Гематологічні порушення як прояв постковідного синдрому: тромбоцитопенія

Вступ

COVID-19 — інфекційне захворювання, спричинене одноланцюговим РНК-вмісним вірусом SARS-CoV-2, який проникає у клітини, з’єднуючись з рецептором ангіотензинперетворювального ферменту 2-го типу, що найбільше експресується клітинами тканин слизової оболонки носової та ротової порожнини, легень, кишечнику, судин. Найпоширеніші симптоми COVID-19 — нежить, кашель, аносмія, агевзія, слабкість, втомлюваність, сон­ливість або безсоння, головний біль, гіпертермія, міалгія, нудота, діарея. Більшість інфікованих мають безсимптомний чи легкий перебіг, проте у частини пацієнтів COVID-19 може призводити до ураження кількох органів чи систем та летального результату. Особи похилого віку, пацієнти з наявними супутніми захворюваннями дихальної, серцево-судинної систем, печінки, нирок, онкологічною патологією, ожирінням, цукровим діабетом, а також ті, що отримують імуносупресивну терапію, мають вищий ризик тяжкого перебігу захворювання та розвитку ускладнень [1].

За даними останніх досліджень, деякі симптоми COVID-19 можуть зберігатися протягом тижнів чи місяців після гострого періоду захворювання й отримання негативного тесту методом полімеразної ланцюгової реакції або виникати через деякий час після одужання. Для опису таких станів, що тривають >4 тиж, застосовують визначення «постковідний синдром», або long-COVID-19. Механізми його розвитку наразі вивчаються [2].

Дослідження периферичної крові та системи гемостазу є важливою частиною оцінки перебігу COVID-19, однак останнім часом усе частіше повідомляють про виникнення ускладнень з боку системи крові і в постковідний період, що стають приводом для звернення пацієнтів до гематолога.

У гострий період COVID-19 можуть відмічатися такі зміни гематологічних показників, як лейкопенія, лімфопенія та нейтрофільоз, тромбоцитопенія, тромбоцитоз, анемія, гіперферитинемія, а також підвищені рівні D-димеру, фіб­риногену, подовжений протромбіновий час та активований частковий тромбопластиновий час. Зауважимо, що рівень відхилень лабораторних показників від нормальних значень часто корелює з тяжкістю перебігу гострого періо­ду захворювання та частотою летального результату [3]. За даними наукових досліджень та наших спостережень, такі зміни з боку системи крові, як тромбоцитопенія, можуть виникати в перші дні коронавірусного захворювання і зберігатися протягом тривалого часу або з’являтися вже після одужання [4].

Мета: дослідити випадки тромбоцитопенії, що виник­ла внаслідок COVID-19, проаналізувати клінічні характеристики, особливості перебігу та лікування.

Об’єкт і методи дослідження

Проведено аналіз клінічних проявів, анамнестичних, клініко-лабораторних та інструментальних даних 25 хворих, у яких після COVID-19 виникла тромбоцитопенія. Дослідження проводили з дотриманням положень Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації «Етичні принципи медичних досліджень за участю людини в якості об’єкта дослідження». Усі пацієнти надали письмову згоду на обробку даних. Демографічні характеристики пацієнтів (вік, стать) залежно від тяжкості COVID-19 представлено в табл. 1. Тяжкість перебігу COVID-19 визначали відповідно до критеріїв Всесвітньої організації охорони здоров’я.

Таблиця 1. Демографічні характеристики пацієнтів (вік, стать) залежно від тяжкості COVID-19

Результати

З 68 пацієнтів, які звернулися за медичною допомогою до гематолога в консультативно-поліклінічне відділення ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України» з приводу патологічних змін у загальному аналізі крові, виявлено 25 випадків тромбоцитопенії.

Оскільки COVID-19-асоційована тромбоцитопенія з найбільшою вірогідністю має імунний характер, застосовували критерії для встановлення діагнозу імунної тромбоцитопенії (ІТП), а саме: типова клінічна картина (поява синців, екхімозів чи петехій, кровоточивість ясен чи кровотеча будь-якої локалізації), зменшення кількості тромбоцитів <100·10⁹/л та відсутність інших захворювань, що можуть спричинити тромбоцитопенією. У всіх пацієнтів маркери вірусного гепатиту В і С, ВІЛ, цитомегаловірусу були негативними, ¹³C-уреазний дихальний тест на виявлення Helicobacter pylori негативний, антинуклеарні та антифосфоліпідні антитіла відсутні, рівні ціанокобаламіну та тиреотропного гормону — в межах норми. Сепсис, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, синдром дисе­мінованого внутрішньосудинного згортання та інші коагулопатії виключені. При ультразвуковому дослідженні органів черевної порожнини печінка та селезінка — в межах вікових норм. Особам віком >60 років і тим, у кого тромбоцитопенія рецидивувала чи набула хронічного перебігу, виконані аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку з цитологічним, гістологічним та імуногістохімічним дослідженням кісткового мозку з метою виключення мієлодиспластичного синдрому та інших захворювань системи крові. Деяким пацієнтам також проводили комп’ютерно-томографічний онкоскринінг.

