Відомі та невідомі можливості моксонідину

Артеріальна гіпертензія (АГ) залишається найпоширенішим неінфекційним захворюванням у світі незалежно від статусу країни чи рівня доходів її громадян. У багатоцентрових контрольованих дослідженнях доведено пріоритетне значення АГ в розвитку таких серцево-судинних ускладнень, як інсульт та інфаркт міокарда, які зумовлюють зростання інвалідності та передчасної смертності населення. За результатами 20-річного проспективного дослідження наявність АГ підвищує ризик загальної смертності у чоловіків у 4,5 раза, у жінок — у 2,0 рази. У той самий час метааналізи клінічних досліджень за участю сотень тисяч пацієнтів свідчать, що зниження систолічного артеріального тиску (АТ) на 10 мм рт.ст. або діастолічного АТ на 5 мм рт.ст. пов’язане зі зниженням усіх великих серцево-судинних подій на ≈20%, смертності від усіх причин — на 10–15%, інсульту — на ≈35%, коронарних подій — на ≈20%, серцевої недостатності (СН) — на ≈40% [1]. Відомо про значну роль активації симпатичної нервової системи (СНС) у генезі АГ. Гіперактивність СНС є предиктором погіршання прогнозу виживання хворих з АГ, ішемічною хворобою серця і СН, вона призводить не тільки до підвищення АТ, але й до виникнення низки інших негативних ефектів: гіпертрофії міокарда, дисфункції ендотелію, активації тромбоцитів, інсулінорезистентності (ІР), дисліпідемії та підвищує ризик розвитку кардіометаболічних ускладнень в осіб із АГ. Ризик виникнення ускладнень та смерті зростає відповідно до числа супутніх АГ факторів ризику [2].

У цій ситуації особливо корисним для пацієнтів з багатьма факторами ризику може бути застосування модуляторів активності СНС центральної дії, таких як моксонідин. Принциповий механізм досягнення антигіпертензивного ефекту препарату полягає у стимуляції рецепторів імідазоліну стовбура головного мозку, що забезпечує пригнічення активності СНС і зниження АТ. Імідазолінові рецептори, які ідентифіковані в 1984 р., за рахунок високої спорідненості виступають ділянками зв’язування сполук зі структурою імідазоліну, а їх активація викликає симпатичну інгібуючу дію, нейропротекторні ефекти та опосередковує ноцицептивну чутливість, інсулінотропну активність та антидепресантну дію. На сьогодні виявлено три підтипи імідазолінових рецепторів:

1) I₁ — опосередковує симпатичну інгібуючу дію похідних імідазоліну шляхом зниження АТ. Вони розташовуються на рівні кори в латеральному ретикулярному ядрі, попереч­носмугастих м’язах, гіпоталамусі, locus coeruleus; на периферії: у нирках (проксимальні канальці), хромафінових клітинах надниркових залоз, тромбоцитах;

2) I₂ — модулюють рівень центральних моноамінів та активують гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь, можуть мати антидепресантний потенціал. Локалізуються внутрішньоклітинно, переважно в мембрані мітохондрій; центрально: в дугоподібному, паравентрикулярному ядрі, лобовій корі, гіпокампі, nuclei raphes, епіфізі; на периферії: у серці, нирках, передміхуровій залозі, печінці, плаценті, адипоцитах, уретрі, ендотеліальних клітинах та поперечносмугастих м’язах;

3) I₃ — розташовані та регулюють секрецію інсуліну в β-клітинах Лангерганса підшлункової залози.

При вивченні впливу одноразового введення моксонідину на стан ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) та СНС у хворих на АГ показано, що моксонідин у дозі 0,2 або 0,4 мг викликає достовірне (р<0,05) порівняно з плацебо зниження на 20–40% від вихідних величин активності реніну в плазмі крові, концентрації адреналіну та норадреналіну як у спокої, так і на тлі фізичних навантажень. Крім цього, застосування моксонідину протягом 1 міс у дозі 0,2–0,4 мг на добу супроводжувалося достовірним зменшенням (р<0,05 порівняно з відсутністю лікування) індукованого фізичним навантаженням приросту концентрації катехоламінів у пацієнтів із АГ [3]. Моксонідин має високу біодоступність (близько 90%), пікова концентрація в крові досягається приблизно через 1 год після прийому. Незважаючи на короткий період напіввиведення (2,6 год), антигіпертензивний ефект моксонідину триває протягом 24 год за рахунок міцного зв’язку з I₁-рецепторами. Препарат швидко і повністю абсорбується при пероральному застосуванні, виділяється переважно в незміненому вигляді нирками. Моксонідин не викликає звикання, а припинення його прийому не супроводжується розвит­ком синдрому відміни. Ортостатичні реакції на фоні прийому моксонідину не відмічені. На фармакокінетичні властивості не впливають вік і стать, немає вираженої взаємодії з іншими ліками.

