Імуносцинтиграфія та позитронна емісійна томографія — сучасні методи діагностики в онкології

В останні роки відзначається підвищення онкологічної захворюваності населення. В діагностиці злоякісних пухлин та їх метастазів вирішальну роль можуть відігравати такі сучасні та високоінформативні методи, як імуносцинтиграфія та позитронна емісійна томографія (ПЕТ) (Wilson M. (Ed.), 1998; Khalkhaly I. et al. (Eds.), 2001; Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. (ред.), 2004).

Імуносцинтиграфія — метод радіонуклідної діагностики, який базується на візуалізації пухлин та їх метастазів з використанням моноклональних антитіл, мічених радіонуклідами, як радіофармпрепаратів (РФП). Моноклональними називають антитіла, які виробляються одним клоном клітин, котрі походять з однієї материнської клітини. На відміну від поліклональних, моноклональні антитіла мають молекулярну ідентичність та моноспецифічність, тобто взаємодіють тільки з певною антигенною детермінантою. Моноклональні антитіла завдяки своїй унікальній специфічності мають більш високий коефіцієнт зв’язку радіоактивності з пухлиною, ніж з сусідніми тканинами. Це дає можливість візуалізувати пухлину за допомогою сцинтиграфії або однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ).

Мета імуносцинтиграфії — візуалізація злоякісних пухлин та їх метастазів, диференціальна діагностика з доброякісними пухлинами та непухлинними процесами. Принцип методу полягає у візуалізації пухлин та їх метастазів завдяки специфічній взаємодії мічених радіонуклідами моноклональних антитіл або їх фрагментів з відповідними антигенами пухлинної клітини. Це дає змогу візуалізувати пухлину як осередок гіперфіксації імунорадіофармацевтичного препарату.

Імунорадіофармацевтичні препарати. Моноклональні антитіла, які використовують для імунодетекції, належать до імуноглобулінів класу G. Містять 2 важких (Н) та 2 легких (L) пептидних ланцюжки, які з’єднані між собою дисульфідними місточками. Внаслідок ферментативного розщеплення утворюються 2 Fab-фрагменти (antigen-binding fragment — фрагмент, що зв’язується з антигеном) та Fc-фрагмент. Fab-фрагмент містить антигензв’язуючу ділянку молекули, Fc-фрагмент представляє собою залишкову частину молекули, його назва пов’язана зі здатністю до кристалізації. Молекула може розщеплюватись на 2 фрагменти: F(ab’)₂– та Fc-фрагменти, де F(ab’)₂ — фрагмент, що еквівалентний двом фрагментам Fab.

Для імуносцинтиграфії перевагу надають не цілим молекулам, а F(ab’)₂– або Fab-фрагментам. Ціла молекула метаболізується в печінці та ретикулоендотеліальній системі, тоді як Fab-фрагменти виділяються нирками. Оскільки Fab-фрагменти моновалентні, вони зв’язуються з антигенами слабше, ніж інтактний бівалентний імуноглобулін. У F(ab’)₂-фрагментів зберігається авідність бівалентного імуноглобуліну за відсутності імуногенності Fc-фрагмента. У разі використання F(ab’)₂-фрагментів зв’язок радіоактивності в системі пухлина — фон вищий, ніж за використання цілих молекул. Цілі молекули імуноглобулінів можуть взаємодіяти з Fc-рецепторами клітин людини та призводити до хибнопозитивних результатів, чого не буває в разі застосування фрагментів. Крім того, фрагменти моноклональних антитіл глибше проникають у пухлину, ніж інтактні молекули.

На сьогодні розроблено різноманітні моноклональні антитіла проти всіх пухлиноспецифічних антигенів, які виявляють в сироватці крові методом радіоімунологічного аналізу, та багатьох антигенів пухлин різних типів і локалізацій. Якщо раніше використовували головним чином мишачі моноклональні антитіла та їх фрагменти, то останнім часом перевагу надають людським. Здатність міченого моноклонального антитіла виявляти пухлину залежить не тільки від розміру пухлини, її локалізації, розподілу імунорадіофармацевтичного препарату, а й від самого радіонукліда. Основними критеріями для вибору методів мічення моноклональних антитіл є:

• збереження імунологічної активності білка після мічення;
• сприйнятливість молекули до окиснення;
• задовільна специфічна активність;
• кінетика мічення та зв’язок між моноклональним антитілом та радіонуклідами, яка повинна бути стабільною in vivo.

У виборі радіонукліда враховують його фізичні характеристики (період напіврозпаду, енергію випромінення), хімічні реакції, які необхідні для включення радіонукліда в молекулу моноклонального антитіла, а також променеве навантаження на організм пацієнта. Для мітки моноклональних антитіл найчастіше використовують радіонукліди йоду (¹³¹І, ¹²³І), ¹¹¹In, ^99mTc та ін.

