ЧТО НОВОГО В ЛЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА?

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ: ПРЕИМУЩЕСТВО НА КЛЕТОЧНОМ УРОВНЕ

Ю.И. Фещенко
Институт фтизиатрии и пульмонологи им. Ф.Г. Яновского АМН Украины

Бронхиальная астма (БА) и хронический бронхит (ХБ) являются основными проблемами в пульмонологии, в первую очередь потому, что патогенез этих заболеваний до конца не известен, несмотря на то, что в мире многие центры изучают эти заболевания, особенно хронический обструктивный бронхит (ХОБ), который приводит к высокому уровню инвалидизации и смертности. Актуальными являются также вопросы диагностики и лечения БА. В октябре 1998 г. состоялся ІІ съезд фтизиатров и пульмонологов Украины, где было принято соглашение по диагностике и лечению БА, ХОБ и пневмонии. Это соглашение соответствует международным соглашениям, но имеет свои особенности, тем более, что с 1 января 1998 г. согласно приказу МЗ Украины врачи используют международную классификацию болезней 10-го пересмотра.

Эпидемиология хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ)

Данные приведены за 1990 г., который предшествовал разработке и принятию американским торакальным обществом и ERS международного соглашения по БА и ХОЗЛ. Эти заболевания, по данным ВОЗ, занимают 6-е место среди причин всех смертей населения земного шара. В 1990 г. 2,5 млн человек умерли от БА и ХОЗЛ. По прогнозам ВОЗ при сохранении темпа роста этой патологии в 2020 г. ХОЗЛ и БА займут 3-е место среди смертей населения земного шара. Трудности в диагностике БА и ХОЗЛ существуют не только в Украине, но и во всем мире. На ранних стадиях заболевания, особенно ХОЗЛ, его не диагностируют более чем в 50% случаев.

Целью доклада является обсуждение новых подходов и разработок ученых и практических врачей в лечении БА, в меньшей степени — ХОЗЛ. Международное соглашение не является догмой, это документ, подлежащий пересмотру и дополнению в связи с прогрессом медицинской науки.

В основе БА лежит воспаление, в котором участвуют 4 типа клеток.

1. Тучные клетки и медиаторы воспаления, выделяющиеся из них.

На тучные клетки воздействуют различные группы препаратов, использующиеся в лечении больных БА. Высокоэффективны кортикостероиды, уменьшающие количество тучных клеток; кромоны препятствуют высвобождению медиаторов из них; теофиллины и ингибиторы лейкотриенов скорее всего не влияют на процессы, связанные с тучными клетками.

Напоминание об этих классических механизмах воспаления обусловлено необходимостью обоснования изменений и введения новых положений в методику лечения больных БА на сегодня по сравнению с принципами международного Консенсуса по лечению БА. Эти изменения касаются прежде всего 1-й и 2-й ступени, то есть персистирующей астмы.

2. Эозинофильные гранулоциты и связанные с ними медиаторы. Высокоэффективны кортикостероиды, уменьшающие образование эозинофильных гранулоцитов, кромоны — эффективны, их действие особенно выражено при лабораторных исследованиях. Ингибиторы лейкотриенов угнетают миграцию эозинофильных гранулоцитов в очаг воспаления, действие теофиллинов не доказано.

3. Лимфоциты. Самое активное влияние на продукцию лимфоцитов оказывают кортикостероиды. Теофиллины эффективны только в отношении субпопуляций, но их эффективность непостоянна. Эффект ингибиторов лейкотриенов не установлен.

4. Эпителиальные клетки и связанные с ними медиаторы. Влияние кортикостероидов на эпителиальные клетки осуществляется посредством угнетения транскрипции цитокинов, участвующих в воспалении. Действие кромонов, теофиллинов, ингибиторов лейкотриенов на эпителиальные клетки не установлено.

Почему мы упоминали о 4 группах клеток, участвующих в воспалительном процессе при развитии БА? Потому что БА как единой монолитной нозологической единицы не существует — ее течение индивидуально. Практически невозможно, а если и возможно, то очень трудно и вряд ли оправдано, определение типа клеток воспаления, преобладающих в развитии БА у каждого пациента. Это преобладание определенных клеток и медиаторов обусловливает индивидуальное течение БА, чувствительность к применяемым препаратам. Например, одни больные хорошо реагируют на лечение метилпреднизолоном, но не реагируют на другие препараты стероидного ряда и наоборот. То же относится и к ингаляционным кортикостероидам.

Контроль за течением БА

Лечение не проводится или оно неэффективно, то есть БА не контролируется при наличии следующих симптомов: возникновение или учащение приступов удушья ночью, учащение эпизодов приступов БА днем, возрастание потребности в повышении дозы и увеличении кратности приема бронхолитиков, ухудшение функциональных показателей легких (снижение пиковой объемной скорости выдоха, возрастание суточных колебаний этого показателя, появление так называемых утренних «провалов» — ухудшение этого показателя). Все эти изменения должны настораживать врача в отношении неэффективности терапии.

Маркеры воспаления

Наибольшее диагностическое и даже прогностическое значение имеет тест на определение бронхиальной гиперреактивности. Не всегда приступы БА проявляются дневными симптомами, часто отмечаются ночные симптомы этого заболевания. БА зачастую протекает скрыто. Днем, даже при использовании функциональных тестов, мы не можем зафиксировать характерные признаки. В таких случаях на первый план выступает диагностический провокационный тест с гистамином, методика которого хорошо отработана в Украине, в частности в Институте фтизиатрии и пульмонологии. Особенно ценно это диагностическое исследование для лиц молодого возраста, в том числе допризывников, когда они жалуются на ночные приступы удушья. Этот тест помогает установить достоверный диагноз. Большое значение для диагностики имеют показатели форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), величина их обратимости в пробе с бронхолитиками, суточая вариабельность максимальной объемной скорости выдоха, которая определяется при индивидуальной пикфлоуметрии. Для проведения пикфлоуметрии больной не нуждается в помощи медперсонала, за исключением этапа обучения пользованием прибором и интерпретации пациентом результатов исследования — красного, зеленого, желтого цветов светофора, свидетельствующих о необходимости посещения врача.

Значение пикфлоуметрии

Доказано положительное значение пикфлоуметрии для больных БА и ее незначительная роль, в основном диагностическая, для больных с ХОБ. Пикфлоуметрия является одним из основных методов инструментального контроля качества жизни больных, самоконтроля, контроля со стороны врачей. Пикфлоуметры уже давно выпускают в Украине.

Важным критерием состояния органов дыхания у больных с ХОБ является показатель ОФВ1. Этот показатель является объективным отражением степени бронхообструкции, он легко воспроизводится, доступен всем медицинским учреждениям, позволяет оценить в определенной степени обратимость бронхообструкции. При ХОБ этот показатель состоит из обратимого (функционального) и необратимого (морфологического) компонентов. Определенное значение имеет проба Тиффно у больных с ХОБ в отличие от больных БА, у которых основным показателем является максимальная скорость выдоха. У больных с ХОБ пикфлоуметрию применять не рекомендуют, хотя до недавнего времени такие исследования у данной группы пациентов широко использовались. Углубленные массовые исследования не подтвердили диагностическое значение пикфлоуметрии у больных с ХОБ. В отличие от пикфлоуметрии, у больных с ХОБ сейчас широко внедряют тест с 6-минутной ходьбой. Больному назначают ходьбу в возможном для него темпе в течение 6–12 мин и измеряют пройденное расстояние. Если больной не может выполнить этот тест в силу осложнений ХОБ, таких, как выраженная дыхательная, легочно-сердечная недостаточность, измеряют расстояние, пройденное пациентом, по которому оценивают его функциональные возможности. Этот тест является более объективным критерием оценки толерантности больного к физической нагрузке при ХОБ, что имеет немаловажное значение для прогноза и выбора тактики лечения при этой патологии.

Наилучшие показатели внешнего дыхания у больного БА мы можем получить только при использовании кортикостероидов в ингаляционной либо в сочетанной форме (ингаляционной и пероральной или даже внутривенной). Результаты исследования показателей функции внешнего дыхания (ФВД) с применением кортикостероидов мы можем использовать для установления «запаса прочности», то есть возможностей пациента, для того, чтобы во время проведения плановой терапии мы стремились к достижению аналогичных показателей.

Исходя из данных о патогенезе БА, известных на сегодняшний день, наиболее предпочтительной группой препаратов для устранения воспаления и плановой терапии являются кортикостероиды — особенно в форме ингаляций, при которой достигается максимальная концентрация препарата в точке приложения — в легких — и они непосредственно воздействуют на пораженный орган, начинают действовать относительно быстро — на 4–5-й, иногда 7-й день от начала применения. Кроме того, при ингаляционном способе введения препаратов возможно их применение в более низких дозах, чем при пероральном и внутривенном путях введения; лучше профиль безопасности вследствие снижения частоты возникновения системных побочных реакций; более активное содействие пациентов лечению, поскольку они наблюдают эффект препарата, а также в связи с совершенствованием средств доставки кортикостероида в организм больного.

Традиционными считают 2 подхода к назначению кортикостероидов больным БА. Согласно более ранней стратегии, препараты назначали в низких дозах, повышая их. В настоящее время подвергается сомнению правомерность этой стратегии, поскольку применение кортикостероидов в низких дозах зачастую не оказывало положительного эффекта, что усугубляло течение БА и вызывало недоверие пациента к препарату и врачу. В настоящее время применяют новую стратегию, которая предусматривает вначале применение препарата в высоких дозах, затем — постепенное снижение до оптимальной дозы, при которой возможно контролировать БА. Оптимальная доза всегда ниже первоначальной. Такая стратегия значительно повышает эффективность лечения, укрепляет доверие пациента к врачу и применяемому препарату. При назначении кортикостероидов в низких дозах блокируются рецепторы факторов транскрипции цитокинов и транскрипция становится недоступной для препарата и наоборот, при использовании кортикостероидов в высоких дозах блокируется транскрипция.

Назначение кортикостероидов не противопоказано ни в детском, ни в пожилом возрасте. Назначение кортикостероидов в более низких дозах по нашей схеме ступенчатой тарапии позволяет эффективно контролировать состояние больного БА, способствует более успешному его лечению. Применение ингаляционных кортикостероидов на протяжении 1 года при персистирующей БА (2-я ступень, легкое течение) показывало положительный эффект, что проявлялось увеличением утренних показателей пикфлоуметрии (при двукратном приеме кортикостероида с распределением большей части дозы на утреннее время и меньшей — на дневное, вечером кортикостероиды применять не рекомендуется), уменьшением выраженности симптомов БА, что имело существенное значение для развития взаимоотношений больного и врача, улучшением состояния больного. Эти данные представлены исследователями из стран, в которых уже давно введены принципы страховой медицины, что доказывает экономическую целесообразность описанной методики.

Путь ингаляционных кортикостероидов в организме

При использовании дозированного фреонового ингалятора 20% лекарства попадает в легкие, 80% — в пищеварительный тракт (ПТ). Системные побочные эффекты при этом пути введения незначительно выражены, поскольку из легких и бронхов лишь небольшое количество препарата попадает в общий кровоток, а поступившая в ПТ порция препарата в основном инактивируется в печени. В Украине наиболее часто применяют флунисолид, будезонид, флутиказон (ФЛИКСОТИД) и наиболее распространенный препарат — беклометазона дипропионат. Ингаляционные кортикостероиды различаются по сродству к кортикостероидным рецепторам в организме человека.