База даних PubMed надає >500 статей, у яких згадується моксонідін, та висвітлює >100 клінічних та велику кількість експериментальних досліджень. На сьогодні є дані про успішне застосування моксонідину у >500 тис. пацієнтів з такими патологічними станами, як АГ, фібриляція передсердь (ФП), метаболічний синдром (МС), цукровий діабет (ЦД), інсулінорезистентність, хронічна хвороба нирок (ХХН), ожиріння, когнітивні порушення, клімактеричний синдром, дисліпідемія та ін.

У зв’язку з цим викликають інтерес результати великого багатоцентрового міжнародного дослідження MERSY, що завершилося у 2008 р., метою якого була оцінка довгострокової безпеки та ефективності моксонідіну у пацієнтів із АГ та МС у загальній групі та підгрупі пацієнток у період постменопаузи. Особливостями перебігу АГ при супутньому МС є часте формування рефрактерної АГ, раннє ураження органів-мішеней (гіпертрофія лівого шлуночка, розвиток ниркової гіперфільтрації та мікроальбумінурії, зниження еластичності артерій тощо). З іншого боку, відомо, що наслідком естрогенного дефіциту є підвищення активності РААС, СНС, дисфункція ендотелію судин. Характерним проявом менопаузального МС є збільшення маси тіла, яке розвивається у близько 60% жінок. Доведено, що у жінок у період постменопаузи порівняно з пацієнтками репродуктивного віку підвищуються рівні норадреналіну в крові, знижуються рівні білка, який зв’язує статеві стероїди, що призводить до підвищення концентрації вільного тестостерону. Результати дослідження свідчать, що кількість пацієнток, які досягли цільових значень АТ, прогресивно зростала від 24,2% на контрольному до 41,3% на заключному візиті через 6 міс. Частка таких пацієнток була достовірно більшою (p≤0,001) серед хворих молодшої (<65 років) вікової групи порівняно з такими віком старше 65 років (44,3% проти 33,4%), жінок у фертильний період порівняно з пацієнтками в період постменопаузи (52,8% проти 38,5%) та пацієнток, які отримують монотерапію, порівняно з хворими, які отримують комбіноване лікування (55,7% проти 37,8%). Не виявлено достовірної різниці між підгрупами щодо змін рівнів загального холестерину (ХС), креатиніну та альбуміну в сечі, тоді як зниження рівня тригліцеридів та підвищення рівня ХС ліпопротеїдів високої щільності були більш виражені в молодшій віковій групі (<65 років) порівняно з пацієнтками віком старше 65 років та у жінок зі збереженою менструальною функцією порівняно з пацієнтками в період постменопаузи (p≤0,001). Зниження рівня ХС ліпопротеїдів низької щільності також було більш вираженим в осіб віком <65 років (p=0,007). У відсотковому співвідношенні зміни рівня глюкози натще достовірно не відрізнялися між підгрупами [4]. Важливо відмітити, що в цьому дослідженні середнє зменшення маси тіла у пацієнток становило 3,6 кг, окружності талії — 3,4 см, можливо за рахунок зниження симпатичної активності, яка асоціюється зі зниженням гідролізу жирів, вмісту жирних кислот, зменшенням частки інсулінорезистентних волокон (тип ІІВ) в скелетних м’язах, посиленням транспорту та метаболізму глюкози. У дослідженні продемонстровано зниження загального серцево-судинного ризику, особливо у пацієнток з додатковими несприятливими факторами ризику (старша вікова група, період постменопаузи, резистентна АГ). Практично всі метаболічні порушення, що виникають після менопаузи, взаємопов’язані між собою і ще більше посилюють несприятливий вплив дефіциту статевих гормонів на серцево-судинну систему. З огляду на це, критеріями вибору препарату для лікування АГ у жінок у період постменопаузи є, поряд з високою антигіпертензивною ефективністю, здатність покращувати метаболізм глюкози, запобігати прогресуванню інсулінорезистентності, знижувати активність СНС та прояви ожиріння. Саме цим вимогам відповідає клас препаратів — агоністів імідазолінових рецепторів, до яких належить моксонідин.

