Вступ
Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу — захворювання з тяжкими наслідками для систем охорони здоров’я розвинених країн, частота якого, за прогнозами, зростатиме в найближчі десятиліття. Поширеність ЦД 2-го типу в популяції становить близько 14,6%, з певною варіабельністю залежно від досліджень і методів, що використовують для діагностики, і може досягати 20% у осіб віком >75 років.
Якщо після періоду немедикаментозного лікування 3–6 міс не вдається досягнути метаболічних цілей, слід розпочати фармакологічну терапію. Сьогодні існує низка препаратів для лікування ЦД 2-го типу, таких як метформін (бігуаніди), препарати сульфонілсечовини, глініди, глітазони, інгібітори дисахаридази, інгібітори дипептидилпептидази-4, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу та агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1, які, як і інсулін, можна застосовувати окремо або в комбінації.
Метформін — препарат першого вибору при лікуванні ЦД 2-го типу, як визнано основними клінічними настановами. Переваги метформіну щодо серцево-судинних ускладнень і смертності роблять його застосування пріоритетним у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Однак метформін не слід призначати за наявності тяжкої ниркової недостатності (швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м²) або прогресуючої серцевої недостатності.
Різні дослідження показали, що припинення (недотримання) лікування метформіном протягом наступного року становить 50–70%. Недотримання режиму лікування є однією з головних проблем у повсякденній практиці, оскільки призводить до зниження клінічної ефективності, недосягнення цілей лікування та можливого збільшення використання ресурсів охорони здоров’я.
У фармакологічній терапії розрізняють брендові та генеричні форми лікарських засобів. Генерики — препарати з такою самою ефективністю, безпекою та якістю, біоеквівалентні оригінальному бренду. Різноманітні дослідження свідчать, що зміни в зовнішньому вигляді однієї й тієї самої діючої речовини (форми, кольору, розміру, блістера або картонної упаковки) можуть перешкоджати дотриманню пацієнтами терапевтичного курсу, зумовлюючи відсутність контролю захворювання та ризик розвитку ускладнень.
У багатьох генериків упаковки, які відпускаються в аптеці, можуть мати різний вигляд, що може значно ускладнити безперервність лікування, викликаючи збентеження у пацієнтів, особливо у деяких осіб похилого віку та пацієнтів, які отримують полімедикаментозну терапію. З іншого боку, наявних доказів про зв’язок між цими змінними в реальному житті мало.
Мета дослідження: проаналізувати прихильність до лікування (англ. treatment persistence, продовження застосування призначеної терапії) у пацієнтів із ЦД 2-го типу віком >50 років, що отримували полімедикаментозне лікування, яким застосовували (початок лікування) брендовий метформін у дозі 850 мг, порівняно з генеричним метформіном у звичайній клінічній практиці.
Об’єкт і методи дослідження
Дизайн дослідження та досліджувана популяція
Обсерваційне багатоцентрове лонгітудинальне дослідження (ретроспективного характеру) проведено на основі перегляду медичних записів (комп’ютеризованих баз даних з відокремленими даними). Досліджувана популяція отримана з медичних записів постачальників медичних послуг у різних центрах первинної медичної допомоги та лікарнях Іспанії (об’єднаних в анонімну базу даних BIG-PAC). Дані отримані з різних комп’ютеризованих клінічних історій та інших додаткових баз даних з 7 іспанських автономних громад (1,8 млн пацієнтів). Конфіденційність анонімних записів зберігалася відповідно до Органічного закону (Organic Law) 3/2018 від 5 грудня про захист персональних даних і гарантії цифрових прав (Protection of Personal Data and the Guarantee of Digital Rights).
Критерії включення та виключення
У дослідження включені пацієнти, що приймали кілька препаратів (>3 активних речовин), які розпочали застосовувати метформін (брендовий або генеричний) для лікування ЦД 2-го типу в період 01.01.2016–31.12.2017 рр.
Учасники мали відповідати таким характеристикам: вік >50 років; пацієнти, інформація про яких наявна в базі даних щонайменше протягом 12 міс до початку дослідження; пацієнти, що брали участь у програмі постійної виписки рецептів для отримання лікарських засобів (із спостережуваним записом щоденної дози, часових інтервалів та тривалості кожного проведеного лікування, >2 призначень протягом періоду спостереження); гарантоване регулярне подальше спостереження пацієнтів (>2 медичних записів у комп’ютерній системі).
Виключені: особи, переведені до інших центрів, та ті, що переїхали або перебували за межами зони спостереження; постійно госпіталізовані пацієнти; особи, які змінювали лікування (брендовий препарат на генеричний і навпаки); особи з тяжкими психічними захворюваннями, невиліковною хворобою та/або пацієнти, що перебувають на діалізі.