Индекс сродства к рецепторам флунисолида равен 180, триамцинолона — 233, будезонида — 235, беклометазона — 53, флутиказона пропионата — 1800. Но несмотря на то, что индекс сродства беклометазона дипропионата наиболее низкий, он высокоэффективен за счет превращения при попадании в организм в монопропионат, обладающий индексом сродства 1400. То есть наиболее активными по сродству к кортикостероидным рецепторам являются флутиказона пропионат и беклометазона дипропионат.

Другим показателем активности кортикостероидов является их стимулирующее действие на ингибиторы секреторной лейкоцитарной протеазы. За единицу активности принят триамцинолон. Коэффициент флутиказона в 20 раз превышает коэффициент дексаметазона, в 50 раз — метилпреднизолона, в 250 раз — гидрокортизона, то есть является наиболее активным, что доказывает эффективность и приоритетность использования этого препарата среди всех существующих сегодня кортикостероидов. Преимуществами флутиказона пропионата являются его низкая растворимость в воде, высокая тропность к липофильным структурам (стенка бронхиального дерева), длительный период полувыведения из организма, что позволяет применять препарат 1–2 раза в день для поддерживающей терапии при БА. Ингаляционные формы кортикостероидов имеют преимущества перед другими формами кортикостероидов относительно путей абсорбции. Различные кортикостероиды по-разному угнетают гипофизарно-надпочечниковую систему организма. Ингаляционные кортикостероиды позволяют избежать приема пероральных препаратов. Так, через 12 мес 60% больных, которые в плановом порядке применяли флутиказон, и 35% больных, получавших будезонида пропионат, отказались от приема пероральных кортикостероидов. Флутиказон также более достоверно, чем будезонид, улучшает показатели пикфлоуметрии.

Обострение БА и ХОБ обусловлены бактериальной и вирусной инфекцией, вредными веществами факторов окружающей среды и неадекватной терапией. При плановой терапии больных БА необходимо учитывать механизм, начало и продолжительность действия всех препаратов. Так, кортикостероиды начинают действовать на 5–7-й день, поэтому, а также в связи с механизмом действия, направленным на уменьшение выраженности воспаления, кортикостероиды не применяют для купирования острых приступов. Залогом успешной плановой терапии являются взаимоотношения больного с врачом и отношение больного к лечению — compliance. В медицине существует целое направление, изучающее эти взаимоотношения. Отношения больного с врачом зависят от эффективности лечения, его простоты и доступности.

Для лечения больных БА разрабатываются новые кортикостероиды, пролонгированные холинолитики, антагонисты лейкотриенов. В последнее время установлена роль оксида азота в развитии БА, с учетом которой разрабатываются новые препараты — ингибиторы оксида азота.

Отметим основные изменения подходов к лечению при БА. Рекомендуется раннее применение ингаляционных кортикостероидов.

Следует помнить, что это общая установка. Не исключается индивидуальный подход к лечению больных БА, когда врач выбирает препарат, режим и дозу его назначения. Если врач, основываясь на рекомендациях соглашений по ведению БА, будет руководствоваться своими знаниями, существующей информацией и личным опытом, то успех лечения гарантирован.

 

ФЛИКСОТИД — НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ БА

Пол Макарти (Великобритания)

 

Традиционным способом лечения больных бронхиальной астмой (БА) был способ купирования приступов. Обычно дожидались обострения БА, затем применяли препараты, снимающие бронхоспазм, и отпускали пациента домой до следующего обострения. Такой подход основывался на предшествующем современному понимании патогенеза заболевания. В соответствии с традиционным представлением БА — процесс, при котором аллерген воздействует на тучные клетки, обусловливая их дегрануляцию, высвобождение гистамина и других медиаторов, что приводит к бронхоконстрикции и возникновению симптомов болезни. За последние 10–15 лет получены новые данные о патогенезе БА. У здоровых лиц бронхи чистые, широко открыты, в них нет слизи, у больных с БА — спазмированы, но на слизистой оболочке видны характерные признаки воспаления — покраснение, отек и экссудация воспалительной жидкости в просвет бронхов. С учетом этого изменилось представление о БА как о состоянии с изолированными острыми эпизодами бронхоспазма. БА стали рассматривать как сложный многоэтапный процесс. Сейчас мы понимаем, что в механизме развития БА принимают участие много клеток — тучные клетки, нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты (НГ), макрофаги, Т-лимфоциты, тромбоциты. Под воздействием аллергена или другого вещества эти клетки выделяют кинины и медиаторы. Вследствие их взаимодействия возникают нежелательные эффекты. Процесс взаимодействия клеток, участвующих в воспалительной реакции, происходит по типу цепной реакции. Результатом этого при воспалении является большое количество выделившихся медиаторов воспаления, которые повреждают эпителий. Рано или поздно эти медиаторы проникают через эпителий, выделяются в просвет бронхов, повреждая таким образом эпителий. Воспаление — сложный процесс, наиболее важным моментом в нем является то, что вследствие отсутствия лечения образуется рубцовая ткань, то есть происходят необратимые изменения. Выделение медиаторов приводит к образованию так называемого воспалительного медиаторного «супа» и у каждого пациента от приступу к приступа состав его изменяется в зависимости от причины воспаления. Но каким бы ни был состав этой смеси, конечный результат один и тот же — бронхоспазм, проникновение жидкости через стенку сосудов, что приводит к отеку и экссудации, гиперсекреция слизи и, что наиболее важно, — гиперреактивность бронхов, усиливающаяся от приступа к приступу.

В руководстве по лечению больных БА рекомендуется раннее назначение профилактических средств. Чем позже начато лечение, тем больше тканей повреждается и тем меньше шансов восстановить целостность слизистой оболочки бронхов. Профессор Питер Барнс из Лондона удачно охарактеризовал такую ситуацию: лечить больных БА без применения противовоспалительных средств — это все равно, что красить по ржавчине. Пациент будет лучше чувствовать себя, но повреждения слизистой оболочки бронхов будут прогрессировать, что приведет к необратимым изменениям.

Кортикостероиды являются лучшими, наиболее эффективными средствами лечения больных БА. Кортикостероидные препараты снижают экспрессию цитокинов из клеток крови, проницаемость мелких сосудов слизистой оболочки и способствуют повышению активности бронходилататоров, которые потенцируя b-рецепторы в гладких мышцах, подсушивают слизистую оболочку, что также способствует улучшению проходимости бронхов.

Первый ингаляционный кортикостероид беклометазона дипропионат был разработан компанией «Glaxo Wellcome» 27 лет назад. Этот препарат является «золотым стандартом» ингаляционных кортикостероидов. Были синтезированы еще 2 эффективных кортикостероида — будезонид 15 лет назад и Фликсотид — около 6 лет назад. Фликсотид разработан по методике дизайнеровской молекулы, то есть его структура была разработана химиками, а затем целенаправленно создана путем перемещения радикала внутри молекулы, что повысило ее активность, способствовало снижению вероятности развития побочных эффектов.

Каков наиболее оптимальный кортикостероид? По мнению большинства специалистов, он должен:

• быстро проникать в легкие;

• обладать высокой активностью по отношению к глюкокортикоидным рецепторам;

• иметь высокое сродство к глюкокортикостероидным рецепторам;

• обладать высокой местной активностью;

• обладать низкой системной биодоступностью для уменьшения побочных эффектов;

• обладать высоким клиренсом — быстро выводиться из организма.

По данным исследования in vitro установлено, что Фликсотид (флутиказона пропионат) обладает высокой липофильностью, то есть быстро проникает через клеточные мембраны, и высоким сродством к рецепторам. Липофильные свойства Фликсотида значительно более выраженные, чем беклометазона и будезонида. Липофильность отражает аффинность по отношению к рецепторам — способность связываться с ними. Флутиказон характеризуется более выраженной аффинностью, чем дексаметазон, его активность в 2 раза превышает таковую будезонида. Скорость, с которой глюкокортикоид связывается с рецептором, определяет время начала его действия. Фликсотид начинает действовать значительно раньше других глюкокортикостероидов.

Очень важно понимать, что происходит с ингаляционными глюкокортикостероидами, когда они поступают в организм. Независимо от доставочного устройства около 80% лекарства попадает в ротовую полость и проглатывается, соответственно около 20% непосредственно попадает в легкие. Эти 20% легочной фракции почти полностью поступают в системный кровоток и могут потенцировать побочные системные эффекты. Оставшиеся 80% попадают в кровоток и метаболизируются в печени. Эффект этой фракции зависит от системной биодоступности препаратов. Беклометазона дипропионат имеет системную биодоступность около 20%, то есть из 80% поступившего в системный кровоток препарата 20% обладает системной биодоступностью и может способствовать развитию потенциальных побочных эффектов. Системная биодоступность будезонида составляет 9–11%, Фликсотида — менее 1%. В то время, как поступившая в легкие фракция будезонида и беклометазона продолжает оказывать системные побочные эффекты, фракция Фликсотида не оказывает системного побочного эффекта в силу своей незначительности.

По данным клинических исследований сравнительной эффективности применения флутиказона и будезонида в дозе 750 мкг 2 раза день, доказано более быстрое и выраженное наступление эффекта флутиказона. При изучении соотношения доз этих препаратов в многоцентровых клинических исследованиях проводили титрование доз Фликсотида по отношению к беклометазону. В первом сравнительном исследовании, проведенном Даллом, активности Фликсотида в дозах 100, 200, 400, 800 мкг и беклометазона в дозе 400 мкг установлено соотношение доз 2:1. Эффективность Фликсотида в дозе 200 мкг соответствует таковой беклометазона дипропионата в дозе 400 мкг. Результаты следующих 4 исследований подтвердили, что доза Фликсотида составляет 1/2 дозы беклометазона (авторы использовали другие дозы препаратов: при первом исследовании — Фликсотид в дозе 200 мкг против 400 мкг бекламетазона дипропионата; при втором — 500 мкг против 1000 мкг; в третьем и четвертом — 1000 мкг против 2000 мкг). При сравнительных исследованиях эффективности Фликсотида и будезонида установлено, что соотношение доз этих препаратов также составляет 2:1, то есть подтверждено соотношение доз Фликсотида и беклометазона дипропионата. Эффективность Фликсотида в дозе 400 мкг превышает таковую будезонида в дозе 800 мкг по показателю утренней PEF и эффект его наступает значительно быстрее.

Рассматривая вопросы эффективности, не следует забывать о безопасности. Прежде всего это касается воздействия стероидов на гипоталамо-гипофизарную систему и на регуляцию ее функции, которая осуществляется по механизму обратной связи. Очень важно, чтобы ингаляционный препарат не угнетал функцию надпочечников, поскольку хорошо известно угнетающее воздействие системных стероидов (например, синдром Кушинга, который развивается у этих пациентов под влиянием экзогенных кортикостероидов). По результатам 4 исследований установлено, что влияние Фликсотида на функцию надпочечников или не отличается, или имеет незначительные различия (несколько снижает уровень плазменного кортизола, но не вызывает его критического снижения) по сравнению с таковыми плацебо.

