Радіотермометрія як динамічний метод експертизи ефективності хіміопроменевого лікування хворих зі злоякісними новоутвореннями порожнини рота, ротової та гортанної частин глотки

Вступ

За даними медичної статистики, у багатьох країнах світу визначається стабільно велика кількість онкологічних захворювань у населення, що виводить цей вид патології у ряд найбільш актуальних проблем охорони здоров’я [1, 2]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, смертність від онкологічних захворювань займає 2-ге місце після хвороб системи кровообігу [1, 3].

Погляд на терапію онкологічних захворювань в останні роки зазнав радикальних змін. Основною рушійною силою досягнення прогресу в лікуванні хворих онкологічного профілю сьогодні є персоніфікована медицина, що базується на виборі оптимальної терапії відповідно до індивідуальних характеристик пацієнта [4–6].

Винятком не стали і зміни поглядів на терапію пухлини голови та шиї, оскільки епідеміологія новоутворень в Україні повторює світові тенденції [7, 8]. Так, захворюваність на рак слизової оболонки ротової порожнини та глотки у 2017 р. в Україні становила 6,5 на 100 тис. населення (співвідношення чоловіків до жінок — 3,56:1). Порівняно з минулими роками ці показники не мали тенденції до покращання. З числа вперше захворілих III та IV стадію мали близько 46% хворих на рак слизової оболонки порожнини рота та 74% — на рак глотки, що, у свою чергу, зумовлює високі показники смертності. Протягом 1-го року з моменту встановлення діагнозу в Україні помирають 41,3% хворих, а в деяких областях цей показник перевищує 50,0%. Найчастіше хворіють особи віком 50–70 років, але нерідко — й значно молодшого віку. Особливістю клінічного перебігу злоякісного процесу слизової оболонки порожнини рота, рото- та гортаноглотки є локорегіонарне метастазування (до 70%) та відносно рідкісне віддалене метастазування [8].

Вчені не дійшли єдиної думки щодо оптимального поєднання компонентів комплексного лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами слизової оболонки ротової порожнини та глотки. Поліхіміотерапія (ПХТ) відносно до променевої терапії (ПТ) може бути проведена в неоад’ювантному режимі як індукційна ПХТ або одночасна хіміопроменева терапія (ХПТ). Ще одним різновидом ПХТ є ад’ювантна, яку проводять як доповнення до застосованого раніше комбінованого чи комплексного лікування. Одержані обнадійливі попередні дані щодо чутливості раку цієї локалізації до хіміотерапії спонукали фахівців із лікування пухлин голови та шиї та хіміотерапевтів шукати нові підходи до проведення ХПТ у таких хворих, виявляти причини, які обмежують ефективність лікування, та розробляти способи їх подолання [7, 9].

Важливим є пошук нових методів індивідуалізації контролю кожного етапу ХПТ з метою прогнозування ефекту, планування або зміни подальшого лікування, покращання результатів лікування, зниження гематологічної токсичності шляхом зменшення кількості необґрунтованих курсів ПХТ, особливо у пацієнтів старшої вікової групи (>70 років) та з незадовільним соматичним станом (близько 30% пацієнтів із місцево-поширеними стадіями захворювання) [10]. Одним із методів зниження токсичності та підвищення ефективності ПТ та хіміотерапії є підлаштовування часу опромінення та введення сенсибілізаторів до циркадних ритмів нормальних тканин та пухлини [11].

Окрім загального обстеження та комп’ютерної томографії, на сьогодні не існує методів оцінки ефективності лікування хворих на плоскоклітинний рак голови та шиї, які могли би на практиці допомогти онкологу з вибором тактики ведення хворого після завершення ХПТ. За даними літератури, підвищення рівня маркера SCCA (squamous cell carcinoma antigen) виявляють у 30–60% хворих залежно від стадії пухлинного процесу. В Україні ведуться дослідження цього маркера в динаміці в рамках застосування методу хрономодульованої радіохіміотерапії [12]. У свою чергу, О.Я. Главацький та співавтори (2019) запропонували визначення особливостей індивідуальної відповіді на іонізуюче випромінювання за допомогою методу електрофорезу окремих клітин у нейроонкологічних хворих. Такий підхід є доцільним в оцінці індивідуальної радіочутливості та створює підґрунтя для впровадження персоніфікації ПТ у нейроонкології [13].

