РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЭРИТРОПОЭТИН СТИМУЛИРУЕТ ЭРИТРОПОЭЗ И УМЕНЬШАЕТ КОЛИЧЕСТВО ТРАНСФУЗИЙ ЭРИТРОЦИТАРНОЙ МАССЫ НЕДОНОШЕННЫМ ДЕТЯМ

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время, благодаря достижениям современной медицины, отмечается повышение показателя выживаемости недоношенных новорожденных с массой тела при рождении 1500 г и менее. Ранняя анемия недоношенных (РАН), которая развивается у 75–100% детей в возрасте 1,5–3 мес и имеет гипорегенераторный характер, стала серьезной проблемой современной неонатологии, а недоношенные новорожденные с низкой массой тела — потенциальными пациентами для проведения небезопасных трансфузий в первые 2–3 мес жизни (Ohls R.K. et al., 1991; Yu V.Y., Bacsain M.B., 1994; Baud O. et al., 1998). При РАН постепенно снижаются уровень гемоглобина, гематокрит, отмечается ретикулоцитопения за счет гипоплазии костного мозга и недостаточной продукции эритропоэтина (Brown M.S. et al., 1983; Roth P., 1996; Пясецкая Н.М., Соломко А.П., 1999).

В последнее десятилетие разработаны и внедрены в практику новые, более физиологичные методики выхаживания недоношенных новорожденных. Получение рекомбинантного человеческого эритропоэтина (р-ч-ЭП) и его применение в клинической практике при анемии разной этиологии способстововали новому этапу в разработке эффективных способов лечения, альтернативных гемотрансфузионной терапии. Опыт применения р-ч-ЭП у взрослых пациентов и изучение механизмов регуляции эритропоэза плода и новорожденного позволили внедрить его и в педиатрическую практику. Опубликованные результаты первого клинического испытания р-ч-ЭП, выполненного D.S. Halperin и соавторами в 1990 г., послужили толчком к проведению более широких исследований в этом направлении (Obladen M. et al., 1991; Shannon K.M., 1995; Brown M.S., Shapiro H., 1996; Meyer M.P. et al., 1996; Donato H.C. et al., 1998). По мнению авторов, использование р-ч-ЭП после определения оптимальной дозы, путей введения и схем назначения может быть рациональным и патогенетически обоснованным способом предупреждения и лечения пациентов с РАН.

В целях подтверждения этой гипотезы мы провели исследование клинической эффективности р-ч-ЭП у недоношенных новорожденных.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наблюдали 72 недоношенных новорожденных гестационного возраста (26–34 нед). Все дети поступали в отделения выхаживания недоношенных новорожденных УСДКБ «ОХМАТДЕТ» на 3-и–7-е сутки жизни из родильных стационаров г. Киева. Из них 36 детей (гестационный возраст 26–34 нед, масса тела при рождении 800–1850 г) составили исследуемую группу. При поступлении в стационар у 86,1% из них клинически отмечали гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы (ЦНС), угнетение ЦНС; у 55,5% — гипербилирубинемию конъюгационного генеза; у 52,8% — по данным нейросонографии диагностировано внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) II–III степени; у 41,7% — были признаки перинатального инфицирования (гнойный конъюнктивит, гнойный омфалит, флебит пупочных сосудов).

Всем детям вводили р-ч-ЭП (эпоэтин альфа — Эпрекс) подкожно в дозе 150 ед/кг в сутки 5 раз в неделю (750 ед/кг в неделю), начиная с 18–25-го дня жизни в течение 3–4 нед. Поддерживающая антианемическая терапия включала: витамин Е (токоферола ацетат) — 10–15 мг/кг в сутки, витамин А (ретинол) — 1500 ЕД/сут, витамин С (аскорбиновая кислота) — 15–20 мг/сут, фолиевую кислоту — 1 мг/кг в сутки. Все препараты назначали перорально. После достижения увеличения в 2 раза первоначального количества ретикулоцитов дополнительно вводили препараты сульфата железа (актиферрин в форме капель) из расчета 2–3 мг/кг в сутки, при необходимости — постепенно повышали дозу до 5 мг/кг в сутки. Одновременно проводили посиндромную терапию и инфузионную терапию, коррекцию питания с учетом суточной потребности в основных ингредиентах.