Досліджувані групи та спостереження
Дві досліджувані групи виділені на основі початкового призначеного лікування: 1) брендовий метформін 850 мг і 2) генеричний метформін 850 мг у якості монотерапії. Термін спостереження з дати включення становив 2 роки. Кожного пацієнта в групі брендового препарату (референтній) порівнювали (1:1) з препаратом із групи генерика за шкалою зіставлення оцінок схильності (propensity score matching — PSM).
Встановлення діагнозу
Записи пацієнтів із ЦД 2-го типу отримані з Міжнародної класифікації хвороб (International Classification of Diseases), 9-те видання, клінічна модифікація (ICD-09-CM; коди: 250.00, 250.02; eciemaps.mscbs.gob.es). Критерії, яких дотримувалися, були на розсуд відповідального лікаря.
Демографічні змінні та супутні захворювання
Соціально-демографічні показники та дані щодо супутніх захворювань (ICD-09-CM) були такими: вік (безперервно та за діапазоном), стать, а також особиста історія артеріальної гіпертензії, дисліпідемії, ожиріння, статус активного курця, інфаркт міокарда, інсульт, захворювання периферичних артерій, серцева недостатність, ниркова недостатність, бронхіальна астма, хронічна обструктивна хвороба легень, нейропатія, депресивний синдром і злоякісні пухлини. Для кожного пацієнта, якого лікували, як підсумкову змінну загальної супутньої патології використовували: а) індекс коморбідності Чарлсона (Charlson comorbidity index) як наближене значення тяжкості захворювання у пацієнта та б) кількість хронічних супутніх захворювань. Ці змінні отримані на початку дослідження (базова ситуація). Пацієнтами отримано лікування, призначене на початковому рівні.
Прийом ліків і прихильність до лікування
Інформацію взято із записів, отриманих під час фармакологічного відпуску ліків, відповідно до Анатомо-терапевтично-хімічної класифікації (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) (код ATC: A10BA02). Призначення брендового або генеричного препарату конкретному пацієнту було на розсуд лікаря. Прихильність до лікування метформіном у дозі 850 мг визначали як час, виміряний у днях, без припинення початкового лікування або без переходу на інший препарат протягом 30 днів після початкового відпуску. Цей показник розраховували від дати початку до дати припинення (у днях). Дата початку відповідала даті початку лікування метформіном, дата припинення була раніше, ніж: а) дата закінчення періоду спостереження (2 роки); б) смерть; в) перехід на інше антигіперглікемічне лікування; г) припинення/відміна препарату (≥60 днів без поновлення лікування та/або ≥2 рецептів). Прихильність до лікування визначали через 6; 12 і 24 міс спостереження.
Визначено кількість серцево-судинних препаратів і медичну спеціальність лікаря, відповідального за перше призначення (сімейний лікар або інший спеціаліст). Серцево-судинні препарати належали до наступних терапевтичних груп (ATC): антигіпертензивні препарати, діуретики, блокатори β-адренорецепторів, блокатори кальцієвих каналів, засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему, гіполіпідемічні засоби, інші пероральні антигіперглікемічні засоби, антитромботичні засоби та ацетилсаліцилова кислота. Визначено кількість змін комерційного бренду, зроблених у комунальній аптеці (бренд та генерик), дозування метформіну на добу (1, 2 або 3 рази на добу) і загальну призначену добову дозу. Ця інформація отримана під час періоду спостереження.
Клінічні наслідки
Нижченаведене кількісно оцінювали як наближення до клінічної ефективності: а) початкова-кінцева зміна рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) та б) частка госпіталізацій через діабетичну декомпенсацію та/або макросудинні ускладнення (що включають ішемічну хворобу серця [гострий інфаркт міокарда, стабільна/нестабільна стенокардія], порушення мозкового кровообігу (інсульт, транзиторна ішемічна атака, захворювання периферичних артерій] та ниркову недостатність) протягом періоду спостереження (2 роки). Визначено смертність від усіх причин.
Статистичний аналіз
Критерії пошуку в базі даних взяті з комп’ютерних виписок (скрипт SQL). Дані ретельно перевірені шляхом дослідного аналізу та підготовки даних для аналізу, спостереження за частотним розподілом та пошуку можливих помилок введення даних або кодування. Виконаний PSM, щоб звести до мінімуму можливі змінні, що втручаються (1:1; брендовий метформін проти генеричного). Змінні, що включені для зіставлення, — вік, стать, індекс коморбідності Чарлсона, час з моменту встановлення діагнозу, початковий рівень HbA1c, початкова доза метформіну та вихідне лікування. Надано стандартизовані коефіцієнти. Проведено описовий однофакторний статистичний аналіз: для якісних даних, абсолютних і відносних частот; для кількісних даних з використанням середнього значення, стандартного відхилення (SD), медіани та 25-го і 75-го процентилів розподілу (міжквартильний діапазон). 95% довірчі інтервали (ДІ) для оцінки параметрів базувалися на загальній кількості суб’єктів зі значеннями, які не були втрачені для подальшого спостереження. Середню тривалість лікування аналізували за допомогою аналізу виживання Каплана — Мейєра (Kaplan — Meyer survival analysis), метод: тест логарифмічного ранжування (log-rank test). Для коригування тривалості лікування використовували модель регресії пропорційних ризиків Кокса (Cox proportional hazards regression model). Крім того, побудована модель логістичної регресії (метод: enter; статистика: Wald) для оцінки зв’язку між: а) метаболічним контролем (зниженням рівня HbA1c) та б) госпіталізацією, пов’язаною із застосуванням метформіну (брендовим проти генеричного). Коваріати, включені в багатовимірні моделі, були згадані раніше в зіставленні (PSM). Використовували програму SPSSWIN, версія 23, статистичну значущість визначали як значення p<0,05.
