetime risk predictions for cardiovascular diseases: competing risks analyses on a population-based cohort in Sweden. Atherosclerosis, 312: 90–98. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.08.014.
3. Maleki B., Alani B., Zadeh S.S.T. et al. (2022) MicroRNAs and exosomes: cardiac stem cells in heart diseases. Pathol. Res. Pract., 229: 153701. doi: 10.1016/j.prp.2021.153701.
4. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators (2015) Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet, 385(9963): 117–71. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61682-2.
5. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators (2016) Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet, 388(10053): 1459–1544. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1.
6. Behjati M., Sabri M.R., Far M.E., Nejati M. (2021) Cardiac complications in inherited mitochondrial diseases. Heart Fail. Rev., 26: 391–403. doi: 10.1007/s10741-020-10009-1.
7. Khajouei A.S., Adibi A., Maghsodi Z. et al. (2019) Prognostic value of normal and non-obstructive coronary artery disease based on CT angiography findings. A 12 month follow up study. J. Cardiovasc. Thorac. Res., 11: 318. doi: 10.15171/jcvtr.2019.52.
8. Khosravi A., Andalib E., Khaledifar A. et al. (2017) Pulmonary thromboembolism presenting with recurrent bradycardia and hypotension. Tanaffos, 16: 248–250.
9. Bhatnagar P., Wickramasinghe K., Wilkins E., Townsend N. (2016) Trends in the epidemiology of cardiovascular disease in the UK. Heart, 102: 1945–1952. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309573.
10. www.cdc.gov/heartdisease/facts.htm.
11. Xu J., Kochanek K.D., Murphy S.L., Tejada-Vera B. (2015) Deaths: Final Data for 2014. Natl. Vital. Stat. Rep., 64: 1–64.
12. Venegas C., García J.A., Escames G. et al. (2012) Extrapineal melatonin: analysis of its subcellular distribution and daily fluctuations. J. Pineal. Res., 52: 217–27. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00931.x.
13. Zhou H., Ma Q., Zhu P. et al. (2018) Protective role of melatonin in cardiac ischemia-reperfusion injury: from pathogenesis to targeted therapy. J. Pineal. Res., 64: e12471. doi: 10.1111/jpi.12471.
14. Pandi-Perumal S.R., BaHammam A.S., Ojike N.I. et al. (2017) Melatonin and human cardiovascular disease. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 22: 122–132. doi: 10.1177/1074248416660622.
15. Baker J., Kimpinski K. (2018) Role of melatonin in blood pressure regulation: an adjunct anti-hypertensive agent. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 45: 755–766. doi: 10.1111/1440-1681.12942.
16. Opie L.H., Lecour S. (2016) Melatonin has multiorgan effects. Euro. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother., 2: 258–265. doi: 10.1093/ehjcvp/pvv037.
17. Zawilska J.B., Skene D.J., Arendt J. (2009) Physiology and pharmacology of melatonin in relation to biological rhythms. Pharmacol. Rep., 61: 383–410. doi: 10.1016/S1734-1140(09)70081-7.
18. Hardeland R., Cardinali D.P., Srinivasan V. et al. (2011) Melatonin — A pleiotropic, orchestrating regulator molecule. Prog. Neurobiol., 93: 350–384. doi: 10.1016/j.pneurobio.2010.12.004.
19. Zhang M., Lin J., Wang S. et al. (2017) Melatonin protects against diabetic cardiomyopathy through Mst1/Sirt3 signaling. J. Pineal. Res., 63: e12418. doi: 10.1111/jpi.12418.
20. Nduhirabandi F., du Toit E.F., Lochner A. (2012) Melatonin and the metabolic syndrome: a tool for effective therapy in obesity-associated abnormalities? Acta Physiol., 205: 209–223. doi: 10.1111/j.1748-1716.2012.02410.x.