Серед усіх обстежених троє мали раніше встановлений діагноз ІТП. У 7 хворих тромбоцитопенія була медикаментозно індукованою.

Отже, вперше виявлену тромбоцитопенію, яка виникла після перенесеного COVID-19 і не мала будь-яких інших причин, діагностовано у 15 пацієнтів: 11 жінок та 4 чоловіків. Середній вік обстежених пацієнтів становив 56,9 року (21–80 років). Діагноз вперше виявленої тромбоцитопенії у цих хворих встановлено в середньому на 69-й день (термін появи тромбоцитопенії коливався від декількох днів до 9 міс) від початку симптомів COVID-19. Рівень тромбоцитів становив 2–95·10⁹/л. У всіх випадках у пацієнтів наявні загальні аналізи крові, в яких відмічено нормальну кількість тромбоцитів до того, як вони інфікувалися SARS-CoV-2.

Кількість пацієнтів залежно від ступеня тяжкості тромбоцитопенії та COVID-19 представлена в табл. 2.

Таблиця 2. Кількість пацієнтів залежно від ступеня тяжкос­ті тромбоцитопенії та COVID-19

Серед обстежених у 5 хворих не виявлено жодних клінічних проявів тромбоцитопенії. Синці, петехії чи екхімози (переважно на верхніх та нижніх кінцівках) відмічені у 6 хворих. У 4 пацієнтів тромбоцитопенія супроводжувалася появою синців чи петехій, а також носовою (2 чоловіки) чи матковою (2 жінки) кровотечею.

Безсимптомним хворим з кількістю тромбоцитів >50·10⁹/л терапію не проводили, а при подальшому спостереженні виявлено поступове збільшення кількості тромбоцитів до нормальних значень протягом 1–5 міс, однак у двох пацієнтів зафіксоване поступове зниження рівня тромбоцитів з появою клінічних ознак захворювання та необхідністю проведення лікування.

Для лікування 6 хворих, у яких тромбоцитопенія супроводжувалася появою синців, екхімозів чи петехій, застосовували глюкокортикостероїди (ГКС) за стандартною схемою з поступовим зниженням дози в подальшому. Усі пацієнти мали початкову відповідь на лікування та покращення стану, але в однієї хворої через 3 міс після нормалізації кількості тромбоцитів при повній відміні ГКС виник рецидив (з’явилися синці на тілі, кількість тромбоцитів становила 6·10⁹/л), що потребувало повторного лікування. В однієї пацієнтки разом із тромбоцитопенією виявили нормоцитарну нормохромну анемію. Провівши додаткові дослідження для з’ясування її причини, зафіксували антиеритроцитарні антитіла (позитивна пряма проба Кумбса), гіпербілірубінемію переважно за рахунок непрямого білірубіну, підвищений рівень ретикулоцитів і знижений — гаптоглобіну, що свідчило про наявність аутоімунної гемолітичної анемії. На основі сукупності даних клінічних і лабораторних досліджень у цієї пацієнтки встановлено синдром Фішера — Еванса, який характеризується поєднанням ІТП та аутоімунної гемолітичної анемії. Після початку застосування ГКС відмічено підвищення, але не нормалізацію, кількості тромбоцитів, еритроцитів та гемоглобіну.

Окрім призначення ГКС, 4 пацієнти потребували стаціо­нарного лікування і трансфузії концентрату тромбоцитів для припинення загрозливої для життя кровотечі. Одному з цих хворих додатково призначено препарат з групи агоністів рецепторів тромбопоетину (ельтромбопаг) в дозі 50 мг на добу протягом 2 тиж, у результаті чого отримана тривала відповідь на лікування, рівень тромбоцитів протягом 6 міс спостереження — в межах референтних значень. Після проведення курсу лікування у двох пацієнтів через 4 і 9 міс почався рецидивуючий перебіг ІТП; продовжено лікування ГКС, розглянуто питання щодо призначення внутрішньовенного введення імуноглобуліну. Зазначимо, що в одного з них першому рецидиву передувала гостра респіраторна вірусна інфекція. В однієї хворої під час і після лікування кількість тромбоцитів не нормалізувалася та не перевищувала рівень 60·10⁹/л протягом >12 міс спостереження (хронічна ІТП).

Окрім патогенетичного лікування, за показаннями призначали судинноукріплювальну та симптоматичну терапію. Клінічні характеристики пацієнтів та особливості перебігу і лікування тромбоцитопенії залежно від тяжкості COVID-19 представлені в табл. 3.