Основні методи радіойодування моноклональних антитіл — ізотопний обмін та електрофільне заміщення. Перший метод застосовують для з’єднань, які містять в своїй структурі атом галоїду. Другий, найбільш поширений, використовують для всіх білкових молекул, що містять хоча б одне тирозинове ядро. Процес мічення відбувається в результаті електрофільного заміщення водню йодом в активованій ароматичній молекулі. Якщо немає потреби у високій специфічній активності, електрофільне заміщення — найпростіший і найнадійніший метод. Проте для досягнення високої специфічності необхідні інші методи мічення. До них належить метод кон’югації, при проведенні якого радіоактивний йод попередньо включається в молекулу-носій, наприклад солі діазонію, яка потім ковалентно «зшивається» з моноклональним антитілом. Проведення реакції кон’югації практично повністю виключає неспецифічну взаємодію мічених моноклональних антитіл з антигеном. Проте при цьому має бути витримане оптимальне співвідношення реагентів, порушення якого призводить до втрати імунореактивності моноклональних антитіл.

Недолік моноклональних антитіл, мічених йодом, — дегалогенізація молекул, що призводить до високого накопичення вільного йоду в щитовидній залозі та інших органах. Крім того, ¹³¹І відзначається високим променевим навантаженням на організм, через що його не можна вводити у великій кількості. Внаслідок цього неможливо отримати високоякісні сцинтиграми й особливо зрізи під час проведення ОФЕКТ. До того ж, у разі застосування йоду знижується імунореактивність молекул моноклональних антитіл. Серед ізотопів йоду найоптимальнішим є ¹²³І, проте через високу вартість його застосування обмежене.

З огляду на це збільшився інтерес до мічення молекул моноклональних антитіл атомами металів (¹¹¹In, ^99mTc та ін.). При технології мічення металами застосовують біфункціональні хелати, молекули яких ковалентно зв’язуються з білками, причому зв’язок з металами досить міцний. Хелати — хімічні з’єднання, які містять хелатні групи (як правило, поліамінокарбоксильні) для зв’язування іонів металів, а також реакційно здатну функціональну групу, яка може реагувати з амінокислотним залишком моноклональних антитіл (ангідрид кислоти, бромацетильна група, іони діазонію та ін.). З хелатів найчастіше застосовують діетилентриамінпентаоцтову кислоту. Процедуру мічення проводять в дві стадії. На першій проводять модифікацію самого хелату (отримання ангідридів, амідів і т.д.). На другій стадії проходить взаємодія модифікованого хелату й моноклонального антитіла з утворенням ковалентного зв’язку. Продукт реакції очищають від домішок за допомогою колонкової хроматографії або іншим способом. Суть радіомічення нуклідами металів полягає в кон’югації хелату зі специфічним районом моноклонального антитіла таким чином, що утворений комплекс моноклональне антитіло — хелат зберігає здатність зв’язувати антиген.

Незважаючи на те що хелатування — простий і зручний метод радіомічення, йому властиві певні недоліки. По-перше, ряд хелатів зв’язуються з молекулами моноклональних антитіл недостатньо міцно. По-друге, якщо до моноклонального антитіла приєднується більше одного хелату, може виникнути зниження біологічної активності через перехресне з’єднання молекул антитіл.

Найбільша проблема в разі використання моноклональних антитіл, мічених індієм, — неспецифічна радіоактивність у печінці та нирках. Це робить їх непридатними для діагностики згаданих органів. У разі мічення антитіл технецієм спостерігається часткова втрата імунологічної активності. З позитронвипромінюючих радіонуклідів для мічення моноклональних антитіл запропоновано ⁶⁴Cu, ⁶⁸Gа, ¹²⁴I. ПЕТ має високу чутливість за рахунок «електронної» колімації.

Одна з проблем, яка виникає в процесі синтезу мічених антитіл, — зниження імуноспецифічності останніх в процесі утворення РФП. Як один з варіантів вирішення цієї ситуації є створення комплексів антитіло — радіонуклід in vivo. При цьому спочатку внутрішньовенно вводять моноклональні антитіла, з’єднані з авідином або біотином. Після накопичення вказаного комплексу в пухлині хворому вводять радіоактивну мітку, яка, з’єднавшись з авідином або біотином, дозволяє візуалізувати пухлинну тканину, в якій накопичились моноклональні антитіла. Основною перевагою вказаного способу є зниження неспецифічного зв’язування антитіл в поєднанні з отриманим високим співвідношенням радіоактивності пухлина/фон.