Доктор Нил Барнс провел метаанализ результатов 7 клинических исследований сравнительной эффективности Фликсотида и будезонида в соотношении доз 1:2.

Выявлено четкое и существенное положительное отличие результатов применения Фликсотида по сравнению с будезонидом, даже в половинной дозе по отношению к будезониду. В ряде исследований не выявлено существенных различий воздействия препаратов на надпочечники. Однако результаты метаанализа свидетельствуют о существенных достоверных различиях в пользу Фликсотида.

Истинная проверка препарата на безопасность состоит в том, эффективен ли он и безопасен в лечении детей. Изучены результаты 3 клинических сравнительных исследований эффективности и безопасности Фликсотида, беклометазона дипропионата, будезонида и кромогликата натрия. В первом исследовании эффективность применения Фликсотида в половинной дозе и беклометазона дипропионата была одинаковой; во втором исследовании — Фликсотид был более эффективен, чем будезонид. В дозе 100 мкг в сутки влияние Фликсотида более выражено, чем кромогликата натрия в дозе 20 мг 4 раза в сутки. Но тем не менее, существует стероидофобия, то есть многие родители опасаются применять ингаляционные кортикостероиды при лечении детей. По результатам одного исследования более 71% родителей высказали обеспокоенность в отношении влияния ингаляционных глюкокортикостероидных средств на здоровье их детей (влияние на рост детей, возможность развития зависимости к ним и др.). Кроме того, на формирование у населения негативного отношения к лечению детей этими препаратами оказывают данные об их применении в других областях медицины.

Очень важно убедить родителей в том, что вследствие приема ингаляционных глюкокортикостероидов внешний вид детей не изменится. Ожирение, возникающее при приеме системных глюкокортикостероидов, не развивается при использовании ингаляционных глюкокортикостероидов. Наиболее выраженный эффект ингаляционные глюкокортикостероиды оказывают на рост детей. Но мы должны помнить, что отсутствие лечения или плохо контролируемая БА также угнетают их рост и развитие. Кромогликат натрия многие годы считают эталоном безопасности. По результатам исследования, проведенного профессором Прайсом из Англии, не выявлено существенных различий роста детей при использовании кромогликата натрия в дозе 80 мг и Фликсотида в дозе 50 мкг 2 раза в сутки.

В исследовании, проведенном в одном из госпиталей Лондона, в течение года сравнивали влияние беклометазона дипропионата и будезонида на рост детей. Установлено, что рост детей в обеих группах несколько ниже возрастного показателя. Из числа детей, отставших в росте, 50% через год переведены на ФЛИКСОТИД. В обеих группах увеличилась скорость роста пациентов. Пациенты, получавшие беклометазон и будезонид, достигли возрастной нормы. Но рост пациентов, которых лечили ФЛИКСОТИДОМ, увеличился и достиг нормы, то есть они стали быстрее расти. В клинике профессора Макарти в Адамбруксе 90% детей лечат ФЛИКСОТИДОМ, около 80% — СЕРЕВЕНТОМ. Основной причиной, по которой пациенты принимают ФЛИКСОТИД, является его безопасность и эффективность (по мнению большинства педиатров).

По результатам морфологических исследований, данным электронной микроскопии установлено, что у пациентов с БА поврежден эпителий бронхов, отмечается его инфильтрация клетками воспаления — эозинофильными гранулоцитами, лимфоцитами и макрофагами. После применения ингаляционных глюкокортикостероидов полностью восстанавливается архитектоника слизистой оболочки бронхов. Кроме того, после прекращения приема ингаляционных глюкокортикостероидов симптомы заболевания постепенно появляются вновь, но вначале отмечают признаки воспаления слизистой оболочки бронхов, как и до лечения ингаляционными глюкокортикостероидами. Профессор Петтерсен из Дании подчеркивает, что чем позже ребенку назначают ингаляционный глюкокортикостероид, тем хуже результат лечения. Он продолжает исследования эффективности кромогликата натрия, теофиллина и сальбутамола у детей, которые начали принимать ингаляционные стероиды в разном возрасте и при различной длительности БА. Установлено, что чем позже назначают ингаляционные глюкокортикостероиды, тем меньше шансов восстановить функцию легких. Профессор Спицер из Канады провел исследование у 12 тыс. пациентов и установил, что если пациент применяет один ингалятор (один баллончик) ингаляционного стероида в месяц, риск неотложных состояний и смерти снижается в 10 раз.

Таким образом, даже при сниженной на 50% дозе соотношение эффективности и безопасности ФЛИКСОТИДА выше, чем будезонида. Благодаря высокому сродству к глюкокортикостероидным рецепторам ФЛИКСОТИД начинает действовать более быстро, чем другие препараты, не оказывает побочного влияния на плотность костной ткани у взрослых и существенного влияния на скорость роста детей при приеме в течение 1 года в рекомендуемых дозах. По данным исследователей из Шотландии применение ингаляционных глюкокортикостероидов у детей в течение 6–8 лет не оказывает существенного нежелательного действия на их развитие. Безопасность — это то, к чему мы стремимся при лечении детей с БА.

 

САЛМЕТЕРОЛ — ЭФФЕКТИВНЫЙ ПРОЛОНГИРОВАННЫЙ B2-АГОНИСТ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С БРОНХООБСТРУКЦИЕЙ ПРИ БА И ХОБ

Л.А. Яшина
Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины

Основными препаратами бронходилататорами в лечении больных бронхиальной астмой (БА) являются b2-агонисты. Среди b2-агонистов наиболее короткого действия приемлемыми, эффективными и безопасными являются сальбутамол (торговое название препарата компании «Glaxo Wellcome» — Вентолин), фенотерол и тербуталин. Это основные селективные b2-адреномиметики. Среди b2-агонистов длительного действия основными являются салметерол (СЕРЕВЕНТ) и форматерол. Известно, что длительное постоянное применение b2-агонистов короткого действия в плановой терапии больных БА на протяжении многих лет не приводит к достижению необходимой эффективности. Напротив, использование только этих препаратов, то есть симптоматических средств, без должного внимания к профилактической терапии приводит к усугублению течения БА и развитию ряда серьезных осложнений. В настоящее время основное место и роль b2-агонистов короткого действия доказаны при использовании для купирования острых приступов, в фармакологических пробах для оценки бронхиальной проходимости у больных БА и ХОБ, после проведения провокационных проб как средств купирования острых симптомов, например, при проведении теста с физической нагрузкой, гистамином, ацетилхолином, аллергенами. Но до настоящего времени их часто использовали в качестве протектора развития БА и бронхоспазма физического усилия, при предполагаемом контакте с известным аллергеном или раздражающим фактором. Поэтому в настоящее время для b2-агонистов короткого действия существуют конкуренты — b2-агонисты пролонгированного действия. При длительном применении b2-агонистов короткого действия у добровольцев обнаружено снижение реакции на купирование бронхообструкции в провокационной пробе, его не наблюдали при использовании этих препаратов у больных БА. Даже при длительном многолетнем их применении, особенно в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами, ответ этих препаратов на острый бронхоспазм в провокационной пробе достаточно выражен и хорошо сохраняется. При их длительном применении отмечают такие побочные эффекты, как тремор скелетных мышц, несмотря на высокую селективность таких препаратов, как сальбутамол; нарушение сердечного ритма, гипокалиемия, особенно при одновременном назначении с гликозидами и мочегонными средствами. По всем этим характеристикам они уступают пролонгированным b2-агонистам. При плановом применении снижается их протекторный эффект. Например, эффект применения b2-агонистов короткого действия в качестве профилактики удушья в ответ на физическую нагрузку со временем ослабевает. Кроме перечисленных, отмечают такие побочные эффекты: головная боль, приливы, тремор скелетных мышц, желудочковая тахиаритмия, особенно в связи с тем, что это дозозависимые препараты, то есть с повышением дозы возрастает эффект, но и частота возникновения побочных реакций.

Существуют препараты очень короткого (катехоламины, которые мы иногда применяем для купирования острых приступов), короткого (сальбутамол, тербуталин), менее короткого, чем сальбутамол (фенотерол) и пролонгированного действия, длительность эффекта которых 12 ч и более — сальметерол (СЕРЕВЕНТ), форматерол и бамбутерол (таблетированная форма).

Существуют различия в механизме действия пролонгированных препаратов, причем в пользу салметерола. Салметерол связывается с b2-адренорецепторами в бронхиальном дереве и благодаря высокой липофильности его действие отсрочено, по сравнению с форматеролом. Кроме того, он связывается с активным ядром рецепторов и боковым местом соединения. Благодаря такой шарнирной связи, одна и та же молекула салметерола повторно связывается с рецептором и приводит к бронхолитическому эффекту. Благодаря такому механизму связи салметерол является единственным пролонгированным b2-агонистом, продолжительность действия которого не зависит от дозы. Так, СЕРЕВЕНТ в дозе 25, 50, 100 мкг действует 12 ч, в отличие от форматерола, продолжительность действия которого зависит от дозы — чем она выше, тем продолжительнее действие, а чем выше доза, тем больше вероятность возникновения побочных эффектов. Что касается бамбутерола, этот препарат — пролекарство — при введении в организм превращается в печени в другое пролекарство с липофильными свойствами, поступая затем в легкие, превращается в тербуталин и начинает действовать.

Для характеристики препаратов очень важна селективность к рецепторам. В лечении больных БА мы заинтересованы в максимальной b2-селективности препаратов с минимальным воздействием на b2-адренорецепторы, то есть к рецепторам, которые ответственны за бронходилатацию, но ни в коем случае не вызывают стимуляцию рецепторов, расположенных в сосудах и сердце. Наивысший коэффициент селективности среди всех b2-агонистов как короткого, так и пролонгированного действия у салметерола — 82%. Препарат в основном стимулирует только b2-адренорецепторы, не вызывая побочных эффектов. По данным многочисленных клинических, фармакокинетических исследований, салметерол приводит к круглосуточной бронходилатации при назначении 2 раза в сутки. Продолжительность действия не зависит от дозы препарата.

Важны только режим и доза салметерола, соответствующая возрастной группе или тяжести заболевания. Это очень важно в связи с риском возникновения побочных эффектов. При назначении 25–50 мкг салметерола вероятность появления побочных эффектов наиболее низкая, при дозе 100 мкг — несколько выше, то есть нецелесообразно повышать дозу препарата для достижения длительной бронходилатации. Хороший результат применения этого препарата отмечен у пациентов, получавших и не получавших ингаляционную кортикостероидную терапию. Учитывая, что b2-агонисты, в том числе и пролонгированного действия, не являются препаратами профилактической терапии, действуют лишь на некоторые механизмы воспаления при БА, но полностью не угнетают все воспалительные реакции при этом заболевании, назначать пролонгированные b2-агонисты в монотерапии не рекомендуют. Их следует использовать в сочетании с такими высокоэффективными профилактическими препаратами, как ингаляционные глюкокортикостероиды, что и соответствует месту пролонгированных b2-агонистов в ступенчатой терапии, рекомендуемой Консенсусом. При неэффективности сравнительно невысоких или высоких доз ингаляционных кортикостероидов можно дополнительно назначать b2-агонисты пролонгированного действия, повышая таким образом противовоспалительное, протекторное действие этих препаратов. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что при их использовании увеличивается как вечерняя, так и утренняя пиковая объемная скорость выдоха, то есть нет утренних «провалов», характерных для нестабильной, плохо контролируемой БА. Снижается уровень ночного снижения пиковой объемной скорости, улучшается архитектоника сна. Проведены многочисленные исследования, при которых обнаружено, что под влиянием b2-агониста пролонгированного действия улучшается сон, насыщение крови кислородом, нормализуется соотношение фаз сна. Таким образом, чем полноценнее сон, тем меньше вероятность развития симптомов в ночное и дневное время, прогрессирования ухудшения функции внешнего дыхания.