Результати
З початково відібраних 980 682 осіб віком ≥18 років, направлених у центри, набрано 5488 пацієнтів, які відповідали критеріям вибору для включення в дослідження (рис. 1).
Проведено порівняння пацієнтів, які отримували лікування: а) брендовим метформіном (n=863; 15,7%) або б) генеричним метформіном (n=4625; 84,3%). У табл. 1 наведені базові характеристики досліджуваних груп. Середній вік пацієнтів становив 61,7 (SD 9,7) року; 51,9% — жінки. З усіх пацієнтів у 59,7% відмічено артеріальну гіпертензію, 57,1% — дисліпідемію, 31,7% — ожиріння. Середній показник індексу коморбідності Чарлсона становив 1,8 бала, середня кількість базових препаратів — 3,5 (SD 1,6). Порівнянність між групами бренда та генерика була прийнятною на початковому етапі. 863 пацієнти, які отримували брендовий метформін, зіставлені у співвідношенні 1:1 з пацієнтами, які отримували генеричний метформін. Вихідні характеристики досліджуваних груп після PSM наведені у табл. 2. Середній вік пацієнтів становив 60,8 (SD 8,8) року; 52,6% — жінки.
Таблиця 1. Вихідні характеристики (демографічні дані, захворюваність, медикаментозне лікування) досліджуваних груп
| Досліджувані групи | Бренд | Генерик | Загалом | p |
|---|---|---|---|---|
| Кількість пацієнтів, % | n=863 | n=4625 | n=5488 | |
| Демографічні характеристики | ||||
| Середній вік, років (SD) | 61,0 (9,5) | 61,9 (9,7) | 61,7 (9,7) | 0,011 |
| Стать (жінки) | 453 (52,5) | 2395 (51,8) | 2848 (51,9) | 0,703 |
| Загальна супутня патологія | ||||
| Хронічні діагнози (SD) | 2,3 (1,4) | 2,4 (1,4) | 2,4 (1,4) | 0,012 |
| Індекс коморбідності Чарлсона (SD) | 1,8 (1,2) | 1,8 (1,2) | 1,8 (1,2) | 0,247 |
| Супутні захворювання, n (%) | ||||
| Артеріальна гіпертензія | 486 (56,3) | 2790 (60,3) | 3276 (59,7) | 0,028 |
| Дисліпідемія | 461 (53,4) | 2674 (57,8) | 3135 (57,1) | 0,017 |
| Ожиріння | 264 (30,6) | 1475 (31,9) | 1739 (31,7) | 0,451 |
| Активні курці | 85 (9,8) | 506 (10,9) | 591 (10,8) | 0,342 |
| Інфаркт міокарда | 90 (10,4) | 458 (9,9) | 548 (10,0) | 0,636 |
| Інсульт | 58 (6,7) | 316 (6,8) | 374 (6,8) | 0,905 |
| Захворювання периферичних артерій | 47 (5,4) | 286 (6,2) | 333 (6,1) | 0,405 |
| Серцева недостатність | 73 (8,5) | 415 (9,0) | 488 (8,9) | 0,626 |
| Ниркова недостатність | 67 (7,8) | 398 (8,6) | 465 (8,5) | 0,415 |
| Бронхіальна астма | 50 (5,8) | 276 (6,0) | 326 (5,9) | 0,843 |
| Хронічне обструктивне захворювання легень | 79 (9,2) | 421 (9,1) | 500 (9,1) | 0,962 |
| Нефропатія | 18 (2,1) | 78 (1,7) | 96 (1,7) | 0,411 |
| Депресивний синдром | 73 (8,5) | 343 (7,4) | 416 (7,6) | 0,288 |
| Злоякісні новоутворення | 112 (13,0) | 656 (14,2) | 768 (14,0) | 0,349 |
| Інші змінні | ||||
| Час після встановлення діагнозу (SD) | 13,1 (0,8) | 13,0 (0,9) | 13,0 (0,9) | 0,267 |
| Добова доза метформіну (SD) | 1405,5 (477,0) | 1364,8 (490,3) | 1371,2 (488,4) | 0,267 |
| Початковий рівень HbA1c, % (SD) | 7,3 (1,7) | 7,3 (2,5) | 7,3 (2,4) | 0,863 |
| Базове лікування | ||||
| Середня кількість застосовуваних ліків (SD) | 3,4 (1,5) | 3,5 (1,6) | 3,5 (1,6) | 0,087 |