Методика дослідження та оцінка результатів. У разі використання мічених людських моноклональних антитіл алергічні реакції відзначають рідко. Частіше це буває при застосуванні мишачих антитіл. Для оцінки реактивності організму пацієнта на імунорадіофармацевтичний препарат рекомендується внутрішньошкірне введення 10–20 мкг антитіла за 48 год до імуносцинтиграфії. За 1 год до ін’єкції антитіл внутрішньовенно вводять 100 мг преднізолону. Можна також застосовувати антигістамінні препарати.

При застосуванні моноклональних антитіл, мічених йодом, за 3 доби до ін’єкції та протягом 7 діб після неї проводять блокаду щитовидної залози (1 мл 5% розчину Люголя 3 рази на добу). Для отримання якісного зображення хворим вводять моноклональні антитіла, мічені ¹³¹І (37–74 МБк), ¹¹¹In (185 МБк), ^99mTс (555–1110 МБк). Візуалізацію пухлин та метастазів проводять з використанням гамма-камер з клінічними комп’ютерами, однофотонних емісійних комп’ютерних томографів. Тривалість періоду між ін’єкцією препарату та початком візуалізації залежить від фармакодинаміки міченого моноклонального антитіла, від властивостей радіонукліда та типу пухлини, яку візуалізують. Обов’язковий компонент дослідження — обробка результатів на клінічному комп’ютері — включає кількісну сцинтиграфію згідно з обраними зонами інтересу: осередок ураження та симетрична неуражена тканина.

Під час ОФЕКТ проводять збір діагностичної інформації при програмно-керованому русі одного чи кількох детекторів томографа навколо поздовжньої осі тіла пацієнта по круговій, еліптичній чи контурно-адаптованій орбіті. Проекції зображення, одержані за повний оберт детекторної системи, обробляються комп’ютером і за спеціальними алгоритмами реконструюють аксіальні, коронарні, сагітальні та навскісні зрізи.

Результати імуносцинтиграфії вважають позитивними, якщо чітко візуалізується осередок гіперфіксації відповідно до локалізації пухлини. При цьому накопичення в пухлині порівняно зі здоровою тканиною становить не менше 140% (накопичення в пухлинах різних гістологічних типів та локалізацій варіює в межах 140–1000%). На серіях зрізів при проведенні ОФЕКТ чітко візуалізується пухлина.

При використанні для візуалізації пухлин сучасних гібридних апаратів для проведення променевої діагностики (поєднання рентгенівського комп’ютерного та однофотонного емісійного комп’ютерного томографа або рентгенівського комп’ютерного та позитронного емісійного томографа) на фоні анатомічних структур візуалізуються осередки накопичення РФП відповідно до локалізації пухлин чи їх метастазів.

Роздільна здатність методу. Розподіл міченого моноклонального антитіла залежить від васкуляризації пухлини, проникності її судин, неспецифічного зв’язування з тканинами, з антигеном (міститься не тільки в пухлині, але й в інших тканинах), доступності та щільності зв’язуючих сайтів антигену в пухлині. Встановлено пряму залежність між ступенем диференціювання злоякісних пухлин і чутливістю методу. Імунорадіофармацевтичний препарат міцніше зв’язується з живою високодиференційованою пухлинною тканиною, ніж з фокусами некрозу та фіброзу. Пухлина зв’язує невелику частину міченого моноклонального антитіла, більша частина його розпадається з вивільненням радіонукліда. Навіть за низького поглинання пухлиною мічених моноклональних антитіл співвідношення пухлина/неуражена тканина високе, якщо нормальні тканини не зв’язують РФП.

Для успішної візуалізації необхідне високе співвідношення радіоактивності пухлина/фон, особливо для імунодетекції глибокорозташованих пухлин. Висока концентрація в крові мічених моноклональних антитіл після їх введення призводить до низького співвідношення пухлина/фон і перешкоджає отриманню якісного зображення пухлини при проведенні сцинтиграфії. Для зниження концентрації циркулюючих у крові імунорадіофармацевтичних препаратів вводять інші антитіла. Виявлення пухлин можна покращити, застосовуючи для імуносцинтиграфії моноклональні антитіла з високою специфічністю та афінністю. Для поліпшення якості зображення та підвищення роздільної здатності використовують субтракцію (математичне віднімання) фону пулу крові та інтерстиціальних рідин із застосуванням введеної в організм референтної субстанції, міченої радіонуклідом, що має іншу енергію випромінювання. Для високоспецифічних моноклональних антитіл, які забезпечують співвідношення пухлина/фон близько 7:1, віднімання фону не обов’язкове.