Висока клінічна ефективність моксонідину також показана в дослідженні TOPIC, яке проводили у 138 центрах загальної практики у Великій Британії [5]. Його метою була оцінка результатів лікування моксонідином у поєднанні з представниками основних класів антигіпертензивних препаратів, таких як блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) і тіазидові діуретики. Згідно із задумом дослідження передбачалася подальша оцінка ефективності монотерапії моксонідином. У дослідженні, яке стало найбільшим з проведених дотепер контрольованих досліджень ефективності моксонідину, адекватний контроль АТ досягнутий при монотерапії у >50% пацієнтів. Серед них приблизно в половини необхідний результат забезпечила початкова доза моксонідину 200 мкг на добу. Доведена його ефективність подібна до такої у іАПФ (еналаприлу), діуретиків (гідрохлоротіазиду) та антагоністів кальцію (амлодипіну). Ступінь зниження АТ під впливом комбінації моксонідин/амлодипін був вищим, ніж при застосуванні інших досліджуваних комбінацій. Застосування моксонідину у пацієнтів похилого віку з резистентною АГ не лише сприяло м’якому поступовому зниженню АТ, але й добре переносилося. Слід зазначити, що не виявлено суттєвих відмінностей в ефективності та кількості побічних ефектів порівняно із застосуванням у пацієнтів молодшого віку. Комбінації цього препарату з гідрохлоротіазидом, еналаприлом і амлодипіном були безпечними у застосуванні і давали змогу досягати цільових рівнів АТ у більшості пацієнтів.

Складність контролю АТ у пацієнтів з ожирінням зумовлена тим, що його наявність запускає низку найважливіших механізмів, які викликають розвиток не тільки АГ, але й резистентності до терапії. Імідазолінові рецептори залучені у процеси регуляції апетиту та регуляції маси тіла, що показано на експериментальних моделях і підтверджено у клінічних дослідженнях. Зрештою унікальною особливістю моксонідину є здатність зменшувати масу тіла, яка паралельно з високою антигіпертензивною ефективністю як у монотерапії, так і у складі комбінованої антигіпертензивної терапії у хворих з МС або ЦД 2-го типу продемонстрована в дослідженні CAMUS [6]. За його результатами, зменшення маси тіла у пацієнтів корелювало з показниками вихідного індексу маси тіла (ІМТ) і мало пряму лінійну залежність. Максимальне зменшення виявлено у групі хворих з ожирінням ІІІ ступеня, що становило в середньому 4 кг, що може пояснюватися здатністю моксонідину підвищувати рівень адипонектину в крові, суттєве зниження якого відмічають особливо у хворих з інсулінорезистентністю, ожирінням. Отримані результати асоціювалися зі зменшенням маси міокарда лівого шлуночка, проявів його гіпертрофії та частоти серцевих скорочень (ЧСС). Дані проєкту US Physicians Health Study також продемонстрували, що терапія моксонідином у хворих на АГ з надмірною масою тіла або ЦД 2-го типу дозволяє знизити ІМТ на 1 кг/м² та оптимізувати показники вуглеводного обміну [7]. Механізм позитивного впливу моксонідину на вуглеводний обмін може пояснюватися тим, що препарат, впливаючи на I₁-рецептори в клітинах Лангерганса підшлункової залози, посилює секрецію інсуліну у відповідь на навантаження глюкозою, а також підвищує експресію β-субодиниць рецептора інсуліну скелетними м’язами. Активація моксонідином I₁-рецепторів на мембранах адипоцитів призводить до посилення ліполізу. Є експериментальні свідчення того, що через вплив на I₁-рецептори в печінці моксонідин гальмує синтез та секрецію тригліцеридів печінкою — на >75% від вихідного рівня [8].