| Засоби, що впливають на травний тракт і обмін речовин | 324 (37,5%) | 1665 (36,0%) | 1989 (36,2%) | 0,401 |
| Засоби, що впливають на кров і органи кровотворення | 221 (25,6%) | 1087 (23,5%) | 1308 (23,8%) | 0,204 |
| Засоби, що впливають на серцево-судинну систему | 334 (38,7%) | 1906 (41,2%) | 2240 (40,8%) | 0,099 |
| Дерматологічні засоби | 121 (14,0%) | 731 (15,8%) | 852 (15,5%) | 0,138 |
| Засоби, що впливають на кістково-м’язову систему | 356 (41,2%) | 1767 (38,2%) | 2123 (38,7%) | 0,068 |
| Засоби, що впливають на нервову систему | 312 (36,1%) | 1651 (35,7%) | 1963 (35,8%) | 0,333 |
| Засоби, що впливають на дихальну систему | 158 (18,3%) | 902 (19,5%) | 1060 (19,3%) | 0,272 |
| Інші лікарські засоби | 249 (28,8%) | 1420 (30,7%) | 1669 (30,4%) | 0,238 |
Таблиця 2. Базові характеристики досліджуваних груп
| Досліджувані групи, PSM | Бренд | Генерик | р | SC |
|---|---|---|---|---|
| Кількість пацієнтів, % | n=863 | n=863 | ||
| Соціально-демографічні характеристики | ||||
| Середній вік, років (SD) | 61,0 (9,5) | 60,6 (8,6) | 0,354 | 0,022 |
| Стать (жінки) | 453 (52,5%) | 455 (52,7%) | 0,923 | 0,002 |
| Загальна супутня патологія | ||||
| Середня кількість діагнозів (SD) | 2,3 (1,4) | 2,4 (1,3) | 0,145 | 0,035 |
| Середній індекс коморбідності Чарлсона (SD) | 1,8 (1,2) | 1,8 (1,1) | 0,856 | 0,004 |
| Супутні захворювання, n (%) | ||||
| Артеріальна гіпертензія | 486 (56,3) | 519 (60,1) | 0,107 | 0,039 |
| Дисліпідемія | 461 (53,4) | 570 (54,5) | 0,356 | 0,029 |
| Ожиріння | 264 (30,6) | 262 (30,4) | 0,917 | 0,003 |
| Активні курці | 85 (9,8) | 107 (12,4) | 0,092 | 0,041 |
| Інфаркт міокарда | 90 (10,4) | 93 (10,8) | 0,815 | 0,006 |
| Інсульт | 58 (6,7) | 43 (5,0) | 0,124 | 0,037 |
| Захворювання периферичних артерій | 47 (5,4) | 57 (6,6) | 0,312 | 0,024 |
| Серцева недостатність | 73 (8,5) | 58 (6,7) | 0,173 | 0,033 |
| Ниркова недостатність | 67 (7,8) | 60 (7,0) | 0,519 | 0,016 |
| Бронхіальна астма | 50 (5,8) | 50 (5,8) | 0,999 | 0,001 |
| Хронічне обструктивне захворювання легень | 79 (9,2) | 67 (7,8) | 0,299 | 0,025 |
| Нефропатія | 18 (2,1) | 20 (2,3) | 0,743 | 0,008 |
| Депресивний синдром | 73 (8,5) | 56 (6,5) | 0,120 | 0,037 |
| Злоякісні новоутворення | 112 (13,0) | 117 (13,6) | 0,723 | 0,009 |
У табл. 3 представлено прихильність до лікування, застосовувані серцево-судинні препарати та інші змінні, які представляли інтерес. При застосуванні брендового метформіну середня тривалість лікування (595 проти 554 днів; p<0,001) і прихильність до лікування через 12 міс (75,7% проти 60,4%; p=0,001) і 24 міс спостереження (63,2% проти 58,2%; p=0,034) була більшою, ніж при застосуванні генеричного метформіну. Коефіцієнт ризику для брендового препарату становив 0,83 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,71–0,96; p=0,013), що означає, що призначення та/або відпуск брендового препарату знижує ризик припинення лікування на 17%. З іншого боку, прихильність до лікування через 6 міс була подібною (80,6% проти 78,1%; р=0,191). Рис. 2 ілюструє криві Каплана — Мейєра прихильності до лікування та сукупної ймовірності продовження лікування після 24 міс спостереження.