Чутливість, специфічність, точність імунодетекції пухлин у багатьох випадках перевищує 90%. При використанні моноклональних антитіл, мічених ¹¹¹In та ^99mTc, ці показники дещо нижчі, головним чином внаслідок активного неспецифічного захоплення імунорадіофармацевтичних препаратів компонентами ретикулоендотеліальної системи. Проте завдяки більш високому фотонному виходу при застосуванні цих РФП роздільна здатність вища порівняно з дослідженнями із застосуванням моноклональних антитіл, мічених ¹³¹І. Роздільна здатність імуносцинтиграфії — 0,4–0,5 см при детекції поверхневих пухлин та 1,5–2 см — глибокорозташованих. За низьких значень накопичення імунорадіофармацевтичного препарату планарна сцинтиграфія не візуалізує глибокорозташовані пухлини. В цьому разі ОФЕКТ дозволяє візуалізувати глибокорозташовані пухлини розміром 0,8–1 см.

Клінічне застосування. За даними літератури досить достовірні результати одержані щодо виявлення та оцінки поширення пухлинного процесу: пухлин голови та шиї, меланоми, особливо внутрішньоочної, раку молочної залози (моноклональні антитіла до рецепторів соматостатину), недрібноклітинного раку легені, раку підшлункової залози, раку товстої та прямої кишки, неходжкінських лімфом, раку яєчника, раку передміхурової залози (Kahn D., Williams R., 1996; Wilson M. (Ed.), 1998; Cook G. et al. (Eds.), 2006).

Так, завдяки сцинтиграфії та ОФЕКТ з моноклональними антитілами чутливість діагностики раку товстої кишки підвищилася до 85–90%, а меланоми та її метастазів у кістках та лімфатичних вузлах — до 90–96%. Проте позитивну діагностику різноманітних пухлин черевної порожнини із застосуванням найбільш специфічних моноклональних антитіл відзначають переважно у хворих з підвищеною концентрацією в сироватці крові відповідних антигенів-маркерів, а за їх субнормальних рівнів виявляють багато хибнонегативних результатів. Ефективність діагностики вища в разі застосування ОФЕКТ. Метод дозволяє діагностувати пухлини раніше і менших розмірів порівняно з планарними дослідженнями. Описані випадки виявлення при імуносцинтиграфії пухлин, які не діагностувались іншими методами, в тому числі й такими сучасними, як комп’ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ), іноді за рік до підтвердження останніми.

Розглянемо більш детально використання імуносцинтиграфії для діагностики раку передміхурової залози. Спроби радіонуклідної візуалізації простати довгий час були невдалими, що було зумовлено відсутністю РФП з вираженою тропністю до тканини передміхурової залози. В 80-х роках ХХ ст. розпочали застосовувати моноклональні антитіла до простатичної кислої фосфатази — ¹¹¹In-PAY-276. Але дослідження з цим препаратом виявилося недостатньо чутливим. Зараз для імуносцинтиграфії передміхурової залози застосовують моноклональні антитіла 7Е11-С5.3 до простатичного специфічного мембранного антигену, мічені ¹¹¹In (¹¹¹In-CYT-356 (синоніми: ¹¹¹In-capromab pendetide; ProstaScint)) та ^99mTc (^99mTc-CYT-351). ¹¹¹In-CYT-356 вводять внутрішньовенно активністю 185 МБк, дослідження проводять через 1 год (фаза перфузії) та 48–96 год (відкладені зображення). ^99mTc-CYT-351 вводять внутрішньовенно активністю 600 МБк, дослідження виконують через 10 хв, 6–8 та 22–24 год після ін’єкції РФП. Проводять планарні дослідження всього тіла та ОФЕКТ таза і черевної порожнини. Пухлини передміхурової залози візуалізуються як вогнища гіперфіксації РФП відповідно до їх локалізації. За допомогою імуносцинтиграфії та ОФЕКТ з моноклональними антитілами виявляють також метастази в області таза та екстрапельвікальних лімфатичних вузлах. Метастази візуалізуються у вигляді осередків гіперфіксації препарату. ОФЕКТ з ¹¹¹In-CYT-356 дозволяє діагностувати метастатичні осередки розміром 5 мм. Завдяки імуносцинтиграфії виявляють рецидиви пухлини в ділянці ложа передміхурової залози у хворих після простатектомії. Особливо цінний цей метод у пацієнтів з підвищеним рівнем простатичного специфічного антигену при негативних результатах КТ та МРТ. При цьому ОФЕКТ з моноклональними антитілами у багатьох спостереженнях допомагає встановити правильний діагноз. Частота виявлення рецидивів корелює з рівнем простатичного специфічного антигену та індексом Глісона. Для кращої візуалізації ложа передміхурової залози рекомендують будувати тривимірні зображення таза. Чутливість методу в діагностиці рецидивів — 78–92%, специфічність — 77%. При динамічному спостереженні хворих, у яких підвищується рівень простатичного специфічного антигену, за допомогою цього методу діагностують нові метастатичні вогнища. При ефективному променевому лікуванні або гормонотерапії вогнища гіперфіксації РФП зникають, що корелює з клінічними даними та рівнем простатичного специфічного антигену в сироватці крові.