Традиційно для неінвазивного контролю та оцінки ефективності на етапах лікування в онкології використовують методи, що базуються на принципах геометричної оцінки об’єму пухлинного процесу, а зміни оцінюють за системою RECIST 1.1 [14]. Недоліком такого методу оцінки є втрата часу, оскільки геометричні зміни пухлини та метастазів після введення хіміопрепаратів стають вагомими лише через декілька тижнів (у середньому 2–3 тиж). Для подолання цього «сліпого часового вікна» може бути застосований радіотермометричний метод контролю, який ґрунтується на оцінці інтенсивності теплового випромінювання внутрішніх тканин у мікрохвильовому (дециметровому) діапазоні довжини хвиль на глибині до 6 см, яке є пропорційним їх термодинамічній температурі [15].

Доведено діагностичну цінність методу РТМ при виявленні ранніх метастазів при раку гортані [16]. Також відомо про використання радіотермометрії (РТМ) з метою покращання результатів лікування хворих з місцево-розповсюдженими «тричі негативними» пухлинними процесами молочної залози [17]. Натомість даних стосовно застосування РТМ як методу експертизи ефективності лікування злоякісних новоутворень орофарингеальної зони в літературі на сьогодні немає. Тому саме цей напрямок наукового дослідження нам вбачається актуальним.

Мета дослідження: з’ясувати динамічні зміни показників РТМ у процесі ХПТ хворих на злоякісні новоутворення порожнини рота, ротової та гортанної частин глотки занед­баних стадій та визначити роль РТМ у прогнозуванні виживаності пацієнтів.

Об’єкт і методи дослідження

У відкрите проспективне дослідження увійшли 46 хворих з морфологічно підтвердженим діагнозом раку слизової оболонки порожнини рота, ротової та гортанної частин глотки III, IVА та IVВ стадій за відсутності віддалених метастазів, які отримували лікування в Запорізькому регіональному протипухлинному центрі (до 2020 р. — Запорізький обласний клінічний онкологічний диспансер) з березня 2020 до травня 2021 р. У ході спостереження пацієнтів велося чітке цензурування дат летальних наслідків та розрахунок виживаності в місяцях з дати патогістологічного дослідження та встановлення онкологічного діагнозу.

Шляхом біопсії матеріалу з первинного пухлинного осередку в усіх пацієнтів гістологічно підтверджено плоскоклітинну зроговілу та незроговілу форми карциноми.

Критерії виключення пацієнтів з дослідження: патогістологічне підтвердження злоякісного процесу неепітеліального походження, наявність віддалених метастазів, I або II стадії злоякісного процесу, попереднього спеціального лікування, конкуруючої тяжкої соматичної патології, вродженого або набутого імунодефіциту, відсутність інформованої згоди на включення в дослідження.

Для реалізації мети дослідження проведені загальноприйняте клініко-лабораторне обстеження, методи візуалізації (ультразвукове дослідження, комп’ютерна томографія з використанням контрастного підсилення), консультації онкохіміотерапевта, профільного онкохірурга та лікаря з ПТ до початку спеціального лікування згідно зі стандартами. Усім пацієнтам у рамках дослідження виконували обстеження регіонарних лімфатичних вузлів та первинного осередку за допомогою глибинного мікрохвильового радіотермометра «РТМ-01-РЕС», призначеного для вимірювання внутрішньої інтегральної температури тканин за їх природним електромагнітним випромінюванням у мікрохвильовому діапазоні.

Результати вимірювання автоматично трансформувалися за принципом прямої кореляційної залежності в значення глибинних температур з точністю порядку 0,05–0,1 °С, зберігалися у вигляді термограм, за якими проведено оцінку отриманих результатів після закінчення дослідження [12].

Вимірювання інтенсивності власного електромагнітного випромінювання в діапазоні надвисоких частот тканин порожнини рота, ротової та гортанної частин глотки, всіх груп лімфатичних вузлів шиї з двох боків проводили за такою схемою: у 10 точках на шиї, що відповідають надключичним, верхньояремним, середньояремним, нижньояремним зонам з обох боків та 2 точкам середньої лінії, в зону обстеження яких потрапляють тканини порожнини рота, ротової та гортанної частин глотки. Температуру фіксували за встановленою топоанатомічною схемою: права надключична зона, ліва надключична зона, права верхньояремна зона, точка по середній лінії над під’язиковою кісткою (м’які тканини порожнини рота та ротоглотки), ліва верхньояремна зона, права середньояремна зона, точка по середній лінії під під’язиковою кісткою (м’які тканини гортаноглотки), ліва середньояремна зона, права нижньояремна зона, ліва нижньояремна зона.