Кількість серцево-судинних препаратів (див. табл. 3), які застосовували протягом періоду спостереження, була дещо більшою при застосуванні генеричного метформіну (2,4 проти 2,5; p=0,237), хоча й не досягла статистичної значущості. Середня добова доза брендового метформіну порівняно з генеричним (1406 мг проти 1368 мг; p=0,104), кількість таблеток на добу (2 таблетки: 56,5% проти 53,1%; p=0,246) та фахівець, який розпочав лікування за рецептом (сімейний лікар: 88,4% проти 0,5%; p=0,402) відповідно дали подібні результати.
Таблиця 3. Прихильність до лікування, серцево-судинні ліки та інші цікаві змінні
| Досліджувані групи, PSM | Бренд | Генерик | р | SC |
|---|---|---|---|---|
| Кількість пацієнтів, % | n=863 | n=863 | ||
| Спеціаліст, який призначав метформін | ||||
| Сімейний лікар | 763 (88,4%) | 781 (90,5%) | 0,402 | 0,041 |
| Ендокринолог | 41 (4,8%) | 35 (4,1%) | ||
| Лікар-інтерніст | 21 (2,4%) | 21 (2,4%) | ||
| Інші спеціальності | 38 (4,4%) | 26 (3,0%) | ||
| Метформін: добова доза, мг (середня) | 1405,5 (477,0) | 1368,1 (478,7) | 0,104 | 0,039 |
| 1 таблетка на добу | 337 (39,0%) | 371 (43,0%) | 0,246 | 0,040 |
| 2 таблетки на добу | 488 (56,5%) | 458 (53,1%) | ||
| 3 таблетки на добу | 38 (4,4%) | 34 (3,9%) | ||
| Час з моменту встановлення діагнозу, років | 13,1 (0,8) | 13,1 (0,8) | 0,371 | 0,022 |
| Медіана (P25–P75) | 13 (12–14) | 13 (12–14) | ||
| Тривалість лікування, міс | 595 (221,6) | 554 (239,2) | <0,001 | 0,089 |
| Медіана (P25–P75) | 725 (481–70) | 726 (318–730) | ||
| Серцево-судинні препарати (середнє значення) | 2,4 (1,5) | 2,5 (1,5) | 0,137 | 0,039 |
| Антигіпертензивні засоби | 22 (2,5%) | 23 (2,7%) | 0,880 | 0,004 |
| Діуретики | 171 (19,8%) | 156 (18,1%) | 0,357 | 0,022 |
| Блокатори β-адренорецепторів | 228 (26,4%) | 222 (25,7%) | 0,742 | 0,008 |
| Блокатори кальцієвих каналів | 161 (18,7%) | 169 (19,6%) | 0,624 | 0,012 |
| Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему | 550 (63,7%) | 564 (65,4%) | 0,481 | 0,017 |
| Ліпідознижувальні засоби | 459 (53,2%) | 450 (52,1%) | 0,664 | 0,010 |
| Інші пероральні антигіперглікемічні препарати | 29 (3,4%) | 23 (2,7%) | 0,398 | 0,020 |
| Антитромботичні засоби | 225 (26,1%) | 200 (23,2%) | 0,119 | 0,023 |
| Ацетилсаліцилова кислота | 72 (8,3%) | 83 (9,6%) | 0,354 | 0,022 |
| Тривалість лікування | ||||
| 6 міс | 80,6% | 78,1% | 0,191 | 0,032 |
| Коефіцієнт ризику1 для бренда2 | 0,84 (95% ДІ 0,68–1,10) | 0,101 | ||
| 12 міс | 75,7% | 68,4% | 0,001 | 0,091 |
| Коефіцієнт ризику1 для бренда2 | 0,73 (95% ДІ 0,61–0,67) | <0,001 | ||
| 24 міс | 63,2% | 58,2% | 0,034 | 0,081 |
| Коефіцієнт ризику1 для бренда2 | 0,83 (95% ДІ 0,71–0,96) | 0,013 | ||
Клінічні наслідки (ефективність) у досліджуваних групах детально описані в табл. 4. Під час періоду спостереження відмічали більшу частку зниження рівня HbA1c при застосуванні брендового препарату порівняно з генеричним (–6,8% проти –4,1%; p=0,013), тоді як зменшення кількості госпіталізацій було на 19,1% вищим у разі застосування брендового препарату (8,9% проти 11,0%; p=0,148), хоча й не досягло статистичної значущості. Смертність була вищою при застосуванні генеричного метформіну, хоча й не досягла статистичної значущості (1,4% проти 2,1%; p=0,258).