Протекторный эффект салметерола в отношении физической нагрузки очень выражен и длителен. Применение салметерола утром и вечером предупреждает ухудшение проходимости бронхов при физической нагрузке в любое время суток. Длительное использование b2-агонистов короткого действия приводит к ослаблению протекторного эффекта при физической нагрузке. Но снижение протекторного эффекта b2-агонистов пролонгированного действия менее выражено и не имеет клинического значения, что доказано в многочисленных клинических испытаниях. В соответствии с данными Консенсуса по лечению БА, дополнительное назначение салметерола на определенных ступенях БА может улучшить ее течение и служить альтернативой усилению ингаляционной кортикостероидной терапии или переходу больного от ингаляционного приема стероидов на пероральный.

Выявлены значительные преимущества салметерола над теофиллином при анализе побочных действий препаратов. При использовании пролонгированных теофиллинов в качестве базисной терапии БА рекомендуется мониторинг суточной концентрации теофиллина в крови. Использование этих препаратов без мониторинга может привести к повышению его содержания в крови до 15 мкг/л и выше, что чревато развитием многочисленных осложнений. Эта концентрация существенно зависит от терапии сопутствующей патологии, употребления алкоголя, приема теофиллина в связи с приемом пищи, от физического состояния больного. Однако такой мониторинг мало вероятен. Больной не всегда адекватно может оценить свое состояние, выявить признаки, указывающие на повышение концентрации теофиллина в крови, и принять адекватные меры. Поэтому альтернативное назначение салметерола в качестве плановой бронхолитической терапии гораздо безопаснее и эффективнее при длительной терапии больных БА.

Салметерол, как известно, влияет на активность воспаления у больных БА. Возникает вопрос, можно ли заметить обострение БА у больного, который постоянно принимает b2-агонисты пролонгированного действия в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами? Не маскирует ли длительный прием салметерола какие либо предвестники обострения заболевания или собственно воспаление в бронхиальном дереве? Признаком обострения БА и прогрессирования воспаления в бронхиальной стенке можно считать появление или увеличение потребности в b2-агонистах короткого действия. В таких ситуациях следует усилить глюкокортикостероидную терапию. Если на фоне благоприятного использования в течение нескольких месяцев салметерола в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами возникает эпизод острого обострения БА, который может быть обусловлен вирусной инфекцией, возникает необходимость использования сальбутамола однократно или многократно в течение суток, если приступы повторяются. В таких случаях обострение БА необходимо купировать системными кортикостероидами. Таким образом, мы можем контролировать воспаление при БА и квалифицированный врач может всегда такой контроль провести.

В ближайшее время в нашей стране будет внедрен очень простой и эффективный метод оценки активности воспаления бронхов путем определения содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе. Первые исследования такого контроля уже проводятся в мире.

Некоторым противовоспалительным действием обладают b2-агонисты пролонгированного действия и, в некоторой степени, b2-агонисты короткого действия. Последние влияют на немедленную фазу аллергической реакции, b2-агонисты пролонгированного действия — на обе фазы (немедленную и отсроченную). Они подавляют миграцию тучных клеток в очаг воспаления, таким образом оказывая влияние на выделение гистамина и определенных классов лейкотриенов, простагландинов, тромбоксанов. Кроме того, они уменьшают экстравазацию плазмы крови, влияют на хемотатсис эозинофильных гранулоцитов, то есть являются протекторами аллергической реакции. Таким образом, при плановой терапии салметеролом мы достигаем двойного эффекта — бронхолитического и противовоспалительного. Однако салметерол не может повлиять на все механизмы воспаления, поскольку не действует на лимфоциты. Поэтому его следует применять в сочетании с ингаляционными кортикостероидами. Воздействуя на воспаление, эти препараты снижают и гиперреактивность дыхательных путей, даже в виде монотерапии, хотя это нецелесообразно.

Частоту обострений оценивали из расчета на 100 тыс. пациентов. Установлено, что при плановом применении сальбутамола частота обострений БА очень высокая, при его применении по потребности — высокая, при плановом использовании салметерола — небольшая. Кроме того, длительное применение салметерола при БА приводит не только к уменьшению выраженности симптомов БА, но и к увеличению показателей проходимости бронхов, что проявляется в увеличении объема форсированного выдоха за первую секунду и улучшению показателя пиковой объемной скорости выдоха.

В Консенсус 1998 г. введены новые препараты — антагонисты лейкотриеновых рецепторов и модификаторы лейкотриенов, такие, как зафирлукаст, монтелукаст. Они обладают некоторым бронхолитическим и протекторным действием. Однако бронхолитическое действие этих препаратов ниже такового у салметерола. Кроме того, следует учесть очень высокую стоимость этих препаратов, что делает их внедрение в Украине весьма проблематичным.

В клиническом исследовании, направленном на изучение бронхолитического эффекта зафирлукаста, по сравнению с салметеролом отмечено преимущество салметерола, хотя зафирлукаст также рекомендуется применять со 2-й ступени БА, в том числе и как бронхолитическое средство.

В настоящее время у 40% больных БА при самом современном лечении возникают дневные приступы удушья, у 39–42% — ночные приступы, 75% пациентов не удовлетворены качеством жизни в связи с заболеванием и лечением. Поэтому очень важным является анализ качества жизни пациентов с БА, особенно спортсменов, а также работающих во вредных условиях, которые не могут по каким-либо причинам оставить свою работу. Салметерол, назначаемый в 2 приема — утром и вечером, благодаря чему пациент может не использовать препарат в рабочее время, значительно повышает качество жизни больных. Результаты клинических исследований с участием большого количества больных БА, принимающих СЕРЕВЕНТ, направленные на изучение качества их жизни, свидетельствуют, что препарат позволяет значительно повысить активность больных, уменьшить частоту и выраженность дневных симптомов, улучшает их эмоциональное состояние, предотвращает провоцирующее действие факторов внешней среды. При использовании b2-агонистов короткого действия качество жизни не может улучшиться, поскольку пациенты вынуждены постоянно использовать ингалятор, над ними довлеет опасность возникновения приступа, что их очень угнетает.

Таким образом, b2-агонисты пролонгированного действия, в частности СЕРЕВЕНТ имеют преимущества перед другими препаратами. СЕРЕВЕНТ эффективен при ночных симптомах БА, астме физического напряжения, плохо контролируемой b2-агонистами короткого действия БА, относительно безопасен среди всех b2-агонистов. b2-агонисты — основные бронхолитические препараты в лечении больных БА, а для плановой терапии — b2-агонисты пролонгированного действия.

Необходимо отметить роль салметерола у больных ХОБ. Существуют соглашения по лечению ХОБ, которыми предусмотрено использование в первую очередь холинолитиков при проведении плановой терапии. Но с появлением серевента результатами многочисленных исследований подтверждена его высокая эффективность при ХОБ. Кроме того, представители американской школы предполагают в начале базисной терапии ХОБ вводить b2-агонисты. По данным клинических исследований длительного применения СЕРЕВЕНТА (в течение 3 мес) у больных с ХОБ как с обратимой, так и с необратимой обструкцией, его эффективность сопоставима с таковой холинолитиков. Таким образом, серевент может быть альтернативой в лечении ХОБ у ряда больных. Очень важно и то, что при обострениях ХОБ салметерол оказывает цитопротекторный эффект на слизистую оболочку бронхов при токсическом воздействии Ps. aerogenosae (колонизирующих бронхиальные пути при тяжелом течении ХОБ), H. influenza (при обострениях ХОБ с более легким течением). Цитопротекторное действие препарата проявляется уменьшением пораженных участков слизистой облочки, действуя на токсины микроорганизмов, сохранением подвижности ресничек эпителия. Если больной находится на плановом лечении СЕРЕВЕНТОМ, то при бактериально обусловленном обострении ХОБ у него меньше вероятность повреждения слизистой оболочки бронхов, нарушения мукоцилиарного клиренса, очистительной и регенеративной функции бронхов.

В клинических исследованиях, направленных на изучение качества жизни больных с ХОБ, оценку клинического порога изменения качества жизни, установлено, что салметерол в дозе 50 мкг существенно улучшает качество жизни, но при повышении его дозы до 100 мкг в сутки качество жизни не достигает клинически значимого порога, что обусловлено в основном повышением частоты развития побочных эффектов (таких, как тремор скелетных мышц) при повышении дозы, особенно у лиц пожилого возраста. Назначение сальметерола в высоких дозах больным с ХОБ нецелесообразно, оптимальная доза у взрослых составляет 50 мкг, разделенная на 2 приема утром и вечером.

При ХОБ и БА часто нарушается сон, снижается насыщение крови кислородом, повышается активность вагуса, снижается функция внешнего дыхания, нарушается архитектоника сна. Поэтому очень важно применение препаратов, способствующих улучшению качества сна у этих больных. Использование серевента улучшает сон, делает более полноценной REM-фазу сна, увеличивает насыщение крови кислородом и улучшает показатели функции внешнего дыхания в ночное время. В Институте фтизиатрии и пульмонологии АМН Украины проведены исследования эффективности СЕРЕВЕНТА при нарушениях сна у больных с «перекрестным» синдромом или при сочетании ХОБ и синдрома сонного апноэ. Для нарушения сна не обязательно наличие сонного апноэ. Даже если у больного диагностированы ХОБ и БА, сон все равно нарушается. Применение серевента особено необходимо у пациентов с БА или ХОБ в сочетании с остановками дыхания во сне, сильным храпом, то есть синдромом сонного апноэ. На примере конкретного пациента получены хорошие результаты в отношении нормализации сна. У пациента с БА обнаружен синдром сонного апноэ. Дополнительно назначен серевент в дозе 50 мкг 2 раза в сутки (оптимальная доза), что после проведения плановой терапии в течение 2 мес привело к значительному улучшению показателей полисомнографии, уменьшению эпизодов ночного храпа, длительности апноэ, средней длительности эпизодов апноэ—гипопноэ, общей продолжительности апноэ за ночь, длительности эпизодов десатурации — сон нормализовался. Выраженность динамики показателей состояния пациентов с БА зависела от длительности лечения, оптимизации (сочетанного применения противовоспалительных препаратов).