Хворим проводили комплексне лікування у вигляді двох індукційних системних курсів ПХТ та наступних трьох етапів дистанційної ПТ (ДПТ). ПХТ в усіх пацієнтів починали з препаратів цисплатину 100 мг/м² внутрішньовенно 1 день та 5-флуороурацилу 600 мг/м² внутрішньовенно (безперервна інфузія) у 1–5-й дні, що вважається золотим стандартом у лікуванні пухлин цих локалізацій. Інтервал між курсами ПХТ та між 2-м ПХТ та початком ДПТ становив 19–21 день. ПТ проводили на γ-терапевтичному апараті «АГАТ-Р1» з розщепленням курсу на пухлину та шляхи лімфатичного відтоку до сумарної вогнищевої дози (СВД) 30 Гр на 1-му етапі, на 2-му — до СВД 50 Гр на аналогічні об’єми опромінення та на 3-му етапі — на саме первинне вогнище за радикальною програмою до СВД 70 Гр з двома перервами 10–14 днів, класичним фракціонуванням разовою вогнищевою дозою 2 Гр.

Проведено 4 етапи радіотермометричного вимірювання, а саме: до та після завершення 1-го курсу хіміотерапії (I та II етапи відповідно), після 2-го курсу ПХТ безпосередньо перед I етапом ПТ (III етап) та після I етапу ДПТ на встановлений об’єм опромінення до СВД 30 Гр (IV етап вимірювання).

За термограмами оцінювали наступні показники РТМ: абсолютне значення температури в осередку, абсолютне значення температури в метастазі, абсолютну апаратну середню температуру, а також їх відносні до фонових температурних значень здорових тканин пацієнта показники. Відносні показники визначали за допомогою певних розрахункових дій. Після визначення локалізації пухлини, метастатичного процесу та їх проєкції на точки вимірювання виводили середнє між абсолютними значеннями решти не задіяних у пухлинному процесі проєкцій, яке вважали значенням точки термоасиметрії здорових тканин. Результат розрахунку різниці між абсолютними значеннями температур у проєкції пухлинного осередку та метастазу в регіонарні лімфатичні вузли зі значенням температури точки термоасиметрії здорових тканин вважали відносними показниками в осередку та метастазі відповідно та виражали також у °С. Отримані дані вносили в табличний процесор «Microsoft Office Excel».

Статистичний аналіз отриманих даних здійснювали з використанням сформованої бази даних у програмі «STATISTICA for Windows 13» (StatSoft Inc., № JPZ804I382130ARCN10-J). Нормальність розподілу у вибірках визначали за допомогою W-критерію Шапіро — Уїлка (нульова гіпотеза про нормальність розподілу відхилялася при р<0,05). Через відхилення розподілу кількісних величин від нормального для обробки результатів використовували методи непараметричної статистики. Кількісні значення виражали у вигляді медіани (Me) та міжквартильного інтервалу (Q₂₅–Q₇₅). Достовірність різниці показників у динаміці хвороби оцінювали за допомогою критерію Вілкоксона для двох залежних груп. Для порівняння двох незалежних груп використовували U критерій Манна — Уїтні. При порівнянні більше ніж двох груп застосовували критерій Краскала — Уолліса. Різницю показників вважали статистично значущою при p<0,05.

Результати

На I етапі дослідження провели оцінку показників РТМ на етапах ХПТ. Аналіз динамічних змін абсолютних значень апаратної середньої температури та значень температури в пухлинному осередку й метастазі показав, що після проведення 1-го курсу ПХТ температурні показники істотно знизилися відносно значень до початку лікування й залишалися майже незмінними після проведення 2-го курсу ПХТ (рис. 1). Так, на осередку абсолютна температура достовірно знизилася з 36,00 [35,55; 36,65] °С до 35,40 [34,60; 36,40] °С після 1-го курсу ПХТ (р<0,05), дещо підвищившись до 35,70 [35,00; 36,20] °С на III етапі вимірювання (після двох курсів ПХТ та перерви перед початком ДПТ) (р>0,05 відносно II етапу). Але після проведення 1-го курсу ДПТ (4-те вимірювання) температура знову підвищилася майже до початкових показників 36,00 [35,20; 36,90] °С (р<0,05 відносно 2-го та 3-го вимірювань). Ідентична закономірність виявлена в динамічних змінах середньої апаратної температури протягом усього дослідження. Винятком не стали й показники абсолютної температури в метастазі, яка з вихідного рівня 36,05 [35,75; 36,60] °С знизилася до 35,95 [35,30; 36,30] °С та 35,85 [35,20; 36,15] °С після 1-го та 2-го курсів ПХТ відповідно (р<0,05 відносно 1-го вимірювання), з тенденцією до зростання на IV етапі — після проведення ДПТ, проте без достовірної різниці показників у динаміці (р>0,05).