Таблиця 4. Клінічні наслідки (ефективність) у групах дослідження
| Досліджувані групи, PSM | Бренд | Генерик | р |
|---|---|---|---|
| Кількість пацієнтів, % | n=863 | n=863 | |
| Клінічні наслідки | |||
| Початковий рівень HbA1c, % (SD) | 7,3 (1,7) | 7,3 (1,4) | 0,921 |
| Фінальний рівень HbA1c, % (SD) | 6,8 (1,5) | 7,0 (1,3) | 0,869 |
| Госпіталізація (ускладнення)1 | 8,9% | 11,0% | 0,148 |
| Відмінності/зниження | |||
| Фінальний–початковий рівень HbA1c (абсолютний показник) | –0,5 (1,1) | –0,3 (0,9) | |
| Фінальний–початковий рівень HbA1c (відносний показник) | –6,8% | –4,1% | 0,013 |
| Госпіталізація: бренд–генерик (абсолютний показник) | –2,1% | ||
| Госпіталізація: бренд–генерик (відносний показник) | –19,1% | ||
У табл. 5 наведено прихильність до лікування, госпіталізації та значення HbA1c за групами дослідження та віковими діапазонами (підгрупами). Протягом періоду спостереження (24 міс) помітних відмінностей від даних, проаналізованих раніше, не виявлено. Крім того, в моделі логістичної регресії (з поправкою на коваріати) можна було з’ясувати, чи існує зв’язок між ступенем метаболічного контролю (зниження рівня HbA1c) і застосуванням брендового метформіну порівняно з генериком (відношення шансів (odds ratio — OR)=0,75; 95% ДІ 0,67–0,84; p<0,001). Щодо госпіталізацій остаточних результатів не виявлено (OR=1,26; 95% ДІ 0,92–1,7; p=0,149).
Таблиця 5. Підгруповий аналіз. Прихильність до лікування, госпіталізація та значення HbA1c по групах дослідження та за віковим діапазоном
| Досліджувані групи, PSM | Бренд | Генерик | Різниця |
|---|---|---|---|
| Тривалість лікування | |||
| 50–64 роки (бренд: n=591; генерик: n=598) | 62,8% | 57,0% | –5,8%* |
| 65–79 років (бренд: n=233; генерик: n=231) | 64,1% | 59,5% | –4,6% |
| ≥80 років (бренд: n=39; генерик: n=34) | 65,2% | 61,8% | –3,4% |
| Госпіталізація (прийом) | |||
| 50–64 роки | 7,4% | 10,1% | 2,7% |
| 65–79 років | 10,2% | 13,7% | 3,5% |
| ≥80 років | 14,4% | 18,4% | 4,0% |
| Значення HbA1c | |||
| 50–64 роки | |||
| Початковий рівень HbA1c, % (SD) | 7,4 (1,5) | 7,4 (1,4) | 0,0 |
| Фінальний рівень HbA1c, % (SD) | 6,9 (1,4) | 7,1 (1,4) | 0,2 |
| Різниця: фінальний–початковий рівень HbA1c | –0,5 (1,1) | –0,3 (1,0) | 0,2 |
| Статистична значущість (різниця) | p<0,001 | p<0,001 | |
| 65–79 років | |||
| Початковий рівень HbA1c, % (SD) | 7,1 (1,3) | 7,1 (1,3) | 0,0 |
| Фінальний рівень HbA1c, % (SD) | 6,6 (1,2) | 6,9 (1,3) | 0,3 |
| Різниця: фінальний–початковий рівень HbA1c | –0,5 (1,0) | –0,2 (1,0) | 0,3 |
| Статистична значущість (різниця) | p<0,001 | p=0,102 | |
| ≥80 років | |||
| Початковий рівень HbA1c, % (SD) | 6,9 (1,1) | 7,2 (1,2) | 0,3 |
| Фінальний рівень HbA1c, % (SD) | 6,4 (1,1) | 7,1 (1,1) | 0,7 |
| Різниця: фінальний–початковий рівень HbA1c | –0,5 (1,0) | –0,1 (1,0) | 0,4 |
| Статистична значущість (різниця) | p<0,001 | p=0,779 | |
Прихильність до лікування протягом 24 міс була пов’язана із застосуванням брендового препарату (r=–0,253; p<0,001) і дозуванням на добу (r=–0,209; p=0,002) і не була пов’язана з медичним спеціалістом, який ініціював призначення (r=0,057; p=0,537). Крім того, зазначено, що середня кількість переходів з «комерційного бренду» на генерики (середнє значення: 2,5 переходу на пацієнта; r=–0,306; p<0,001) була пов’язана зі збільшенням кількості припинення лікування. 58,2% пацієнтів (n=502) отримували ≥2 різних «комерційних брендів» протягом періоду спостереження.
Обговорення
Результати проведеного дослідження демонструють, що у пацієнтів віком >50 років, які отримують полімедикаментозну терапію і починають монотерапію брендовим метформіном, відмічають більшу прихильність до лікування, що сприяє кращому метаболічному контролю (рівень HbA1c) порівняно з тими, хто застосовує генеричний препарат. Проте слід зазначити, що в розглянутій літературі наявна недостатня кількість обсерваційних досліджень, проведених у реальних умовах, — фактор, який заважає порівнянню результатів, хоча й підкреслює унікальність цього дослідження.