Перспективи імуносцинтиграфії пухлин. Дослідження в галузі радіоімунолокалізації тривають. Вони спрямовані на вирішення наступних завдань:

• підвищення чутливості імуносцинтиграфії;
• отримання більш пухлиноспецифічних моноклональних антитіл, розробка оптимальних комбінацій радіонуклідів та моноклональних антитіл і найкращих методів з’єднання їх один з одним;
• застосування панелі моноклональних антитіл до різних пухлинних маркерів, а також моноклональних антитіл до синтетичних та генно-інженерних антигенів;
• кліренс органів та тканин від незв’язаного пухлиною імунорадіофармацевтичного препарату шляхом введення другого, спрямованого проти даного препарату антитіла;
• застосування химерних антитіл, людських моноклональних антитіл та циклічне застосування різних видів антитіл для вирішення проблеми появи у пацієнтів антитіл до повторно введеного імунорадіофармацевтичного препарату;
• зниження імуногенності імунорадіофармацевтичних препаратів без зміни імунореактивності моноклональних антитіл.

ПЕТ. Метод базується на використанні властивості ядерної нестабільності ізотопів з надлишком протонів. При переході ядра в стабільний стан воно випромінює позитрон, пробіг якого закінчується зіткненням з орбітальним електроном та анігіляцією, внаслідок якої виникають 2 гамма-кванти, що рухаються в діаметрально протилежних напрямах, мають енергію 511 кеВ. Якщо два діаметрально протилежні детектори одночасно зареєструють сигнал, можна стверджувати, що точка анігіляції на лінії, яка з’єднує детектори. Підключивши детектори до електронної схеми співпадань, яка спрацьовує тільки при появі сигналів від обох детекторів, можна зафіксувати положення цієї лінії. Для визначення координат позитронвипромінюючого джерела коліматори не потрібні. Ця властивість ПЕТ одержала назву електронної колімації. Завдяки цьому чутливість ПЕТ на 1–2 порядки вище порівняно з ОФЕКТ.

ПЕТ принципово відрізняється від рентгенівської КТ за клініко-діагностичними завданнями. При рентгенівській КТ за допомогою зовнішнього опромінення досліджують структурно-морфологічні, анатомічні зміни органа; при ПЕТ за допомогою введених в організм РФП вивчають функціональний стан органів та систем, виявляють фізіологічні порушення в організмі та ранні патологічні зміни в ньому.

Придатними для ПЕТ є такі радіонукліди, як фтор-18, кисень-15, вуглець-11, азот-13, рубідій-82, галій-68 та ін. Найчастіше застосовують такий РФП, як ¹⁸F-фтордеоксиглюкоза (¹⁸F-ФДГ). ПЕТ має найбільше значення в онкології, кардіології, неврології (Wilson M. (Ed.), 1998; Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. (ред.), 2004). В кардіології за допомогою ¹⁸F-ФДГ виявляють ішемічні та некротизовані ділянки міокарда в стані спокою та при навантаженні, кардіоміопатії та інші патологічні зміни. За допомогою ⁸²Rb (аналог калію) вивчають перфузію міокарда. Мічені позитронвипромінюючими радіонуклідами жирні кислоти (¹¹С-пальмітат, ¹¹С-ацетат, ¹¹С-бутират, мічені ¹⁸F неетерифіковані жирні кислоти) незамінні в дослідженні метаболічних змін в міокарді. ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ застосовують в неврології для виявлення зон судинно-мозкових уражень, вогнищ епілепсії.

Та найчастіше ПЕТ застосовують в онкології. При діагностиці як первинних пухлин, так і їх метастазів застосовують переважно ¹⁸F-ФДГ. Дослідження показали, що клітини з високою швидкістю проліферації характеризуються більш високим метаболізмом глюкози (гліколізом). Ця властивість є основою для виявлення методом ПЕТ первинних та метастатичних пухлин за рахунок відмінностей інтенсивності накопичення ¹⁸F-ФДГ в пухлині та оточуючій тканині.

Показання для проведення позитронної емісійної томографії з ¹⁸F-ФДГ:

• визначення поширеності процесу;
• оцінка ступеня злоякісності;
• оцінка ефективності лікування;
• своєчасна діагностика рецидивів;
• прогностичний тест (Cook G. et al. (Eds.), 2006).