Рисунок 1. Динамічні зміни абсолютних показників РТМ на етапах ХПТ у хворих на злоякісні новоутворення порожнини рота, ротової та гортанної частин глотки занедбаних стадій

¹p<0,05 різниця достовірна порівняно з II етапом за критерієм Вілкоксона; ²p<0,05 порівняно з III етапом; ³p<0,05 порівняно з IV етапом.

У табл. 1 наведені зафіксовані відносні показники температури в пухлинному осередку та метастазі в динаміці лікування. Як показано на табл. 1, в осередку пухлини відносна температура до початку терапії була максимальною, достовірно знижуючись після 1-ї та 2-ї ПХТ (p<0,05) й повторюючи в динаміці закономірність змін абсолютної температури в осередку на перших трьох етапах вимірювання, проте, на відміну від попередньої, зберігаючи тенденцію до подальшого зниження й після проведення I етапу ДПТ (р>0,05 відносно II й III етапу вимірювань).

Таблиця 1. Динамічні зміни відносних показників РТМ на етапах ХПТ у хворих зі злоякісними новоутвореннями порожнини рота, ротової та гортанної частин глотки занедбаних стадій (n=46), Me [Q₂₅;Q₇₅]

Відносні значення температури в метастазі, зафіксовані на початку лікування та після 1-го курсу ПХТ, достовірно не відрізнялися (р>0,05). Проте відмічено істотне зниження відносної температури в метастазі після 2-ї ПХТ перед початком ДПТ (р<0,05 відносно 1-го та 2-го вимірювань), що залишалася майже незмінною після завершення курсу ДПТ (р>0,05 відносно III етапу).

На II етапі дослідження проведений порівняльний аналіз абсолютних та відносних значень температур в осередку пухлини та метастазі в динаміці хвороби в пацієнтів з різною тривалістю життя. Оскільки виживаність хворих до 1 року від моменту встановлення діагнозу вважається важливим критерієм оцінки діяльності онкологічної служби за даними національного канцер-реєстру України [7], для реалізації встановленої задачі спочатку нами здійснена порівняльна оцінка показників РТМ у трьох підгрупах (<12; 12–18 та >18 міс) та двох підгрупах (<12 та ≥12 міс) пацієнтів за терміном виживаності, яка не показала статистично значущої різниці на всіх етапах вимірювання (p>0,05 за критерієм Краскелла — Уоллеса та Манна — Уїтні відповідно). Достовірні відмінності значень температури в осередку пухлини та метастазі при проведенні РТМ виявили у хворих лише при розподілі на підгрупи за тривалістю життя ≤18 та >18 міс.

Так, абсолютні значення середньої апаратної температури у хворих з тривалістю життя <18 міс були нижчими протягом усього спостереження (рис. 2), проте без достовірної різниці показників на перших трьох етапах (p>0,05). Лише після 1-го курсу ДПТ до СВД 30 Гр середня апаратна температура статистично відрізнялася в пацієнтів залежно від виживаності, перевищуючи у хворих з тривалістю життя >18 міс на 0,5 °С показник хворих іншої підгрупи (p<0,05).

Рисунок 2. Порівняльна характеристика абсолютних значень середньої апаратної температури на всіх етапах РТМ між групами хворих з різною виживаністю (n=46)

^*p<0,05 різниця між групами достовірна за критерієм Манна — Уїтні.

При порівнянні абсолютних значень температури в осередку пухлини (рис. 3) та метастазі (рис. 4), як і у випадку з середньою апаратною температурою, достовірна різниця показників зафіксована лише на IV етапі вимірювань. Так, відмічено, що після 1-го та 2-го курсів ПХТ вони були дещо вищими у хворих, які прожили >18 міс з моменту встановлення діагнозу, проте без статистично значущої різниці (p>0,05). Проте на IV етапі РТМ абсолютна температура в осередку пухлини та метастазі в пацієнтів з кращою виживаністю достовірно на 0,65 °С перевищувала показники хворих іншої підгрупи (p<0,05).

Рисунок 3. Порівняльна характеристика абсолютних значень температури в осередку пухлини на всіх етапах РТМ між групами хворих з різною виживаністю (n=46)

^*p<0,05 різниця між групами достовірна за критерієм Манна — Уїтні.