Контрольную группу составили 36 недоношенных детей, родившихся в срок 26–33 нед с массой тела от 870 до 1650 г. Клинически у 83% детей этой группы отмечали гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (угнетения), у 55,5% — ВЖК II–III степени, у 44,4% — гипербилирубинемию, у 33,3% — проявления перинатального инфицирования (гнойный конъюнктивит, омфалит, флебит пупочных сосудов). Все дети получали антианемическую терапию без использования р-ч-ЭП.

У всех исследуемых определяли основные показатели красной крови с помощью гематологического анализатора SISMEX NE-8000: уровень гемоглобина (Hb, г/л), количество эритроцитов (RBC, 1012/л), гематокрит (Ht, %), среднее содержание гемоглобина в одном эритроците (МСН, пг), средний объем эритроцита (MCV, фл), количество тромбоцитов (PLT, 109/л), а также проводили морфологическое исследование периферической крови с помощью световой микроскопии. Для изучения регенераторной способности костного мозга подсчитывали количество ретикулоцитов (RTC, %) в периферической крови.

Полученные данные статистически обработаны с применением критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика показателей красной крови у пациентов контрольной группы представлена в табл. 1. На 23–30-й день жизни у детей этой группы диагностировали РАН со склонностью к прогрессированию. Выявляли значительные морфологические изменения — выраженный анизопойкилоцитоз: акантоциты, дрепаноциты, сфероциты, микроциты, единичные шизоциты, овалоциты. У 28 (77,7%) детей в качестве заместительной терапии применяли трансфузию эритроцитной массы в объеме 10–20 мл/кг, у каждого четвертого — повторно.

Таблица 1

Динамика показателей красной крови у пациентов контрольной группы

Применение р-ч-ЭП у детей исследуемой группы способствовало достоверному замедлению снижения основных показателей красной крови (р<0,05) (табл. 2). Через 2 нед от начала лечения
р-ч-ЭП изучаемые показатели (Hb, RBC, Ht) незначительно снизились, достоверных различий по сравнению с исходными данными не отмечено, количество RTC увеличилось в 6 раз, что свидетельствовало о стимуляции эритропоэза под влиянием р-ч-ЭП (р<0,05).

Таблица 2

Динамика гематологических показателей у пациентов исследуемой группы (M±m)

У 44,4% пациентов исследуемой группы развилась РАН I степени, у 11,2% — II степени. У 8,3% новорожденных проводили однократно трансфузию эритроцитарной массы в объеме 10–15 мл/кг, что достоверно ниже такового в контрольной группе (р<0,05). У 44,4% детей, получавших р-ч-ЭП, не развилась анемия. В течение курса лечения р-ч-ЭП отмечали изменения состава периферической крови: нормобластоз — у 68,6% детей, увеличение эозинофильно-базофильной ассоциации — у 25–33%. В единичных случаях выявляли сдвиг формулы крови до появления мета- и миелоцитов (1–2:100 клеток) без увеличения количества палочкоядерных и на фоне уменьшения количества зрелых сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов (исходный уровень 35±19%, в динамике — 26,8±13% и 18±9%). Количество тромбоцитов под влиянием р-ч-ЭП увеличивалось в среднем в 2 раза, сохраняясь в пределах возрастной нормы. В отдельных случаях выявляли ранние формы промоноцитов и пролимфоцитов.