Таблиця 3. Клінічні характеристики пацієнтів та особливості перебігу і лікування тромбоцитопенії залежно від тяжкості COVID-19

Обговорення

Найбільш вірогідною є гіпотеза про імунний генез тромбоцитопенії. При COVID-19 може виникати неадекватна імунна відповідь внаслідок надмірної продукції прозапальних цитокінів і хемокінів [5]. Дисрегуляція імунної системи може призводити до утворення аутоантигенів, тому вважається, що одним із механізмів розвитку тромбоцитопенії є утворення антитромбоцитарних антитіл, які також можуть утворюватися внаслідок молекулярної мімікрії між антигенами SARS-CoV-2 та поверхневими глікопротеїнами тромбоцитів (GPIb/IX, V, GPIIb або GPIIIa) і призводити до посиленого руйнування тромбоцитів [6]. Деякі дослідники припускають, що COVID-19-асоційована тромбоцитопенія також може виникати внаслідок прямої цитопатичної дії вірусу на тромбоцити та мегакаріоцити і пов’язана з неефективним тромбоцитопоезом [7].

ІТП, раніше відома як ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, або хвороба Верльгофа, — набуте імунне захворювання, що виникає внаслідок дисфункції імунної системи і характеризується відсутністю факторів, що викликають тромбоцитопенію, та інших патологічних станів, що супроводжуються зниженням кількості тромбоцитів.

Відомо, що ІТП може виникати при інфікуванні вірусами гепатиту В та С, ВІЛ, цитомегаловірусом, тож ці причини, а також інші стани, при яких може розвиватися тромбоцитопенія, були виключені. Нормальна кількість тромбоцитів в аналізах, зроблених до COVID-19 або в перші дні після початку симптомів, свідчить про появу ІТП саме внаслідок коронавірусної хвороби. Діагноз COVID-19 у всіх пацієнтів підтверджено методом rRT-PCR.

Частота появи ІТП у пацієнтів, які перехворіли на COVID-19, варіює в різних дослідженнях. Серед включених в аналіз пацієнтів ІТП частіше виявляли у жінок віком >40 років. Частина хворих мали безсимптомний перебіг і не потребували лікування, але поступове зниження кількості тромбоцитів у деяких пацієнтів з подальшою появою синців та/або кровотечі підкреслює необхідність контролю загального аналізу крові. У якості першої лінії лікування застососували ГКС; переливання тромбоцитарної маси та/або застосування ельтромбопагу проводили при станах, що загрожували життю.

Висновок

За даними останніх наукових публікацій та проведеного нами дослідження, можна зробити висновки, що SARS-CoV-2 може призводити до виникнення тромбоцитопенії, яка має імунний характер. ІТП можна розглядати як ускладнення COVID-19 і як один із проявів постковідного синдрому.

Зауважимо, що ІТП виникає та має рецидивуючий перебіг не тільки у пацієнтів, що хворіли на COVID-19 тяжкого ступеня, а й у тих, які мали легкий чи безсимптомний перебіг захворювання. ІТП може розвиватися як у перші дні після інфікування SARS-CoV-2, так і через кілька тижнів чи місяців після одужання та мати хронічний, рецедивуючий перебіг. Існує припущення, що тромбоцитопенія може спонтанно зникати, але для підтвердження цього необхідне проведення подальших досліджень.

Клінічні прояви COVID-19-асоційованої ІТП варіюють від безсимптомного перебігу до тяжких, таких, що загрожують життю, кровотеч. У лікуванні виявилося ефективним застосування ГКС, ельтромбопагу та трансфузії тромбоцитарної маси залежно від тяжкості перебігу тромбоцитопенії.

Конфлікт інтересів

Конфлікт інтересів відсутній.

Список використаної літератури

• 1. Beyerstedt S., Casaro E.B., Rangel Е.B. (2021) COVID-19: angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expression and tissue susceptibility to SARS-CoV-2 infection. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 40: 905–919. DOI: 10.1007/s10096-020-04138-6.
• 2. Silva A.B., Siqueira S., de Assis Soares W.R. et al. (2021) Long-COVID and Post-COVID Health Complications: An Up-to-Date Review on Clinical Conditions and Their Possible Molecular Mechanisms. Viruses, 13(4): 700. DOI: 10.3390/v13040700.
• 3. Agbuduwe C., Basu S. (2020) Haematological manifestations of COVID-19: from cytopenia to coagulopathy. Eur. J. Haematol., 105(5): 540–546. DOI: 10.1111/ejh.13491.
• 4. Bhattacharjee S., Banerjee M. (2020) Immune thrombocytopenia secondary to COVID-19: a systematic review. SN Compr. Clin. Med., 2(18): 2048–2058. DOI: 10.1007/s42399-020-00521-8.
• 5. Hu B., Huang S., Yin L. (2021) The cytokine storm and COVID-19. J. Med. Virol., 93(1): 250–256. DOI: 10.1002/jmv.26232.
• 6. Li C., Li J., Ni H. (2020) Crosstalk between platelets and microbial pathogens. Front. Immunol., 11: 1962. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01962.
• 7. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. (2020) Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis. Clin. Chim. Acta., 506: 145–148. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.022.

Надійшла до редакції/Received: 09.09.2022
Прийнято до друку/Accepted: 26.09.2022