Рисунок 4. Порівняльна характеристика абсолютних значень температури в метастазі на всіх етапах РТМ між групами хворих з різною виживаністю (n=46)

^*p<0,05 різниця між групами достовірна за критерієм Манна — Уїтні.

Таким чином, у пацієнтів з виживаністю >18 міс після I етапу ДПТ (IV етап вимірювання) абсолютні показники РТМ у пухлинному осередку, метастазі та значення середньої апаратної температури були достовірно вищими, ніж у хворих з виживаністю ≤18 міс, що доводить доцільність визначення абсолютних значень РТМ для контролю ефективності ХПТ в динаміці хвороби, а також визначає цифри середньої апаратної температури ≥36,6 °С, температури в осередку пухлини та метастазі ≥36,4 °С на IV етапі вимірювання як прогностичні маркери виживаності хворого більше >18 міс.

Порівняльний аналіз відносних показників РТМ у підгрупах хворих з різною виживаністю також показав наявність відмінностей протягом періоду спостереження (табл. 2). Так, за відсутності значущої різниці відносних температур в осередку пухлини на початку лікування, вже після 1-го курсу ПХТ (II етап вимірювання) хворі з тривалістю життя >18 міс мали вдвічі вищі значення цього показника, ніж пацієнти з гіршою виживаністю (p<0,05). Залишаючись майже на одному рівні після 2-го курсу ПХТ (p>0,05 на III етапі) в обох групах пацієнтів, після 1-го курсу ДПТ відносна температура в осередку у хворих з тривалістю життя >18 міс різко підвищувалася до 0,30 [0,02; 0,70] °С, що вдвічі перевищувало значення хворих 2-ї підгрупи, в яких відзначено зниження даного показника до –0,34 [–0,76; 0,22] °С (p<0,05 на IV етапі).

Таблиця 2. Порівняльна характеристика відносних значень температури в осередку пухлини та метастазі на всіх етапах РТМ в групах хворих з різною виживаністю (n=46), Me [Q₂₅;Q₇₅]

Відносні температури в метастазі в зазначених підгрупах хворих повторювали закономірність різниці показників відносної температури в осередку пухлини (див. табл. 2), проте без статистично значущої різниці на IV етапі вимірювань (p>0,05).

Отже, на відміну від абсолютних радіотермометричних показників температури, її відносні значення принципово відрізнялися у хворих з різною виживаністю не тільки після 1-го курсу ДПТ (IV етап), а вже після 1-го курсу ПХТ (II етап), що свідчить про доцільність визначення відносних значень РТМ поряд з абсолютними в якості контролю ефективності терапії на різних етапах ХПТ хворих, а також підкреслює їх значимість в якості раннього прогностичного фактора виживаності хворих >18 міс. Значення відносної температури в осередку пухлини та метастазі ≥0,2 °С та ≥0,3° С відповідно після 1-го курсу ПХТ та відносної температури в осередку пухлини ≥0,3 °С після 1-го курсу ДПТ виступають предикторами виживаності пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями порожнини рота, ротової та гортанної частин глотки занедбаних стадій >18 міс.

Обговорення

У сучасних та фундаментальних наукових роботах, присвячених вивченню проблеми раку молочної залози та залежності температурних явищ в онкологічних процесах від мітотичної активності злоякісних клітин та реалізації патологічного ангіонеогенезу як обов’язкового компонента при збільшенні пухлинної маси, відмічені прямі кореляційні зв’язки з температурою та між собою. Тобто чим активніше діляться клітини пухлинної маси, тим більше процес потребує зростання патологічного кровотоку для забезпечення життє­діяльності та спроможності злоякісного клітинного об’єму, в результаті чого підвищується температура в пухлинних тканинах порівняно зі здоровими за рахунок більшого кровонаповнення та більш активної реалізації біологічного циклу без адаптогенного контролю. Але вважається, що темп пухлинного ангіонеогенезу більш торпідний порівняно з приростом клітинної маси, що клінічно проявляється центральними некрозами як при досягненні «критичного об’єму» без впливу лікувальних агентів, так і при реалізації ефекту хіміотерапії і при менш об’ємних пухлинах у зоні слабшого транзитного та тупикового патологічного кровонаповнення [18–20]. Такі самі залежності відмічені при вивченні добових біоритмів раку молочної залози за допомогою аналізу показників РТМ та імуногістохімічних досліджень мітотичної активності Ki-67 з фактором пухлинного ангіонеогенезу CD31 [17].