На сьогодні накопичені незаперечні дані, що свідчать про позитивний вплив препарату на чутливість до інсуліну на фоні підвищеної активності СНС та інсулінорезистентності у пацієнтів із АГ. Продемонстровано, що у пацієнтів з ожирінням, АГ та порушеннями вуглеводного обміну лікування моксонідином (0,2 мг 2 рази на добу протягом 8 тиж) асоціювалося з покращенням чутливості тканин до інсуліну. Ці результати підтверджені в іншому дослідженні, метою якого було вивчення впливу моксонідину та метформіну на глікемічний конт­роль у пацієнтів з надмірною масою тіла, АГ, інсулінорезистентністю, порушенням толерантності до глюкози або ЦД 2-го типу [9]. Первинною точкою дослідження була оцінка впливу лікування на «площу під кривою» для інсуліну через 16 тиж за результатами проведення перорального глюкозотолерантного тесту. На тлі застосування моксонідину чутливість до інсуліну поліпшувалася на 10% та вірогідно зменшувалася площа під кривою інсуліну. Встановлена можливість моксонідину підвищувати чутливість до інсуліну за даними перорального тесту на толерантність до глюкози за рахунок зниження рівня інсуліну в плазмі крові, тоді як рівні глюкози та ліпідів натще не змінювалися. Найбільш вираженим цей ефект був у хворих з середньою ЧСС >80 уд./хв. Відмічали й достовірне зниження ІМТ на фоні прийому моксонідину.

Проникнення інсуліну у великій кількості через гематоенцефалічний бар’єр у перивентрикулярну ділянку гіпоталамуса супроводжується зв’язуванням зі специфічними рецепторами нейронів дугоподібного та паравентрикулярного ядер, від яких, у свою чергу, передаються імпульси на симпатичні ядра, що призводить до гіперактивності СНС. У той самий час активація 3-го типу імідазолінових рецепторів призводить до фосфорилювання субстрату білка інсулінового рецептора (insulin receptor substrate (IRS)-1) та регуляції виділення інсуліну β-клітинами підшлункової залози, що сприяє зниженню інсулінорезистентності та покращанню утилізації глюкози на периферії. Здатність моксонідину покращувати чутливість до інсуліну може сприяти профілактиці ЦД і тим самим попереджувати розвиток серцево-судинних та ниркових ускладнень цього захворювання.

Інша важлива мета антигіпертензивної терапії — зниження ризику розвитку ХХН. За даними дослідження NHANES, 37% пацієнтів із АГ мають ЦД та 26% — ХХН. Разом із тим у 97% пацієнтів із АГ та 95% — із ЦД відмічено ризик розвитку ХХН. У деяких дослідженнях продемонстровано захисний ефект зниження АТ щодо прогресування ХХН до кінцевої стадії захворювання нирок як при діабетичній, так і недіабетичній нефропатії [10]. Результати досліджень свідчать про високу антигіпертензивну ефективність та наявність плейотропних ефектів моксонідину у пацієнтів із захворюваннями нирок. У кількох відкритих дослідженнях показано, що моксонідин зменшує вираженість мікроальбумінурії, демонструючи чіткий нефропротекторний ефект. Так, при досягненні контролю АТ на фоні прийому моксонідину у 58 пацієнтів із АГ без ожиріння через 6 міс виявлено зниження добової екскреції альбуміну з сечею з 32,3 до 24,5 мкг/хв (р<0,001). У перехресному дослідженні під наглядом перебували 15 пацієнтів з нормальним рівнем АТ та хорошим контролем ЦД 1-го типу, у яких середній рівень екскреції альбуміну у вихідному стані становив 42,2 мкг/хв. Через 3 тиж лікування моксонідином у дозі 0,2 мг/добу зареєстровано достовірно нижчий середній рівень екскреції альбуміну порівняно з групою плацебо (29,0 порівняно з 39,8 мкг/хв; р=0,006) за відсутності змін рівня АТ. В іншій роботі доведено, що включення моксонідину в комплексну терапію сприяє зниженню альбумінурії та збільшенню тривалості життя пацієнтів із ХНН [11]. Саме у цих пацієнтів роль моксонідину важко переоцінити, бо його властивості переконливо показують можливості для збільшення тривалості життя людей та часу до настання термінальної стадії ХХН у хворих із АГ та захворюваннями нирок.