Лімітуючим фактором для чутливості методу є роздільна здатність. Найбільш істотний недолік ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ — недостатня специфічність внаслідок близьких значень швидкості утилізації глюкози в пухлинах та деяких незлоякісних утвореннях (вогнищах запалення та ін.). При обробці результатів досліджень проводиться як візуальна, так і кількісна оцінка накопичення РФП в пухлині (створення зон інтересу, визначення стандартизованого показника накопичення).

В нейрохірургічній клініці, незважаючи на широке застосування КТ та МРТ, радіонуклідні методи дослідження не втратили свого значення. За допомогою ПЕТ можлива більш рання діагностика дегенеративних змін та пухлин мозку, ніж при застосуванні КТ та МРТ. Пухлини високого ступеня злоякісності мають високе накопичення ¹⁸F-ФДГ. При гетерогенних пухлинах метод виявляє ділянки з високою метаболічною активністю; таким чином визначається оптимальне місце для проведення біопсії.

В діагностиці первинних пухлин мозку ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ використовується для:

• визначення ступеня злоякісності;
• диференційної діагностики рецидиву та радіаційного некрозу;
• визначення чутливості пухлини до лікування;
• вибору оптимальної зони для проведення біопсії.

ПЕТ має певне значення в діагностиці метастазів в мозку, але не набула широкого клінічного застосування. Крім ¹⁸F-ФДГ для діагностики пухлин мозку застосовують також інші позитронвипромінюючі радіонукліди: ¹¹С-метіонін, ¹¹С-аміноциклобутанкарбоксильна кислота (¹¹С-АСВС), ¹¹С-бутират, ¹²⁴І-йод-деоксіуридин (IUdR). ПЕТ з ¹¹С-метіоніном більш чутлива в діагностиці, визначенні ступеня злоякісності пухлин. Відзначають високу кореляцію між накопиченням ¹¹С-метіоніну та ступенем злоякісності пухлин (гістологічне підтвердження). За зниженням накопичення ¹¹С-метіоніну можна контролювати ефективність лікування. ¹²⁴І-йод-деоксіуридин характеризує ступінь проліферації пухлинних клітин при гліобластомах. ПЕТ з ¹¹С-АСВС — високочутливий метод діагностики рецидивів пухлин мозку. Завдяки високому співвідношенню концентрацій пухлина/неуражена тканина ця амінокислота в перспективі може бути використана як носій ¹⁰В для нейтронзахоплювальної терапії в лікуванні пухлин головного мозку.

Після аварії на Чорнобильській АЕС підвищилася захворюваність на рак щитовидної залози. Надзичайно актуальною залишається проблема діагностики пухлин щитовидної залози, регіонарних та віддалених метастазів. В діагностиці первинних пухлин щитовидної залози з ¹⁸F-ФДГ виникають великі труднощі, зумовлені високим рівнем поглинання РФП в неураженій тканині. Тому ПЕТ недоцільна для діагностики первинних пухлин щитовидної залози. Але ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ можна застосовувати для діагностики рецидивів, залишкової пухлини після хірургічного лікування або радіотерапії з використанням Na¹³¹I, для пошуку йоднегативних метастазів, динамічного спостереження хворих з метою виявлення рецидивів та метастазів.

ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ застосовують для діагностики пухлин голови та шиї, а також їх регіонарних метастазів. Існує кореляційна залежність між гістологічним типом пухлин та стандартизованим показником накопичення, але відсутній зв’язок з клінічною стадією захворювання. У хворих з метастазами анонімної пухлини в шийних лімфовузлах ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ застосовують для виявлення первинної пухлини. Цей метод також слугує для контролю за ефективністю променевої та хіміотерапії. Є зіставлення ПЕТ з іншими сучасними методами променевої діагностики: ультразвуковим дослідженням (УЗД), КТ та МРТ. Найвищі показники чутливості, специфічності та точності досягнуто при ПЕТ. Недолік методу у відсутності детальної анатомічної інформації. Тому запропоновано застосовувати комбіновані діагностичні системи ПЕТ — КТ (Труфанов Г.Е. и соавт., 2005).

ПЕТ має велике значення в пульмонології, особливо при виявленні у пацієнтів поодиноких вогнищ в легенях. При цьому КТ та МРТ не забезпечують надійної диференціальної діагностики. ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ має найбільшу точність в діагностиці раку легені серед інших неінвазивних методів діагностики. Причиною хибнопозитивних висновків є гострі запальні процеси. ПЕТ дозволяє знизити кількість невиправданих торакотомій у хворих з доброякісними захворюваннями легень. Чутливість методу залежить від розмірів пухлини: при розмірах вогнищ >2 см чутливість становить 100%. Точність ПЕТ вища при використанні ітеративних алгоритмів реконструкції зображень порівняно з алгоритмом зворотного проекціювання з фільтрацією. ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ дозволяє не тільки діагностувати рак легені, а й виявити метастази в лімфовузлах середостіння. ПЕТ відіграє велику роль в діагностиці рецидивів після хірургічного лікування або променевої терапії. Є зіставлення ПЕТ з іншими сучасними методами променевої діагностики. КТ має нижчі показники чутливості, специфічності та точності як в діагностиці первинних пухлин легень, так і метастазів в лімфатичних вузлах.

ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ застосовують для діагностики пухлин молочної залози. Методи ядерної медицини, в тому числі ПЕТ, використовують для дослідження васкуляризації, метаболічної активності пухлин, а також естрогенних рецепторів при плануванні гормонотерапії. Чутливість методу залежить від розмірів пухлини, вона низька при пухлинах <1 см. ПЕТ допомагає виявити метастази в пахвових лімфовузлах. Причиною хибнопозитивних висновків є гострі лімфаденіти. В діагностиці первинних пухлин ПЕТ має вищу чутливість порівняно з такими методами діагностики, як УЗД, КТ та МРТ. Але ПЕТ — не метод скринінгу раку молочної залози. Перш за все ПЕТ слід застосовувати при сумнівних результатах мамографії. ПЕТ дозволяє виявити рецидиви, а також віддалені метастази, насамперед в скелеті. За допомогою ПЕТ проводять контроль за ефективністю поліхіміотерапії як при передопераційному курсі, так і при лікуванні метастазів. При ефективному лікуванні знижується інтенсивність накопичення ¹⁸F-ФДГ в пухлині чи метастазі.

Актуальною залишається проблема діагностики раку підшлункової залози. Незважаючи на широке застосування УЗД, КТ та МРТ, проблема своєчасної та ефективної діагностики пухлин цього органа ще не вирішена. При цьому певну допомогу може надати ПЕТ, особливо при сумнівних результатах КТ. За допомогою ПЕТ можлива діагностика метастазів в печінці та лімфовузлах. Головна проблема ПЕТ підшлункової залози з ¹⁸F-ФДГ — неспецифічне накопичення препарата при панкреатиті. Є спроби використати при діагностиці пухлин підшлункової залози такі препарати, як ¹¹С-L-метіонін, ¹¹С-L-ДОРА (діоксифенілаланін), ¹¹С-5-НТР (гідрокситриптофан). Є публікації про можливість використання ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ для контролю за ефективністю лікування, зокрема інтраопераційної променевої терапії нерезектабельного раку підшлункової залози. Зниження інтенсивності накопичення ¹⁸F-ФДГ супроводжується зменшенням розмірів пухлини, що фіксується за допомогою КТ. Стандартизований показник накопичення може бути прогностичним фактором.

Велике значення має ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ у хворих на колоректальний рак. Показання для проведення ПЕТ:

• виявлення пухлин при підвищенні пухлинних маркерів та негативних результатах конвенційних методів дослідження;
• виявлення метастазів, в тому числі в печінці, та встановлення стадії захворювання;
• диференціальна діагностика між рецидивом раку та післяопераційним фіброзом.

Є зіставлення ПЕТ з іншими сучасними методами діагностики — КТ, МРТ, УЗД печінки та ін. ПЕТ більш чутлива порівняно з вищевказаними методами як в діагностиці метастазів, так і рецидивів.

За допомогою ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ можна виявити гепатоцелюлярний рак. Але половина пухлин не візуалізується у вигляді «гарячих» вогнищ. Причина цього — високе накопичення ¹⁸F-ФДГ в нормальній паренхімі печінки. Метастази в печінці діагностуються, коли їх розмір >1 см. При діагностиці метастазів чутливість ПЕТ залежить від гістологічної будови первинної пухлини. Відзначають високу чутливість ПЕТ в діагностиці метастазів в печінці у хворих на колоректальний рак. За допомогою ПЕТ (за рівнем накопичення ¹⁸F-ФДГ) можлива диференційна діагностика між злоякісними новоутвореннями та доброякісними захворюваннями печінки, зокрема вогнищевою вузловою гіперплазією. ПЕТ застосовують для моніторингу результатів лікування пацієнтів з метастазами в печінці, зокрема оцінюють ефективність хемоемболізації.

ПЕТ має певне значення в онкоурології. ¹⁸F-ФДГ виводиться нирками, тому різко знижується якість та чіткість зображення навіть при форсованому діурезі та промиванні сечового міхура. Це і є головною перешкодою в діагностиці пухлин нирок та сечового міхура. ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ має низьку чутливість в діагностиці пухлин простати через низьку метаболічну активність цих пухлин і внаслідок цього незначну акумуляцію препарату.