Генерик має такий самий якісний/кількісний склад діючої речовини та лікарську форму з доведеною біоеквівалентністю (біодоступністю), як і референтний (брендований) препарат. У країні проведення зазначеного дослідження вихід цих препаратів на ринок сприяв зниженню аптечної вартості для системи охорони здоров’я, хоча в даний час як генерики, так і брендові препарати мають однакову закупівельну вартість у зв’язку з наявністю системи референтних цін і однорідні групи, які вимагають, щоб ціни на брендові та непатентовані ліки були однаковими. У цьому сценарії не повинно бути жодних фармакологічних чи економічних аргументів, які перешкоджають безвибірковому призначенню брендових або генеричних ліків.
У випадку генеричних лікарських засобів можуть існувати відмінності у складі допоміжних речовин та зовнішньому вигляді — фактор, який може спричинити проблеми з біологічним виглядом (тип упаковки, форма таблетки тощо). Загальні результати дослідження узгоджуються з дослідженнями, які підтверджують можливість того, що зміна зовнішнього вигляду препарату під час виписки за рецептом може викликати плутанину у пацієнтів і знизити прихильність до лікування. A.S. Kesselheim та співавторами (2013) показано, що зміна кольору та форми таблеток/капсул підвищує ризик припинення лікування у пацієнтів із епілепсією [1]. Зазначено, що зміна між різними генериками може бути пов’язана з ризиком для здоров’я пацієнтів, особливо з хронічними захворюваннями. R.B. Goldszmidt та співавтори (2019) описують, як зміни в генеричних лікарських засобах (різні комерційні назви) можуть вплинути на дотримання терапевтичного режиму та клінічну ефективність [2]. G.L. Colombo та співавтори (2016) описують, що прихильність до лікування є важливим фактором метаболічного контролю та запобігання прогресуванню захворювання [3]. Старіння, супутні захворювання та поліпрагмазія можуть вплинути на прихильність і впливати на результат лікування. Результати вищенаведеного дослідження узгоджуються з цими спостереженнями.
Результати дослідження свідчать, що прихильність до лікування через 24 міс була вищою при застосуванні брендового метформіну, ніж генеричного препарату (63,2% проти 58,2%; відношення ризиків (hazard ratio — HR)=0,83). J.H. Flory, A.I. Mushlin (2020) у когорті з 1259 осіб продемонстрували рівень передчасного вибуття 20,3% учасників [4]. Автори зазначають, що призначення низьких початкових доз метформіну покращує прихильність до лікування. Інші автори відмічають прихильність до лікування на рівні <70% після одного року спостереження. При порівнянні антигіперглікемічних препаратів різних марок і генериків F. Trotta та співавтори (2014) у своєму дослідженні вказують, що 61,0% пацієнтів, яким призначено генерик, застосовували той самий комерційний бренд, 23,3% одноразово змінили його, 15,7% — змінювали багато разів [5]. Автори демонструють, що у пацієнтів літнього віку, які отримували антигіперглікемічні препарати, прихильність до лікування між групами (бренд та генерик) була подібною. Однак необхідно враховувати вплив на прихильність багаторазової зміни генериків (припинення лікування). Результати прихильності до лікування, отримані у вищенаведеному дослідженні, дещо вищі, ніж ті, про які повідомляють ці автори. Можливі причини цього: а) метод вимірювання прихильності до лікування, б) дослідження нещодавнє та/або в) у ньому брали участь пацієнти, які регулярно здійснюють відвідування для подальшого спостереження та підлягають спеціальному моніторингу медичними сестрами. Отримані результати узгоджуються з цими спостереженнями, хоча не виявлено жодного схожого дослідження, в якому порівнювали б брендовий і генеричний метформін. У цьому відношенні, а також беручи до уваги відомі причини недотримання режиму лікування, які можуть бути навмисними (соціально-демографічні фактори, побічні ефекти, нерозуміння лікування чи стану здоров’я тощо) або ненавмисними (забування правильного прийому ліків тощо), результати дослідження показують, що призначення генериків можна вважати додатковим фактором, який слід враховувати в цій когорті пацієнтів.
В інших дослідженнях, в яких порівнювали брендові та генеричні препарати, відмічали суперечливі результати. При застосуванні генеричних препаратів при серцево-судинних захворюваннях загалом (всіх пацієнтів разом) не виявлено розбіжностей між двома групами препаратів щодо прихильності до лікування. Однак у неврології та психології дані більш суперечливі і залежать від хвороби, яку лікують. Розбіжності очевидні залежно від використаної методології, досліджуваної популяції та інших факторів, пов’язаних із медичними працівниками та пацієнтами.