СЕРЕВЕНТ — препарат с оригинальным рецепторным механизмом действия и отсутствием тахифилаксии рецепторов даже при очень длительном применении, с высокой селективностью и, следовательно, низкой частотой возникновения побочных эффектов. Такие свойства препарата позволяют эффективно контролировать заболевание, повысить фзическую активность больных, улучшить их эмоциональное состояние и защитить от влияния неблагоприятных факторов окружающей среды.

 

ФЛИКСОНАЗЕ В ЛЕЧЕНИИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА

Л.А. Яшина
Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины

ФЛИКСОНАЗЕ — флутиказона пропионат, назальный спрей, широко применяется в мире. Эффективен при аллергическом рините, который при БА развивается часто. Проблемой лечения аллергического ринита занимаются не только оториноларингологи, но и аллергологи, пульмонологи, терапевты. Сезонный аллергический ринит в сочетании с бронхиальной астмой (БА) отмечают у 50% больных, круглогодичный — у 10%, неаллергический вазомоторный — у 13%. В популяции частота аллергического ринита составляет в зависимости от региона 0,5–1%, в отдельных профессиональных группах — до 25%, у больных БА — 70–90%. Какие виды аллергического ринита имеют значение при БА? Сезонный и круглогодичный аллергический ринит. При сезонном рините отмечается гиперчувствительность к пыльце растений, злаков, трав, грибов, при круглогодичном — к бытовым, профессиональным аллергенам, перхоти и экскрементам домашних животных, аллергия к пыли. Необходимо отличать клинические характеристики сезонного и круглогодичного ринита. Для сезонного ринита характерен сезонный ритм обычно — в феврале–июне, июле, когда происходит экспозиция травяными аллергенами, и в сентябре — плесневыми грибами. Основные симптомы — саднение в носу, чиханье, набухание слизистой оболочки, повышение секреции. У многих пациентов аллергический сезонный ринит сочетается с аллергическим конъюнктивитом — слезотечение и раздражение глаз. Причинами круглогодичного ринита являются домашняя пыль, плесень, волосы животных, перхоть и другие круглогодично присутствующие аллергены. Симптомы напоминают таковые при сезонном рините, однако проявления конъюнктивита редки. Диагностика круглогодичного ринита затруднена, поскольку он не связан с острой манифестацией под воздействием сезонного аллергена. Как правило, больной с круглогодичной назальной обструкцией медленно прогрессирующей привыкает к ней и не обращается за медицинской помощью. Ранняя диагностика аллергического ринита крайне важна, поскольку у 70–80% пациентов при аллергическом рините БА присоединяется позднее и при эффективном его лечении можно предупредить ее развитие. У 15% больных симптомы аллергического ринита проявляются одновременно с БА, у значительно меньшего числа — аллергический ринит присоединяется к БА. Обычно ринит присоединяется к БА через несколько лет ее существования. В течение 1-го года существования БА аллергический ринит появляется приблизительно у 14% больных, 2-го года — у 24%, на протяжении 4-го года их количество значительно возрастает.

Кто же должен лечить аллергический ринит? Аллергический ринит должны лечить пульмонологи, аллергологи, терапевты в сотрудничестве с оториноларингологами. В Канаде пациентов с аллергическим ринитом лечат фармацевты, поскольку препараты для их лечения относятся к безрецептурной группе, в других странах — пульмонологи, аллергологи и терапевты.

Классифицируя аллергический ринит при его сочетании с БА, следует различать сезонный аллергический, неаллергический вазомоторный, инфекционный. Как правило, в сочетании с БА оба заболевания аллергической природы или аспирин-индуцированные. Понимание природы ринита позволяет назначить правильное лечение, а следовательно, снизить тяжесть симптомов как ринита, так и БА. Аллергический ринит требует самостоятельного лечения. То есть, при лечении больных БА ингаляционными кортикостероидами не следует рассчитывать на то, что аллергический ринит исчезнет сам по себе.

Какие механизмы ухудшения течения БА при аллергическом рините? Существует риновирусная теория адгезии, когда увеличивается количество молекул адгезии протекторов воспаления под влиянием ринита, назобронхиальный эффект обструкции при наличии назальной обструкции. Назальная обструкция, нарушая носовое дыхание, приводит к тому, что больной дышит ртом, при этом в легкие поступают холодный воздух, аллергены и раздражающие вещества, вызывающие гиперреактивность. Возможен воспалительный рефлекс транслокации между верхними и нижними дыхательными путями. При аспирин-индуцированной БА назальную обструкцию, а также ринорею и полипы отмечают у 92% больных. При наличии назальных симптомов, связанных с аспирин-индуцированной БА, применяют только назальные или даже системные кортикостероиды.

Какие диагностические тесты необходимо проводить больным БА с аллергическим ринитом? Изучение анамнеза, осмотр с аллергологическим уклоном, анализ атопии в семье и у конкретного больного. Исследование функции внешнего дыхания с пробами и исследование ринобронхиальной проходимости с пробами, риноманометрия, позволяющая изучать назальный поток и назальное сопротивление (более информативны в сочетании с пробами), аллергологическое тестирование, исследование крови для выявления маркеров воспаления. Проводятся также рентгенологическое исследование носовых пазух для исключения других причин ринита, или компьютерная томография, рентгенологическое исследование грудной клетки, цитологическое исследование назального и бронхиального смывов для установления степени воспаления, пикфлуометрия по поводу БА, провокационные тесты, например с гистамином, метахолином с аллергенами — эффективны в диагностике как БА, так и аллергического ринита.

При аллергическом рините согласно Консенсусу используют кромоны, антигистаминные препараты местного и системного действия, холинолитики, деконгистанты местного действия, топические и системные глюкокортикостероиды. Среди препаратов, применяемых при аллергическом рините, наиболее эффективны глюкокортикостероиды, поскольку они воздействуют на все звенья воспаления — не только на тучную клетку, но и на лимфоциты и эозинофильные эпителиальные клетки. Наиболее широко применяют топические глюкокортикостероиды — назальные спреи, устраняющие симптомы аллергического ринита, обусловленные дегрануляцией тучных клеток, — зуд, чиханье, ринорею, а также симптом назальной обструкции, который практически не удается купировать другими препаратами, за исключением деконгистантов, оказывающих симптоматический эффект. Необходимо помнить, что деконгистанты при длительном применении оказывают выраженное негативное действие на обонятельную функцию и на назальную блокаду, и сами могут приводить к риниту.

ФЛИКСОНАЗЕ — водный назальный спрей с оригинальной системой доставки без пропеллентов и других раздражающих веществ. Назначают препарат взрослым и детям в возрасте старше 12 лет по 2 распыления в каждую ноздрю по 50 мкг в день, то есть разовая утренняя доза составляет 200 мкг. В тяжелых случаях доза может быть повышена до 400 мкг, если препарат принимают утром и вечером. Препарат можно использовать у детей в возрасте от 4 до 12 лет, как правило, в сниженной дозе — 1 раз в день, в тяжелых случаях эту дозу можно повысить в 2 раза и применять дважды в сутки. Максимальный эффект наступает на 5–7-й день после назначения. Препарат применяют длительно и безопасно, по мере улучшения состояния больных дозу можно снизить. Для достижения эффекта у больных с выраженной назальной обструкцией и гипертрофией слизистой облочки препарат следует применять длительно.

По данным клинических исследований эффективности флутиказона пропионата в форме назального спрея в разных дозах по сравнению с плацебо у больных с аллергическим ринитом, клеточный состав изменяется по мере использования этого препарата в разных дозах. Наиболее оптимальная доза флутиказона пропионата — 200 мкг. Под воздействием этого лечения уменьшилось количество воспалительных клеток — базофильных, эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов.

В Институте фтизиатрии и пульмонологии АМН Украины проведено исследование эффективности препарата ФЛИКСОНАЗЕ у больных с круглогодичным аллергическим ринитом в сочетании с БА.

Цель исследования:

• изучить клинико-функциональную эффективность препарата ФЛИКСОНАЗЕ (флутиказона пропионат, назальный спрей 0,05% производства компании «Glaxo Wellcome», Великобритания) у больных с аллергическим ринитом в сочетании с БА;

• изучить особенности влияния ФЛИКСОНАЗЕ на аллергическое воспаление слизистой оболочки носа путем определения уровня эозинофильных гранулоцитов в назальном смыве у этих больных.

Под наблюдением находилось 20 больных (12 мужчин и 8 женщин в возрасте от 18 до 70 лет) с круглогодичным аллергическим ринитом в сочетании с БА легкой и средней степени тяжести (FEV1 — 79,2± 8,4%). У всех больных аллергическая природа заболевания была подтверждена специфическим аллергологическим обследованием.

ФЛИКСОНАЗЕ назначали в дозе 100 мкг в виде двукратного распыления в каждую ноздрю 1 раз в день в течение 30 дней.

Всем больным проводили общеклиническое обследование, переднюю и заднюю риноскопию, аллергологические пробы, иммунологическое исследование назального смыва. В целях контроля за эффективностью лечения использовали риноманометрию. Перед началом и в конце лечения препаратом ФЛИКСОНАЗЕ исследовали проходимость носовых ходов.

Базисная комплексная терапия БА, на фоне которой применяли ФЛИКСОНАЗЕ по поводу аллергического ринита, включала традиционные методы лечения: применение брохолитических, муколитических препаратов, системное применение антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов.

Исследование функций внешнего дыхания в пробе с бронхолитическими препаратами для выявления степени бронхообструкции (спирометрия и бодиплетизмография) проводили с использованием аппарата «Masterlab» фирмы «Erich Jaeger» (Германия). Определяли жизненную емкость легких (VC), форсированную жизненную емкость легких (FVC), объем форсированного выдоха за 1 с (FEV1), максимальную объемную скорость выдоха при 25, 50, 75% VC (MEF 25%, MEF 50%, MEF 75%), пиковую объемную скорость выдоха (PEF), общее бронхиальное сопротивление (Rtot), общий объем легких (TLC), остаточный объем легких (RV), резервный объем выдоха (ERV), соотношение RV/TLC и показатели выдоха FVCin, Vcin.

Риноманометрию проводили на аппарате «Flowscreen» фирмы «Erich Jaeger» (Германия). Анализировали носовой поток справа (Flow L), сопротивление справа (Resist R), носовой поток слева (Flow L), сопротивление справа (Resist L), общий носовой поток (Flow Sum). Для оценки достоверности различий показателей применяли разностный метод.

Интенсивность клинических симптомов круглогодичного аллергического ринита оценивали в динамике на основании данных дневника самонаблюдения пациента и осмотра врача-оториноларинголога до начала и в период лечения. Выраженность симптомов оценивали в баллах:

0 баллов — отсутствие симптомов;

1 балл — слабо выраженные;

2 балла — умеренно выраженные;

3 балла — значительно выраженные.

Достоверность изменения клинических симптомов оценивали по методу c2.

Особенность влияния ФЛИКСОНАЗЕ на состояние эозинофильных гранулоцитов назального смыва оценивали с помощью тестов, включающих оценку их поглотительных способностей — процента фагоцитоза (ПФ), фагоцитарного числа (ФЧ) по С.Г. Потаповой (1997) и активности кислородзависимого метаболизма (НСТ-тест и ЦХК (нст)) по методу В. Park и соавторов (1998) в модификации В.М. Глейзера (1993).