Отримані нами результати при аналізі поведінки змін показників РТМ на різних етапах лікування збігаються з клінічними проявами реалізації ефекту лікувальних агентів та не суперечать патофізіологічній теорії, викладеній у роботах попередньо згаданих вчених. Так, аналіз динамічних змін абсолютних значень апаратної середньої температури та значень температури в пухлинному осередку й метастазі показав, що після проведення 1-го курсу ПХТ температурні показники істотно знизилися відносно значень до початку лікування, що можливо пояснити дією хіміопрепаратів та зниженням мітотичної активності пухлинних клітин. У подальшому показники температури залишалися майже незмінними після проведення 2-го курсу ПХТ та перед початком ДПТ. Враховуючи наявність перерви між курсами лікування, такий прояв змін абсолютних значень показників РТМ можна пояснити репараційним потенціалом як пухлинної маси, так і неуражених тканин. На IV етапі вимірювань, після проведення ДПТ, збереглася тенденція до зростання значень температури до показників, зафіксованих на I етапі вимірювань (до початку лікування), де теоретично очікуваний дефіцит температурних значень можливо пояснити компенсаторним втіленням опікових явищ з реалізацією прозапальних каскадів в опромінених тканинах. В опроміненні на γ-терапевтичному апараті злоякісних місцево-розповсюджених процесів орофарингеальної зони передбачені «коридорні» методики, де контралатеральний бік гарантовано отримує лікувальну разову дозу згідно зі стандартами, тобто всі точки дослідження РТМ однаково входили в зони опромінення на кожному сеансі.

Відносні показники РТМ впроваджені в дослідження для більш прицільного вивчення поведінки пухлинних тканин у динаміці порівняно зі здоровими тканинами. Так, в осередку пухлини відносна температура до початку терапії була максимальною, достовірно знижуючись після 1-ї та 2-ї ПХТ, що синергічно з показниками абсолютних значень температур та зрозуміло. Але при 4-му вимірюванні збереглася тенденція до подальшого зниження й після проведення I етапу ДПТ, що протилежно поведінці абсолютних значень в осередку. Це можливо пояснити менш активною реалізацією імунологічної відповіді в пухлинній клітинній масі порівняно з неураженими тканинами, тобто рівень захисту здорових тканин від опромінення значно вищий, ніж безпосередньо в пухлині [21]. При оцінці відносних температур у метастазі виражену зміну показників виявляли не відразу, а після 2-го курсу ПХТ, які зберігалися і при 4-му вимірюванні, що пояснюється фенотипічною внутрішньопухлинною гетерогенністю між осередком та метастазом з тенденцією до зниження диференціювання в умовах інакшого мікрооточення під час реалізації процесу метастазування і, як наслідок, — зниження чутливості до лікувальних агентів [22].

Зазначимо, що РТМ є швидким, безболісним, неінвазивним, цілком безпечним і нешкідливим для пацієнта й обслуговуючого медичного персоналу методом. РТМ дозволяє отримати чітку картину мінімальних динамічних змін у пухлині та уражених регіонарних лімфатичних вузлах з точки зору інтенсивності власного електромагнітного випромінювання тканин у діапазоні надвисоких частот під впливом лікувальних агентів до та після кожного курсу терапії, що дозволяє підвищити достовірність та інформативність оцінки ефективності проведеного етапу лікування [15]. Ця інформація опосередковано відображала патофізіологічні зміни в пухлинному процесі відразу після проведення дослідження, що дало змогу поглянути на часовий фактор контролю ефективності по-іншому. Можливо, пацієнту та лікарю не варто втрачати 2–3 тиж на очікування змін геометричних показників пухлинного процесу та оцінки ефективності за системою RECIST 1.1 [14], коли в арсеналі з’явився альтернативний радіотермометричний метод контролю реалізації впливу лікувальних агентів на пухлинну масу, що потребуватиме подальшого вивчення.