Протягом періоду спостереження відзначено більшу частку зниження рівня HbA1c при застосуванні брендового препарату, ніж генерика, у той час як зменшення кількості госпіталізацій становило 19,1%, хоча статистичної значущості не досягнуто (невеликий розмір вибірки). Зв’язок між прихильністю до лікування та досягненням терапевтичних цілей контролю та ризиком розвитку ускладнень при прогресуванні захворювання не викликав сумнівів. У цьому відношенні отримані результати узгоджуються з доказами, наявними в літературі.
Деякі автори рекомендують виділяти назву діючої речовини на етикетках упаковок генеричних препаратів і звертають увагу на наслідки, які може мати зміна зовнішнього вигляду упаковки при виписуванні нового рецепта, на прихильність пацієнтів до лікування. Результати цього дослідження підтверджують вищезазначене. У цьому відношенні, припускаючи однакову ефективність та біоеквівалентність брендового і генеричного препаратів, результати цього дослідження дозволяють припустити, що зміна зовнішнього вигляду препарату можуть вплинути на безпеку пацієнтів, особливо при хронічних захворюваннях, у пацієнтів похилого віку та/або хворих, які отримують полімедикаментозну терапію. Зменшення мінливості зовнішнього вигляду (зображення препарату тощо) між хімічно ідентичними препаратами може сприяти неприпиненню лікування та підвищенню прихильності, хоча цього технічно складно досягти. Тому треба або регулювати стандартизацію зовнішнього вигляду, або, що краще, оцінювати вплив, спричинений зміною зовнішнього вигляду, як показано в цьому дослідженні.
Можливі обмеження дослідження властиві ретроспективним дослідженням; це недостатня реєстрація захворювання; можлива зміна фахівців і пацієнтів через обсерваційний дизайн; система вимірювання, що використовується для основних змінних дослідження; можлива неточність у діагностичному кодуванні або відсутність будь-якої змінної, яка могла би вплинути на кінцевий результат (соціально-економічний рівень пацієнтів, зміна призначеної фармакологічної дози, закупівля ліків, побічні реакції тощо). Однак головним запереченням було упередження вибору з боку лікаря, відповідального за початок лікування брендовим або генеричним препаратом, оскільки це не робилося випадковим чином, як зазвичай відбувається в реальному житті. Проте цей можливий фактор не повинен вплинути на результати дослідження. Було б цікаво проаналізувати різні причини припинення застосування препарату, оскільки показники щодо недостатньої ефективності і переносимості різні; на жаль, ця інформація недоступна в базі даних. Незважаючи на те що в дослідженні пацієнти розпочали нове лікування метформіном у дозі 850 мг у якості монотерапії, не можна виключити наявність помилки при відборі: по-перше, тому що початкові рівні HbA1c, можливо, були особливо низькими, по-друге, через малий розмір вибірки. Однак цей потенційний вплив має бути рівномірно розподілений між двома дослідницькими групами, що не повинно вплинути на отримані результати.
Майбутні сценарії мають бути зосереджені на повторенні цього дослідження в інших закладах охорони здоров’я та просуванні стратегій цілеспрямованого втручання, щоб сприяти дотриманню пацієнтами лікування, призначеного лікарями. Підсумовуючи, можна зазначити, що пацієнти, які приймають полімедикаментозну терапію і починають нове лікування ЦД 2-го типу брендовим метформіном, мають вищий ступінь прихильності до лікування, ніж ті, хто розпочинає терапію генеричним метформіном, що забезпечує кращий метаболічний контроль (відсоткове зниження рівня HbA1c).
UA-GLUC-PUB-092022-113
Список використаної літератури
- 1. Kesselheim A.S., Misono A.S., Shrank W.H. et al. (2013) Variations in pill appearance of antiepileptic drugs and the risk of nonadherence. JAMA Intern. Med., 173(3): 202–208. doi: 10.1001/2013.jamainternmed.997.
- 2. Goldszmidt R.B., Buttendorf A.R., Schuldt G.F. et al. (2019) The impact of generic labels on the consumption of and adherence to medication: a randomized controlled trial. Eur. J. Public Health, 29(1): 12–17. doi.org/10.1093/eurpub/cky183.
- 3. Colombo G.L., Agabiti-Rosei E., Margonato A. et al. (2016) Impact of substitution among generic drugs on persistence and adherence: A retrospective claims data study from 2 Local Healthcare Units in the Lombardy Region of Italy. Atheroscler. Suppl., 21: 1–8.
- 4. Flory J.H., Mushlin A.I. (2020) Effect of Cost and Formulation on Persistence and Adherence to Initial Metformin Therapy for Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 43(6): e66–e67.
- 5. Trotta F., da cas R., Maggini M., Rossi M. (2014) Generic substitution of antidiabetic drugs in the elderly does not affect adherence. Annali dell’Istituto superiore di sanita, 50(4): 333–340. DOI:10.4415/ANN_14_04_.