Учет риноцитограммы проводили путем микроскопии окрашенных по Романовскому мазков клеточного осадка назального смыва.

До начала лечения ФЛИКСОНАЗЕ у всех больных отмечали чиханье, заложенность носа, зуд в носу, ринорею, головную боль, раздражение задней стенки глотки, потерю обоняния. При риноскопии определяли гиперплазию слизистой оболочки носа разной степени выраженности. У 12 из 20 больных проявления симптомов аллергического ринита были тяжелые, у 8 — средней тяжести.

Все пациенты отмечали снижение качества жизни — постоянное затруднение носового дыхания, нарушение сна, головную боль, эмоциональную неустойчивость, снижение трудоспособности.

До начала лечения у больных с аллергическим ринитом в сочетании с БА по данным риноцитограммы выявлено значительное количество нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, эпителиальных клеток, единичные лимфоциты (табл. 1). 

Таблица 1

Риноцитограмма больных с аллергическим ринитом
в сочетании с БА

Группа больных		Риноцитограмма (%)
		Эпители-альные клетки	Нейтро-фильные грануло-циты	Лимфо-циты	Эозино-фильные грануло-циты
Больные c аллерги-ческим ринитом (n=20)	До лечения	22,8±1,21	48,6±1,75	8,7±1,34	19,9±1,54
	После лечения	24,8±1,22	46,2±1,01	19,3±1,91*	9,7±1,03*

Примечание: * — достоверное отличие показателей до и после лечения (р< 0,05).

Функциональное состояние эозинофильных гранулоцитов было нарушено, что выражалось
в более высоком проценте их фагоцитоза — 57,7±1,47% (в норме — 49±2,5% , р<0,05), ПФ лейкоцитов — 45,4±1,23% (р<0,05) (табл. 2). 

Таблица 2

Динамика показателей функционального состояния эозинофильных гранулоцитов в назальном смыве больных с аллергическим ринитом в сочетании с БА

Группа обследованных		Гранулоциты
		эозинофильные			нейтрофильные
		ПФ, %	ФЧ, усл.ед.	НС, %	ПФ, %	ФЧ, усл.ед.	НС, %
Здоровые лица (n=20)		49±2,5	13,9± 0,42	45,5± 2,5	52,1± 1,9	11±0,2	56,1± 1,7
Больные с аллерги-ческим  ринитом (n=20)	До лечения	57,7± 1,5† **	16,6± 0,27†	71± 1,95†	45,4± 1,23†	16,2± 0,13†	68,2± 2,98†
	После лечения	49,7± 1,44*	14,7± 0,57*†	64,4± 2,05*	53,2± 1,8*	16,5± 0,39†	67,6± 1,91†

Примечания: * — достоверные различия до и после лечения (р< 0,05); † — достоверные различия по сравнению с группой здоровых лиц (р< 0,05); ** — достоверные различия по сравнению с нейтрофильными гранулоцитами (р< 0,05).

 Интраназальное применение ФЛИКСОНАЗЕ сопровождалось снижением выраженности аллергического воспаления. Отмечали нормализацию цитограммы назального смыва. Так, достоверно уменьшилось количество эозинофильных гранулоцитов с 19,9±1,54 до 9,7±1,23% (р<0,05), увеличилось количество лимфоцитов. Кроме того, отмечена тенденция к увеличению количества эпителиальных клеток и снижению — лейкоцитов (см. табл. 1).

О значительном положительном эффекте ФЛИКСОНАЗЕ свидетельствовало изменение функциональной активности эозинофильных гранулоцитов с 57,7±1,46 до 49,7±1,44% (р<0,05), уменьшилось количество фармазанположительных клеток (НСТ-тест) с 71±1,95 до 62,8±1,91% (р<0,05).

Отмечено несколько иное влияние лечения на динамику показателей, характеризующих фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов. Так, достоверно увеличилась только поглотительная функция лейкоцитов, НСТ-восстанавливающая способность данных клеток не изменилась.

Полученные иммунологические данные свидетельствуют, что местное лечение интраназальным глюкокортикостероидом ФЛИКСОНАЗЕ — эффективный метод патогенетической терапии, повышающий иммунитет и снижающий степень выраженности аллергического воспаления верхних дыхательных путей.

При клиническом обследовании выявлено, что в статистически достоверном числе случаев клинические симптомы аллергического ринита у обследуемых исчезали в следующем порядке: чиханье — на 3-й день лечения, зуд в носу — на 5-й день, раздражение задней стенки глотки — на 6-й, ринорея — на 8-й, заложенность носа — на 9-й день, головная боль — на 13-й, восстанавливалось обоняние — на 13-й день. Следует отметить, что у больных, в комплексном лечении которых использовали ингаляционные глюкокортикостероиды или антигистаминные препараты с системным действием, симптомы исчезали, как правило, в более ранние сроки — на 3–5-й день лечения, а у пациентов, не получавших сопутствующую терапию, — на 9–13-й день.

У 5 больных с тяжелым течением круглогодичного аллергического ринита в сочетании с БА умеренная заложенность носа и потеря обоняния сохранялись и после окончания терапии, что может быть обусловлено коротким сроком наблюдения (в течение 30 дней).

Данные риноскопии свидетельствовали об уменьшении гиперплазии слизистой оболочки носа. При лечении через 30 дней у 80% больных нормализовалась риноскопическая картина. У 4 больных с тяжелым течением круглогодичного аллергического ринита после лечения сохранялся умеренный отек слизистой оболочки носа, определяли разной степени выраженности гипертрофию нижних носовых раковин.

При проведении риноманометрии после окончания комплексной терапии отмечено достоверное увеличение общего носового потока, снижение сопротивления носовых ходов (табл. 3) 

Таблица 3

Динамика показателей риноманометрии до и после лечения у больных с круглогодичным аллергическим ринитом в сочетании с БА

Показатель	Исход	Контроль	10 мин	20 мин	30 мин	60 мин
До лечения
Flow Sum, мл/с	407,5± 54,8	508,6± 95,2	440,9± 66,4	610,5± 95,9	490,3± 63,5	483,8± 74,5
Resist. R, кРа• с/л	0,84±0,16	1,34±0,42	1,13±0,28	0,66±0,15	0,95±0,19	0,86±0,15
Resist. L, кРа• с/л	1,26±0,33	1,44±0,53	0,85±0,13	0,87±0,32	1,17±0,61	0,74±0,16
После лечения
Flow Sum, мл/с	581,5± 64,7*	555,1±67	572,5± 65,5*	624,6± 76,1	674,4± 125,4	640,9± 130
Resist. R, кРа• с/л	0,7±0,12	0,63±0,17	0,62±0,1	0,74±0,16	0,63±0,13	0,65±0,13
Resist. L, кРа• с/л	0,85±0,23	0,97±0,22	0,84±0,17	0,8±0,22	0,65±0,13	0,88±0,17

Примечание: * — достоверные различия по сравнению с показателями до лечения (р< 0,05).

 На фоне лечения назальным аэрозолем ФЛИКСОНАЗЕ у всех больных с круглогодичным аллергическим ринитом в сочетании с БА наряду с улучшением носового дыхания отмечена выраженная положительная динамика клинических симптомов БА.

Так, в течение 1 нед после окончания комплексной терапии с использованием назального аэрозоля ФЛИКСОНАЗЕ у 80% больных исчезли астматические приступы, кашель, возникающий по утрам, восстановился сон. При аускультации легких сухие хрипы определяли только у 5% больных. У 3 больных исчезла потребность в приеме бронхолитических препаратов, а у всех остальных снизили дозу применяемых препаратов.

У всех больных значительно улучшились показатели ФВД (табл. 4). 

Таблица 4

Динамика показателей ФВД до и после лечения у 20 больных с круглогодичным аллергическим ринитом в сочетании с БА

Показатель	До лечения	После лечения
Rtot, %	118,8±25	92±47,7
FVC,%	95,3±6,8	98,8±8,9
FEV1, %	79,2±8,4	87,4±10
PEF, %	59±9,5	66,7±8,5

У пациентов с выраженными вентиляционными изменениями (FEV1<80%) проводили фармакологическую пробу с фенотеролом до и после лечения.

Прирост FEV1 после ее проведения до лечения был достоверным (р<0,05) и составлял в среднем 28,8±5,6%; после лечения снизился в среднем до 20,3±10,7%.

Больные хорошо переносили препарат. Местные побочные эффекты возникали, как правило, в течение 1-й недели приема препарата и были незначительно выражены. Ощущение сухости в носу отмечали 3 больных, горечь во рту — 2, жаловались на усиление зуда в носу и интенсивности чиханья — 2. Отмены препарата не потребовалось.

Все пациенты после окончания курса лечения отмечали повышение качества жизни: улучшение носового дыхания, сна, эмоционального состояния, исчезновение головной боли, повышение работоспособности. Кроме того, все они согласны продолжить лечение данным препаратом.

Хороший результат лечения отмечен у 18 (90%) пациентов, удовлетворительный — у 2 (10%).

Результаты проведенных нами исследований дают основание заключить, что препарат ФЛИКСОНАЗЕ оказывает выраженное противоаллергическое действие у больных с круглогодичным аллергическим ринитом в сочетании с БА, проявляющееся в устранении или значительном уменьшении выраженности клинических симптомов заболевания, улучшении носового дыхания и функциональных показателей назальной и бронхиальной проводимости.

Улучшение показателей риноманометрии после лечения ФЛИКСОНАЗЕ является одним из объективных критериев эффективности лечения больных с аллергическим ринитом.

ФЛИКСОНАЗЕ хорошо и эффективно сочетается с препаратами, применяемыми при атопии и БА.Местное применение ФЛИКСОНАЗЕ способствует уменьшению количества эозинофильных гранулоцитов в назальном секрете, а также способствует нормализации их функциональных свойств, в результате чего снижается интенсивность воспалительных изменений в очаге поражения.

Препарат не оказывает серьезных побочных эффектов и хорошо переносится больными.

 

КАК «ОБУСТРОИТЬ» ДОСТАВКУ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Ю.М. Мостовой
Винницкий государственный медицинский университет

В настоящее время украинские врачи не могут представить себе свою профессиональную деятельность, а пациенты с бронхиальной астмой (БА) — свою жизнь без аэрозольных ингаляционных устройств. Однако в мировой практике наблюдается значительный прорыв в разработке и применении устройств, предназначенных для доставки лекарственных веществ в дыхательные пути. Первое подобное устройство для дозированного применения аэрозоля было создано в 1956 г. Первым шагом стало применение в виде дозированного аэрозоля неселективных b-агонистов; в дальнейшем в такой форме стали выпускать селективные b-агонисты и глюкокортикоиды.

Первые дозированные глюкокортикоидные препараты (водорастворимые глюкокортикоиды) для ингаляций были созданы в конце 60-х годов. Их применяли непродолжительное время в связи с их выраженным системным действием, возникновением серьезных побочных эффектов. В начале 70-х годов появились дозированные аэрозоли, содержащие жирорастворимые глюкокортикоиды. Не останавливаясь на механизме действия глюкокортикоидов, заметим, что основное их применение — в качестве противовоспалительных средств в базисной терапии при БА. Эти препараты разрабатывали различные фирмы, в настоящее время выпускают около 50 подобных препаратов.