Для виконання прогностичного завдання дослідження проведений порівняльний аналіз абсолютних та відносних значень температур в осередку пухлини та метастазі в динаміці хвороби в пацієнтів з різною тривалістю життя, де достовірні відмінності значень температур при проведенні РТМ зафіксовані у хворих при поділі їх за виживаністю на підгрупи ≤18 та >18 міс. Відмічено, що у пацієнтів з тривалістю життя >18 міс на IV етапі вимірювань, тобто після I етапу ДПТ, всі абсолютні показники РТМ були значуще вищими, ніж у пацієнтів з виживаністю ≤18 міс. Тобто якщо отримуємо у пацієнта після I етапу ДПТ показники абсолютної температури, вищі ніж 36,4 °С, то маємо змогу прогнозувати довшу тривалість життя хворого, що може бути використано в якості радіотермометричного прогностичного предиктора перебігу захворювання та виживаності хворих у практичній медицині. На відміну від абсолютних радіотермометричних показників температури, її відносні значення принципово відрізнялися у хворих з різною виживаністю не тільки після 1-го курсу ДПТ (IV етап), а вже після 1-го курсу ПХТ (II етап), що свідчить про доцільність визначення відносних значень РТМ поряд з абсолютними в якості контролю ефективності терапії на різних етапах ХПТ, а також підкреслює їх значимість в якості раннього прогностичного фактора виживаності хворих >18 міс. Значення відносної температури в осередку пухлини та метастазі ≥0,2 та ≥0,3 °С відповідно після 1-го курсу ПХТ та відносної температури в осередку пухлини ≥0,3 °С після 1-го курсу ДПТ виступають предик­торами виживаності пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями порожнини рота, ротової та гортанної частин глотки занедбаних стадій >18 міс.

Отже, на основі аналізу як абсолютних, так і відносних значень температур можна зазначити важливість проведення саме IV етапу вимірювань, тобто після проведення курсу ДПТ. Майже всі досліджувані показники РТМ, окрім відносних температур у метастазі залежно від виживаності хворих на IV етапі, демонстрували достовірні різниці значень, що має прогностичну цінність. Відносні значення температур в осередку після 1-го курсу ПХТ можливо впровадити як фактор більш раннього передбачення тривалості життя хворих, але використовувати в якості радіотермометричних прогностичних предикторів перебігу захворювання та виживаності хворих доцільніше саме абсолютні показники РТМ після проведення 1-го етапу ДПТ, тому що сама методика їх визначення простіша та не потребує додаткових обчислень, що мінімізує можливі розрахункові помилки.

Висновки

1. Визначення та аналіз абсолютних та відносних показників радіотермометричного дослідження можуть бути рекомендовані для безпосереднього контролю ефективності ХПТ у динаміці хвороби в якості раннього відображення патофізіологічного впливу лікувальних агентів на онкологічний процес ротової та гортанної частин глотки поряд з традиційними відстроченими методами візуального контролю з оцінкою геометричних змін пухлинної маси за RECIST 1.1.

2. Застосування РТМ дозволяє отримувати інформацію щодо ефективності консервативного лікування хворих на злоякісні новоутворення порожнини рота на 2–3 тиж раніше порівняно з традиційними методами визначення геометричних змін структури пухлини.

3. Значення середньої апаратної температури ≥36,6 °С та температури в осередку пухлини та метастазі ≥36,4 °С на IV етапі вимірювання (після 1-го курсу ДПТ) можуть бути використані як прогностичні маркери виживаності хворого >18 міс.

4. Значення відносної температури в осередку пухлини та метастазі ≥0,2 та ≥0,3 °С відповідно після 1-го курсу ПХТ та відносної температури в осередку пухлини ≥0,3 °С після 1-го курсу ДПТ виступають предикторами виживаності пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями порожнини рота, ротової та гортанної частин глотки занедбаних стадій >18 міс.