В онкоурології найбільше значення має ПЕТ у хворих з пухлинами яєчка, а також для виявлення регіонарних та віддалених метастазів. ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ використовують також для контролю за ефективністю хіміотерапевтичного лікування. Чутливість ПЕТ в діагностиці метастазів пухлин яєчка перевищує відповідний показник для КТ. Найбільш точно виявляє ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ заочеревинні метастази у хворих на семіноми та ембріональний рак, але не виявляє їх у хворих зі зрілою тератомою.

Меланома — одна з найбільш злоякісних пухлин, в ранні терміни характеризується як регіонарними, так і віддаленими метастазами. ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ має високу чутливість в діагностиці метастатичних вогнищ. Проте чутливість ПЕТ нижча, ніж КТ, в діагностиці метастазів в головному мозку, печінці, легенях.

ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ широко застосовують у хворих зі злоякісними лімфомами. Показання до її застосування такі:

• визначення поширеності процесу, стадії захворювання;
• контроль ефективності лікування;
• диференціальна діагностика між некротичними масами та життєздатними тканинами після лікування;
• діагностика рецидивів.

ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ більш чутлива в діагностиці уражень скелета при лімфомах, ніж остеосцинтиграфія з ^99mTc-фосфатами. Порівняно зі сцинтиграфією з ⁶⁷Ga-цитратом ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ більш чутлива у визначенні стадії захворювання, при динамічному спостереженні хворих з метою діагностики рецидивів та у визначенні ефективності лікування. ПЕТ перевищує точність КТ та УЗД у визначенні стадії процесу, діагностиці рецидивів та виявленні залишкової пухлинної тканини після проведення курсу поліхіміотерапії.

У літературі зустрічаються окремі публікації щодо ПЕТ при діагностиці пухлин опорно-рухового апарату. В діагностиці як первинних, так і метастатичних пухлин скелета провідну роль займають рентгенографія, остеосцинтиграфія, КТ та МРТ. Проте при негативних результатах остеосцинтиграфії з ^99mTc- метилендифосфонатом можна застосовувати ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ. ПЕТ виявляє метастази в легенях у хворих на остеогенну саркому. ПЕТ з ¹⁸F-ФДГ застосовують для діагностики локальних рецидивів пухлин м’яких тканин, а також для діагностики метастазів в легенях та інших органах після хірургічного лікування.

Проводяться дослідження, присвячені вивченню можливостей комплексного застосування позитронвипромінюючих РФП в первинній діагностиці пухлин м’яких тканин та рецидивів. Хворим послідовно внутрішньовенно вводили ¹⁵О-воду (для вивчення перфузії), ¹¹С-аміноізомасляну кислоту (для вивчення транспорту амінокислот), ¹⁸F-ФДГ (для визначення життєздатності пухлин). Як при первинних пухлинах, так і при рецидивах відзначали підвищене включення всіх 3 препаратів.

В останні роки з’явилась тенденція використання однієї й тієї ж апаратури для виконання як ОФЕКТ, так і ПЕТ. Це так звана мультиемісійна томографія. З метою зниження вартості досліджень замість стандартних позитронних емісійних томографів застосовують дводетекторні однофотонні емісійні комп’ютерні томографи, які працюють в режимі реєстрації співпадань анігіляційних квантів. Проте традиційні позитронні емісійні томографи завдяки електронній колімації мають вищу чутливість.

Таким чином, імуносцинтиграфія та ПЕТ мають велике значення в онкології та допомагають у вирішенні різноманітних клінічних завдань. В Україні необхідно впроваджувати ці дослідження в медичну практику, що дасть можливість покращити діагностику злоякісних новоутворень.

Посилання

• 1. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. (ред.) (2004) Радионуклидная диагностика для практических врачей. STT, Томск, 394 с.
• 2. Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Дергунова Н.И. и др. (2005) Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография (ПЭТ—КТ) в онкологии. ЭЛБИ-СПб, 105 с.
• 3. Cook G.J.R., Maisey M.N., Britton K.E., Chengazi V. (Eds.) (2006) Clinical nuclear medicine. Hodder Arnold, London, 896 p.
• 4. Kahn D., Williams R. (1996) Radioimmunoscintigraphy and radioimmunotherapy in cancer of the prostate. In: Z. Petrovich, L. Baert, L.W. Brady (Eds.) Carcinoma of the prostate: Innovations in management. Springer, Berlin, p. 55–64.
• 5. Khalkhaly I., Maublant J., Goldsmith S. (Eds.) (2001) Nuclear Oncology: diagnosis and therapy. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 563 p.
• 6. Wilson M. (Ed.) (1998) Textbook of Nuclear Medicine. Lippincott Raven, Philadelphia, New York, 631 p.