Однако независимо от действующего вещества с начала применения все дозированные аэрозоли имели ряд недостатков. Поскольку аэрозоль подается в дыхательные пути под давлением, это создает турбулентное движение; при нормальном же дыхании поток воздуха движется ламинарно. Турбулентное движение воздуха приводит к тому, что большая часть лекарственного вещества оседает в верхних дыхательных путях, не достигая нижних. Еще одна проблема, связанная с аэрозолями, — это дисперсность лекарственного препарата. Известно, что чем меньше дисперсность препарата, тем большая его часть проникает в нижние дыхательные пути. Частицы величиной 10–12 мкм оседают на стенках крупных бронхов; диаметром более 5 мкм — в мелких бронхах, бронхиолах, небольшое их количество — в альвеолах; частицы размером 0,8–1 мкм преимущественно поступают в бронхиолы и альвеолы. Часть лекарственного средства выдыхается.

Таким образом, наличие ряда недостатков дозированных аэрозольных приспособлений, содержащих действующее вещество под давлением, обусловило их замену другими средствами. Немаловажное значение имеет простота применения лекарственного средства. Оказывается, что при проведении ингаляции пациент должен выполнить около 10 действий. Пациенты, применяющие аэрозольные ингаляторы, и медперсонал, работающий с больными БА, на всех этапах этих манипуляций часто допускают ошибки.

Наиболее часто (50–60% больных) ошибки допускают на 6, 7, 8, 9-м и 10-м этапе, то есть при выполнении действий, которые должны обеспечить синхронизацию дыхания и срабатывание дозирующего аэрозольного устройства. Под влиянием негативных факторов, а также в связи с тем, что часть препарата оседает на стенках самого аэрозольного устройства, только 10% от введенной дозы попадает в бронхиолы и альвеолы. Исследования по созданию новых препаратов и средств их доставки продолжались.

Одной из задач, которые предстояло решить специалистам, было максимальное упрощение применения этих средств пациентами, в частности, достижения синхронизации вдоха и нажатия на клапан аэрозоля. Для этого было созданы дополнительные устройства — аутохалеры. Действующее вещество в них подавалось с помощью фреона, накапливалось в контейнере, откуда при вдохе поступало в дыхательные пути пациента. Однако и эти устройства не были достаточно эффективными. Во-первых, использовали фреон, а во-вторых, значительная часть действующего вещества оседала на стенках контейнера. Их применяли в пульмонологической практике на протяжении нескольких лет, в нашу страну поступали крайне редко и практически не известны широкому кругу специалистов, вскоре их заменили другие приспособления — спейсеры.

К спейсерам относятся устройства, которые позволили избежать влияния ряда негативных факторов, связанных с применением дозированных аэрозолей. Во-первых, снизилась скорость поступления лекарственного препарата, что способствовало достижению его ламинарного продвижения; во-вторых, стало возможным проникновение мелкодисперсных частиц в нижние отделы дыхательных путей, в то время как крупнодисперсные частицы оседали на стенках устройства. В нашей стране спейсеры — новинка, а за рубежом ни один аэрозольный ингаляционный препарат с конца 80-х годов не выпускался без спейсера. Известно, что применение ингаляционных кортикостероидов без спейсера часто сопровождается развитием кандидоза ротоглотки, при ингаляционном применении агонистов b2-адренорецепторов турбулентное движение часто провоцирует бронхоспазм, формирует синдром гиперреактивности бронхов. Существуют спейсеры разных видов — клапанные, детские, разборные. Однако спейсеры не получили широкого распространения. Это связано в первую очередь с громоздкостью подобных систем; их нельзя носить с собой. Хотя были разработаны разборные и складывающиеся спейсеры, пациенты практически отказались от их использования.

В 1996 г. был подписан международный протокол о том, что к 2000 г. должны быть прекращены продажа и применение в клинической практике дозированных аэрозольных препаратов. Во время проведения последних трех европейских конгрессов на стендах, представленных ведущими фирмами — производителями антиастматических препаратов, дозированные аэрозоли отсутствовали. С этого времени дозированные аэрозоли концентрируются преимущественно на рынках развивающихся стран. Представляется вероятным, что и в Украине эти препараты будут применять еще в течение длительного времени. Поэтому для достижения максимальной их эффективности следует учитывать два основных момента. Во-первых, необходимость обучения медперсонала и пациентов правильному применению препаратов, во-вторых — предпочтительное использование аэрозолей со спейсерами.

После подписания вышеупомянутого протокола активизировались работы по созданию сухопорошковых ингаляционных устройств. До настоящего времени эти устройства в своем развитии прошли три этапа. К представителям I поколения сухопорошковых ингаляторов относятся спинхалер и менее известный ротохалер; II — турбохалер и дискхалер; ІІІ — дискус и изихейлер. Устройства І и ІІІ поколения известны украинским медикам.

Спинхалер — первое сухопорошковое устройство, появившееся в начале 60-х годов. Представляет собой цилиндр, в который закладывают одну желатиновую капсулу с действующим веществом. С помощью спинхалера долгие годы применяли препараты кромоглициевой кислоты. Основной недостаток спинхалера в том, что сам препарат и устройство для его применения хранятся отдельно, для каждой ингаляции нужно вставлять новую капсулу, что неудобно для больного. Кроме того, при ингаляции в дыхательные пути попадают фрагменты желатиновой капсулы, образовавшиеся вследствие ее прокалывания. Если пациент использует 6–8 капсул препарата в сутки, а терапия продолжается на протяжении многих месяцев и даже лет, в дыхательных путях накапливается значительное количество желатина; известны случаи возникновения желатиновых альвеолитов. При нарушении условий хранения капсул (повышенная влажность) происходило слипание мелкодисперсных частиц гигроскопичного действующего вещества, что затрудняло проникновение препарата в нижние дыхательные пути при ингаляции. Даже если соблюдаются оптимальные условия при длительном хранении, качество действующего вещества снижается.

Аналогичные недостатки характерны и для ротохалера, однако последний в отличие от спинхалера позволял применять не только препараты кромоглициевой кислоты, но также и селективные агонисты b-адренорецепторов и глюкокортикоиды.

Принципиально новым шагом стало создание в 70-е годы ингаляционных устройств многоразового использования, в течение нескольких суток, не меняя капсулу. Приоритет в разработке этого типа устройств принадлежит фирме «Глаксо Веллком», специалисты которой разработали дискхалер. Это один из первых сухопорошковых ингаляторов, который содержал уже 8 разовых доз и был устроен так, что позволял ингалировать как агонисты b-адренорецепторов, так и глюкокортикоиды. Кроме того, в дискхалере впервые появился нумератор доз, позволяющий пациенту точно знать количество оставшихся доз. Тем не менее, это устройство оставалось достаточно сложным в использовании: пациент должен был иметь большой навык, чтобы правильно вставить блистер, аккуратно закрыть контейнер и обеспечить прокалывание капсулы.

Дискхалер положил начало разработке многоразовых самозаряжающихся приспособлений. Первым представителем этого класса стал турбохалер, созданный в Швеции. В нем содержалось до 200 доз препарата, можно было ингалировать как глюкокортикоиды, так и агонисты b-адренорецепторов. К сожалению, основным недостатком этого устройства была его подверженность атмосферной влажности, что обусловило непродолжительное его практическое использование.

Появившиеся устройства ІІІ поколения были устойчивы к действию влаги, оснащены счетчиком доз и позволяли пациентам ощутить эффект дозы. На сегодняшний день в мире известны два устройства ІІІ поколения — дискус и изихейлер. Разработчики дискуса в 1999 г. удостоены королевской награды Великобритании за высшее техническое достижение. Дискус является многоразовым устройством, содержащим 60 доз. В качестве действующих веществ используются сальбутамол, салметерол и флутиказон. Устройство удобно в использовании, позволяет решить проблему синхронизации вдоха, аэродинамические характеристики его таковы, что даже при минимальном вдохе в нижние дыхательные пути пациента попадает эффективная доза препарата. Последнее свойство очень важно и связано с оригинальным устройством мундштука и уникальной дисперсностью препарата, содержащегося в дискусе. Наличие счетчика доз позволяет пациенту точно контролировать количество оставшегося препарата. Имеется вкусовой показатель дозы, позволяющий пациенту определить, полную он вдохнул дозу, или нет. Устройство чрезвычайно просто в применении, и после предварительного инструктажа его могут использовать самостоятельно даже дети. В настоящее время дискус должен поступить на украинский рынок, поэтому с его устройством должны ознакомиться специалисты-пульмонологи и их пациенты.

Изихейлер также зарегистрирован в Украине. Это устройство по технологии практически ничем не отличается от дискуса, однако по дизайну напоминает ингаляторы старого образца, привычные для большинства пациентов, что обеспечивает дополнительный психологический комфорт при его применении. Изихейлер содержит 200 доз.

Таким образом, в распоряжении украинских врачей сегодня имеются два сухопорошковых ингаляционных устройства ІІІ поколения — дискус и изихейлер, которые реально могут быть рекомендованы для применения в повседневной практике. Однако следует учитывать, что дозированные аэрозоли в течение некоторого времени все же сохранят свое клиническое значение, что требует внимательного подхода к обучению пациентов правильному их применению. В заключение приведем слова К.Г. Паустовского, очень точно охарактеризовавшего БА как заболевание, при котором «…ходишь вполшага, думаешь вполмысли, спишь в полглаза, и только задыхаешься в полную мощь». Задача специалистов — используя последние достижения медицинской и технической мысли, обеспечить пациентам возможность жить полноценной и активной жизнью.

АНАЛИЗ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В РАЗЛИЧНЫХ СТРАНАХ

Б.Б. Венгеров
Представительство компании «Глаксо Веллком» в Украине

Компания «Глаксо Веллком» является бесспорным лидером среди мировых производителей противоастматических средств; препараты компании составляют более 28% объема мирового рынка средств этой группы.

В анализ включены преимущественно страны — бывшие участницы Варшавского Договора, соседствующие с Украиной, имеющие много общих традиций, сходную систему медицинского образования, приблизительно одинаковый уровень экономического развития и др.

Известно, что рекомендательным основанием для назначения базисной терапии являются так называемые консенсусы, которые в области пульмонологии принимаются с начала 90-х годов. Первый консенсус по БА был принят в 1991 г., затем неоднократно был пересмотрен, последний раз — в 1998 г. Все внесенные в этот период изменения касались исключительно применения ингаляционных кортикостероидов, и стали подтверждением того факта, что роль ингаляционных кортикостероидов в лечении больных с БА ранее была недооценена. В консенсусе пересмотра 1998 г. дана рекомендация о необходимости более интенсивного использования кортикостероидов (Global Initiative for Asthma, GINA). Эту концепцию поддерживает ВОЗ и настоятельно рекомендует для применения в клинической практике во всем мире. На основе GINA и рекомендаций ВОЗ создаются региональные консенсусы, которые отличаются весьма незначительно. Исключением является Консенсус Британского Торакального Общества, в котором выделены не 4, а 5 последовательных ступеней терапии взрослых, хотя в целом использован тот же принцип. Это позволяет обеспечить преемственность и достичь необходимой эффективности терапии больных, ранее лечившихся в соответствии с рекомендациями Консенсуса GINA. В дальнейшем количество консенсусов стало увеличиваться. Так, существует отдельный консенсус по лечению детей с БА, а также консенсусы по лечению хронических ринитов, синуситов, совсем недавно принят консенсус по лечению БА у беременных и т. д. Подобные консенсусы доказали свою жизнеспособность, поскольку позволяют осуществлять эффективное последовательное лечение независимо от личности врача, его медицинской школы или других факторов, не исключая в то же время возможность индивидуального подхода.