Список використаної літератури

• 1. Mattiuzzi C., Lippi G. (2019) Current cancer epidemiology. J. Epidemiol. Glob. Health, 9(4): 217–222. DOI: 10.2991/jegh.k.191008.001.
• 2. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. (2018) Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin., 68(6): 394–424. DOI: 10.3322/caac.21492.
• 3. Heley N.I., Kostenko Y.Y., Heley V.M., Fedorov D.Y. (2020) Сучасні погляди на проблему вторинних уражень слизової оболонки ротової порожнини як побічного ефекту комплексного протипухлинного лікування. Клінічна стоматологія, 2: 4–13. DOI: doi.org/10.11603/2311-9624.2020.2.11396.
• 4. Kerns S.L., Chuang K.H., Hall W. et al. (2018) Radiation biology and oncology in the genomic era. Br. J. Radiol., 91(1091): 20170949. DOI: 10.1259/bjr.20170949.
• 5. Greve B., Bölling T., Amler S. et al. (2012) Evaluation of different biomarkers to predict individual radiosensitivity in an inter-laboratory comparison — lessons for future studies. PLOS ONE, 7(10): e47185. DOI: 10.1371/journal. pone.0047185.
• 6. Sicklick J.K., Kato S., Okamura R. et al. (2019) Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nature medicine, 25(5): 744–750. DOI: 10.1038/s41591-019-0407-5.
• 7. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. (2017) Cancer statistics. CA Cancer J. Clin., 67(1): 7–30. DOI: 10.3322/caac.21387.
• 8. Fedorenko Z.P., Mihajlovich Ju.J., Gulak L.O. et al. (2018) Cancer in Ukraine, 2016-2017. Bull. of the National Cancer Register of Ukraine, Kyiv, 19: 116 p.
• 9. Huang T.Y., Hsu L.P., Wen Y.H. et al. (2010) Predictors of locoregional recurrence in early stage oral cavity cancer with free surgical margins. Oral. Oncol., 46: 49–55. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2009.10.011.
• 10. Hartmann S., Grandis J.R. (2016) Treatment of head and neck cancer in the elderly. Expert Opin. Pharmacother., 17(14): 1903–1921. DOI: 10.1080/14656566.2016.1220540.
• 11. Артюх С., Сухіна О., Старенький В. (2018) Оцінка ефективності хрономодульованої радіохіміотерапії у хворих на місцево-поширений рак голови та шиї. Sci. Pract. J., 2(6): 43–49.
• 12. Travassos D.C., Fernandes D., Massucato E.M. et al. (2018) Squamous cell carcinoma antigen as a prognostic marker and its correlation with clinicopathological features in head and neck squamous cell carcinoma: systematic review and meta-analysis. J. Oral. Pathol. Med., 47(1): 3–10. DOI: 10.1111/jop.12600.
• 13. Главацький О.Я., Земскова О.В., Хмельницький Г.В. та ін. (2019) Оцінка індивідуальної радіочутливості у нейроонкологічних хворих методом кометного електрофорезу. Укр. радіол. журн., 27: 250–255. DOI: 10.15407/dopovidi2020.04.091.
• 14. Van Gestel D., van Vliet-Vroegindeweij C., Van den Heuvel F. et al. (2013) RapidArc, SmartArc and TomoHD compared with classical step and shoot and sliding window intensity modulated radiotherapy in an oropharyngeal cancer treatment plan comparison. Radiat. Oncol., 8: 37. DOI: 10.1186/1748-717X-8-37.
• 15. Воробйов М.О., Шмикова О.В., Воробйов О.М. (2015) Способ контролю хіміотерапевтичного етапу лікування хворих на місцеворозповсюджений рак слизової порожнини рота, ротової та гортанної частини глотки. Пат. 102655 Україна, МПК А 61 В 5/00.
• 16. Буваев Ш.И. (2011) Оптимизация доклинической и клинической верификации метастазов рака гортани в регионарные лимфатические узлы шеи с применением глубинной радиотермометрии. Автореф. дис. … канд. мед. наук, Бишкек, 118 с.
• 17. Шмикова О.В. (2012) Роль хронохіміотерапії у консервативному лікуванні хворих з неоперабельним раком молочної залози. Автореф. дис. … канд. мед. наук, Донецьк, 140 с.
• 18. Niikura N., Sakatani T., Arima N. et al. (2016) Assessment of the Ki67 labeling index: a Japanese validation ring study. Breast Cancer, 23: 92–100. DOI: 10.1007/s12282-014-0536-0.
• 19. Gautherie M. (1982) Temperature and blood flow patterns in breast cancer during natural evolution and following radiotherapy. Biomed. Thermol., 107: 21–64.
• 20. Думанський Ю.В., Бондар О.В., Янєва Д.Г. та ін. (2021) Оцінка індексу проліферативної активності пухлини PCNA при різноманітних шляхах доставки поліхіміотерапевтичних препаратів у пацієнток з місцеворозповсюдженим раком молочної залози. repo.odmu.edu.ua:443/xmlui/handle/123456789/9866.
• 21. Васько Л.М., Васько Л., Почерняєва В.Ф. та ін. (2019) Засоби захисту організму від дії іонізувального випромінювання. Медицина, Київ, 112 с.
• 22. Зелінська Г.В., Кваченюк А.М., Кулініченко Г.М. та ін. (2018) Радіойодорезистентні метастази папілярного раку щитоподібної залози як прояв внутрішньопухлинної фенотипічної гетерогенності. Укр. радіол. журн., 26: 150–153.

Надійшла до редакції/Received: 17.10.2022
Прийнято до друку/Accepted: 20.10.2022