Изменения состава периферической крови возникали в течение 2 нед после назначения и постепенно исчезали к концу курса лечения р-ч-ЭП или после его прекращения, что расценивали как преходящую реакцию раздражения вследствие воздействия эритропоэтина на предшественники миелопоэза. Выявляли не более 5–10 эритроцитов в поле зрения лишь у 25% детей, получавших р-ч-ЭП, по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о нормализации вызревания клеток эритроидного ряда под действием эритропоэтина.

Таким образом, результаты исследований свидетельствовали о достоверной клинической эффективности р-ч-ЭП у недоношенных новорожденных. Р-ч-ЭП в дозе 750 ед/кг в неделю стимулирует эритропоэз, стабилизирует показатели красной крови, предупреждает развитие анемии, снижает тяжесть ее течения, что позволяет значительно сократить количество плановых трансфузий эритроцитарной массы недоношенным новорожденным.

Выраженное влияние р-ч-ЭП на частоту использования трансфузии эритроцитарной массы было доказано при ретроспективном изучении 275 историй развития новорожденных с массой тела при рождении 1500 г и менее, находившихся в стационаре УСКДБ «ОХМАТДЕТ». В 1985–1995 гг. 215 детям проводили антианемическую терапию, включавшую витамины А, С, В6, В12, фолиевую кислоту и препараты железа, а в 1996–1998 гг. у 60 пациентов для профилактики и лечения РАН использовали р-ч-ЭП (рисунок).

Ссылки

• 1. Пясецкая Н.М., Соломко А.П. (1999) Постнатальное изменение уровня эритропоэтина у недоношенных новорожденных. Иммуноферментный метод его определения в сыворотке крови. Лаб. диагностика, 3: 34–37.
• 2. Baud O., Lacare-Masmonteil T., Monsaingeon-Lion A. et al. (1998) Single blood donor exposure programme for preterm infants: a large open study and an analysis of the risk factors to multiple donor exposure. Eurор. J. Pediat., 157(7): 579–582.
• 3. Brown M.S., Phibbs R.H., Garsia J.F. et al. (1983) Postnatal changes in erythropoietin levels in untrafused premature infants. Pediatrics, 103: 612–617.
• 4. Brown M.S., Shapiro H. (1996) Effect of protein intake on erythropoiesis during erythropoietin treatment of anemia of prematurity. Pediatrics, 128(4): 512–517.
• 5. Caroleu W., Natal A., Javier G. et al. (1996) Erythropoietin, G-CSF and interleukin 3 (IL-3) in pathogenesis of anemia of prematurity (abstract). XV Europ. Congr. of Perinatal Medisine, Glasgov, р. 206.
• 6. Donato H.C., Vivas N., Vain N. et al. (1998) Early vs. late use of erythropoitin in anemia of prematurity: a randomized, multicentric trial (abstract). Brit. J. Hаemat., 102(1): 180.
• 7. Halperin D.S., Wasker P., Lacourt G. et al. (1990) Effects of r-h-EPO in infants with the anemia of prematurity: A pilot study. J. Pediat., 116: 779–786.
• 8. Meyer M.P., Haworth C., McNeill L. (1996) Is the use of recombinant human erythropoitin in anaemia of prematurity cost-effective? S. Afr. Med. J., 86: 249–251.
• 9. Obladen M., Maier R., Segerer H. et al. (1991) Efficacy and safety of recombinant human erythropoietin to prevent the anemias of prematurity. Naphrol., 88: 314–326.
• 10. Ohls R.K., Christensen R.D. (1991) Recombinant erythropoietin compared with erythrocyte transfusion in the treatment of anemia of prematurity. Pediat., 119: 781–788.
• 11. Roth P. (1996) Anemia in preterm infants. Pediat. Rev., 17(10): 370.
• 12. Shannon K.M. (1995) Recombinant human erythropoietin in neonatal anemia. Clin. Perinatol., 22: 627–640.
• 13. Yu V.Y., Bacsain M.B. (1994) Avoidance of red blood transfusion in a extremely preterm infant given recombinant human erythropoietin therapy. J. Pediat. Child. Health, 30: 360–362.