Базисную терапию при БА начинает согласно консенсусу со второй ступени. Первая ступень соответствует интермиттирующему периоду заболевания, все остальные ступени — БА персистирующей, характеризующейся наличием постоянного воспалительного процесса в бронхах разной степени тяжести, поэтому такие пациенты должны постоянно получать противовоспалительную терапию. Для этого используют ингаляционные кортикостероиды, при переходе с первой на вторую ступень — кромоны. Кроме того, для борьбы с приступами БА применяют ингаляционные агонисты b2-адренорецепторов короткого действия. Пациентам с БА четвертой ступени дополнительно назначают препараты теофиллина пролонгированного действия, кортикостероидов для системного применения, системные агонисты b2-адренорецепторов (при развитии тахифилаксии с утратой чувствительности бронхов к ингаляционным агонистам b2-адренорецепторов).

От соблюдения врачами условий консенсуса зависит количество пациентов, которые будут принимать указанные средства. Поскольку уровень потребления препаратов — показатель количественный, то он поддается статистическому анализу и позволяет оценить степень соответствия врачебных назначений требованиям консенсуса.

Анализировали показатели продаж противоастматических препаратов в 10 странах, близких по уровню экономического развития к > Украине, за исключением Словении. Ситуация в России и Румынии, где отсутствуют страховые программы, практически совпадает с положением в Украине. В избранных для проведения анализа странах используется также сходный спектр лекарственных препаратов. В отличие от стран Западной Европы в них мало применяют инновационные лекарственные средства (антагонисты лейкотриенов), передовые доставочные формы (турбухаллеры и др.), как правило, используют препараты «вчерашнего дня». Корректный подбор стран для проведения сравнительного анализа позволяет считать полученные результаты высоко достоверными. Общая численность населения в странах выборки составила 300 млн человек..

Изучали реальное потребление препаратов, относящихся к средствам базисной терапии при БА, по уровню их аптечных продаж. Как известно, к ним относятся ингаляционные кортикостероиды и кромоны (недокромил и кромогликат натрия), а также агонисты b2-адренорецепторов пролонгированного действия (салметерол, формотерол). Нельзя не упомянуть о препаратах теофиллина, которые не являются средствами базисной терапии при БА, но в качестве ее «эрзаца» применяются достаточно широко.

Особый интерес представляет соотношение между группами препаратов, в частности, во сколько раз потребляют больше стероидов, чем кромонов, или во сколько раз потребляют больше кромонов, чем теофиллина.

Потребление ингаляционных кортикостероидов в Литве с населением 4 млн, в Хорватии с численностью населения, не превышающей таковую в Киеве, соответственно в 5 и 8 раз больше, чем в Украине с населением 50 млн. Особая ситуация со Словенией: численность населения этой страны в 1,5 раза меньше, чем жителей в Киеве, однако ингаляционных кортикостероидов в Словении потребляется в 62 раза больше, чем в Украине. В Чехии потребление препаратов этой группы увеличиввается пропорционально численности населения. В этих странах работают программы страховой медицины и программы, направленные на возмещение пациенту затрат на приобретение препаратов (в некоторых случаях до 97% их стоимости). Благодаря этим программам пациенты могут приобретать современные и дорогостоящие лекарственные средства.

В Румынии (численность населения — до 20 млн человек) при низком уровне жизни и отсутствии страховых программ уровень потребления ингаляционных кортикостероидов почти в 5 раз превышает таковой в Украине.

Польша и Венгрия, численность населения которых почти в 1,5 раза меньше, чем в Украине, тем не менее опережают нас по уровню потребления кортикостероидов в десятки раз.

Численность населения России составляет 150 млн человек; из них около 30 млн — не применяют лекарственные препараты в силу культурных традиций. Но даже с учетом этой поправки уровень потребления ингаляционных кортикостероидов при пересчете на среднее количество населения в России выше, чем в Украине.

Таким образом, по применению ингаляционных стероидов Украина отстает от своих соседей. Поэтому возникает закономерный вопрос: неужели в Украине нет больных БА, или их лечат другими методами?

Без агонистов ингаляционных b2-адренорецепторов короткого действия больным БА, казалось бы, обойтись невозможно. Однако и по этим препаратам наблюдается подобная картина: низкий уровень их потребления в Украине и высокий в таких благополучных странах, как Словения и Хорватия. Следовательно, можно предположить, что происходит замена агонистов ингаляционных b2-адренорецепторов другими препаратами — вероятнее всего, эуфиллином и теофедрином.

Кромоны занимают достаточно узкую нишу в схеме лечения БА, что было отмечено в публикации результатов некоторых исследований в 1998 г. В журнале «Lancet» (№ 8, 1998), в частности, был помещен материал, посвященный изучению эффективности кромогликата натрия у детей в возрасте до 4 лет.

Частота назначения стероидов намного выше, чем кромонов. Почему? Ведь и те, и другие являются основными препаратами, применяемыми для устранения воспаления. Все зависит только от оценки врачом степени тяжести заболевания. При легкой форме обычно назначают кромоны; при тяжелой форме, или если врач придерживается рекомендаций Консенсуса по лечению БА 1998 г. пересмотра, — кортикостероиды. В Словакии, Чехии это соотношение использования препаратов обеих групп приблизительно равное и составляет 1:1. Незначительно отличаются эти соотношения в Польше, Венгрии, России. В Украине это соотношение очень низкое, то есть стероиды применяют значительно реже.

Как известно, кромоны назначают в конце первой — начале второй ступени БА; на второй, третьей и четвертой ступенях используют кортикостероиды. Если предположить, что все врачи назначают кромоны по показаниям, тогда окажется, что у нас почти в 6 раз больше пациентов на переходной ступени БА (с первой на вторую), чем всех остальных пациентов с БА. Поскольку это маловероятно, следует другой вывод: их не всегда назначают по показаниям.

Традиционно нечасто кромоны применяют в Венгрии при умеренном использовании кортикостероидов, поэтому соотношение получается в пользу кортикостероидов. В Словении действуют те же стандарты, что и в экономически развитых европейских странах, поэтому преимущественно применяют ингаляционные кортикостероиды. В Польше, России, и в большей степени в Украине, отстающих по этому показателю, чаще используют кромоны.

Препараты теофиллина, строго говоря, занимают очень узкую нишу в лечении больных БА. По мнению многих авторов, эти препараты следует применять в конце третьей и на четвертой ступени БА. При этом обязательным является мониторинг концентрации этих препаратов в плазме крови, поскольку их метаболизм очень лабилен и динамичен. Так, например, на концентрацию теофиллина в плазме крови существенное влияние оказывает употребление в пищу сыра. С особой осторожностью препарат следует применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и в период беременности. У беременных концентрация теофиллина в плазме крови не должна превышать 12 мкг/л, тогда как для остальных пациентов допустимая концентрация составляет 15 мкг/л. В связи с отсутствием в большинстве лечебно-профилактических учреждений Украины необходимой аппаратуры для определения концентрации препарата в плазме крови теофиллин назначают по принципу «на авось»: дозу устанавливают эмпирическим путем без учета индивидуальных особенностей пациента, что совершенно недопустимо.

Кроме того, препараты теофиллина обладают некоторым маскирующим эффектом: улучшают на некоторое время состояние пациента, но не влияют на течение воспалительного процесса, вследствие прогрессирования которого происходят необратимые изменения в стенках бронхов, альвеолах, микроциркуляторном русле. Довольно часто после перенесенной респираторной инфекции у такого пациента на фоне относительного благополучия внезапно развивается декомпенсация состояния: исчезает эффект от применения агонистов b2-адренорецепторов, развивается астматический статус. К сожалению, это типичная ситуация, обусловленная маскирующим эффектом теофиллина.

Не говоря уже о том, что купировать приступ БА путем применения теофиллина нецелесообразно, хотя этот способ до сих пор широко распространен.

Преимущественное применение стероидов по сравнению с теофиллином наиболее характерно для Словении, менее — для Словакии, Чехии, Венгрии, Польши, Румынии. Очень распространено применение теофиллина в Хорватии, однако это в некоторой степени объясняется тем, что в этой стране действительно проводят мониторинг концентрации препарата в плазме крови и, кроме того, применяют качественные SR-формы препарата (c замедленным высвобождением) собственного производства. В Украине этот показатель в 10–15 раз отличается от показателей сопредельных стран, и, к сожалению, в худшую сторону.

В структуре базисной терапии при БА в Украине с огромным преимуществом используют теофиллины, превышая частоту назначения даже агонистов b2-адренорецепторов, не говоря о других препаратах. Возникает закономерный вопрос: как это возможно, если агонисты b2-адренорецепторов применяются при лечении БА на четырех ступенях, а препараты теофиллина — на трех? Происходит замена теофиллинами ингаляционных агонистов b2-адренорецепторов. Это достаточно серьезная проблема.

Таким образом, базисную терапию при БА в Украине следует проводить в точном соответствии с требованиями международных соглашений. Ступенчатая схема лечения — это не просто сумма лекарственных препаратов; суть ее заключается в применении лекарственных средств в определенной последовательности по четким показаниям, с заменой при необходимости одного препарата другим. Выборочное использование препаратов не позволяет достичь того эффекта, который обеспечивает их комплексное применение. Базисная терапия при БА в странах Восточной Европы имеет определенные различия, которые позволяют подразделить их на категории: страны-лидеры и страны-отстающие (их меньшинство). Как свидетельствуют результаты анализа, проблема базисной терапии при БА в Украине значительно выделяется из общего ряда, причем в худшую сторону.

Еще 10–15 лет назад существовал дефицит лекарственных препаратов. Сегодня эта проблема для пациентов и практических врачей решена — необходимый ассортимент средств имеется в аптеках, препараты реализуются по доступным ценам. Из опыта других стран известно, что пациенты готовы принимать препараты, если целесообразность этого аргументирована лечащим врачом. Следовательно, для окончательного решения этой проблемы необходимо преодолеть в первую очередь некоторую инертность врачей, не назначающих необходимые лекарственные средства. Важную роль в этом должны сыграть наиболее прогрессивные специалисты, поскольку именно они являются своего рода проводниками, от которых зависит тактика лечения больных БА в регионах, работа с врачами общей практики. Большая ответственность лежит и на медицинских представителях фармацевтических компаний — производителей препаратов этой группы. Только совместными скоординированными действиями всех заинтересованных сторон эта проблема может быть решена.

Статья подготовлена по материалам, предоставленным представительством компании «Глаксо Веллком» в Украине.

Адрес представительства: 04071, Киев, ул. Ярославская, 35А
Тел.: (044) 462-51-37, факс: 462-51-38