В іншому дослідженні порівнювали ефекти агоністів I₁-імідазолінових рецепторів (моксонідин), іАПФ (раміприл) та блокаторів повільних кальцієвих каналів (ніфедипін) при експериментально викликаній нирковій недостатності. Особливістю цього дослідження є те, що в ньому оцінено не тільки ступінь впливу кожного препарату окремо, але й конкретний морфологічний компонент, на який вони впливали (мезангіо­проліферативний, тубулоінтерстиціальний, реноваскулярний). Експериментальна ниркова недостатність досягнута у щурів за допомогою субтотальної нефректомії. Щури були поділені на 4 групи по 8–10 особин. 1-ша група виступала як контроль, у ній препарати не застосовували. Результати свідчать про зниження ступеня гломерулосклерозу в групах раміприлу та моксонідину порівняно з контрольною групою та групою ніфедипіну. У тих самих групах відзначено суттєве зниження вираженості тубулоінтерстиціального ураження [12]. Одним із можливих патогенетичних механізмів цих процесів може бути взаємодія моксонідину з передсердним натрійуретичним пептидом (ПНУП). Як ПНУП, так і моксонідин підвищують швидкість клубочкової фільтрації, знижують канальцеву реабсорбцію натрію та води, а також пригнічують активність ниркових нер­вів. Імідазолінові рецептори можуть бути наявні в серці та можуть прямо чи опосередковано впливати на вивільнення ПНУП із серцевих міоцитів. За даними іншого дослідження, одноразовий прийом моксонідину в дозі 0,4 мг не вплинув на концентрацію ПНУП, альдостерону та ангіотензину ІІ у спокої у пацієнтів із АГ, але викликав зниження концентрації ПНУП при фізичному навантаженні (р<0,04 порівняно з вихідним показником). Метою іншого рандомізованого подвійного сліпого 6-місячного дослідження було порівняння нітрендипіну (блокатор повільних кальцієвих каналів) та моксонідину у профілактиці розвитку фінальної стадії ХХН з екстраполяцією результатів дослідження на 3 роки [13]. Учасники випробування — пацієнти, у яких ще не розвинулася остання стадія ХХН. При моделюванні виявлено, що через 3 роки у 38,9% (95% довірчий інтервал (ДІ) 31,8–45,8) пацієнтів, у яких застосовували нітрендипін, розвинулася фінальна стадія ХХН порівняно з групою моксонідину, у якій цей показник становив 7,5% (95% ДІ 3,5–12,7). Таким чином, обов’язковою умовою в лікуванні пацієнтів із ХХН є повна стабілізація та контроль АТ, оскільки негативний вплив підвищеного АТ на функціональний стан нирок у рази перевищує будь-який позитивний ефект від вузькоспрямованої терапії ниркової патології. А головна мета антигіпертензивної терапії при супутній нефропатії — не допустити, щоб функціональні порушення набули стійкого морфологічного субстрату, а при патології нирок таким субстратом виступає артеріолосклеротичний нефросклероз.

За результатами Фремінгемського дослідження, ризик виникнення ФП у пацієнтів із АГ порівняно з нормотензивними хворими зростає у 1,9 раза. Нещодавно отримані дані щодо ефективності застосування препарату центральної дії моксонідину в профілактиці розвитку ФП. Результати раніше проведених експериментальних та клінічних досліджень встановили, що вплив на функцію СНС може знижувати ризик розвитку ФП. У ході подвійного сліпого перехресного дослідження пацієнтів розподілили у групи початкової терапії моксонідином у дозі 0,2 мг протягом перших 3 тиж, а потім 0,4 мг протягом 6 тиж або в групу плацебо. У подальшому хворих, які починали приймати моксонідин, переводили на прийом плацебо, а пацієнтів, які починали приймати плацебо, — на прийом моксонідину ще протягом 6 тиж [14]. Результати дослідження свідчать, що на фоні застосування моксонідину тривалість пароксизмів ФП знижувалася в середньому з 28 до 16,5 хв на день, знижувалася тяжкість симптомів ФП. У ході дослідження не відзначали тяжких побічних ефектів, а найчастішою скаргою була сухість у роті (28,6% хворих). Метою іншого подвійного сліпого плацебо-конт­рольованого дослідження стала оцінка ефективності застосування моксонідину в дозі 0,2–0,4 мг/добу у хворих на АГ з пароксизмальною формою ФП, у яких планували черезшкірне втручання для ізоляції легеневих вен. Досліджувані препарати призначали за 1 тиж до процедури, а медіана тривалості спостереження досягала 410 днів. Групи хворих статистично значуще не відрізнялися за рівнем АТ. Результати свідчать, що період без розвитку рецидиву ФП у групі моксонідину був достовірно більшим і досягав 467 днів порівняно з групою плацебо — 409 днів (p=0,006). Частота розвитку рецидиву ФП протягом 12 міс після рандомізації у групах моксонідину та плацебо становила 20,0 та 36,9% відповідно (p=0,007). За даними аналізу, виконаного з урахуванням віку, ІМТ, кількості епізодів ФП протягом попереднього року та діаметра лівого передсердя, застосування моксонідину продовжувало статистично значуще впливати на частоту розвитку епізодів ФП (стандартизоване відношення ризику 0,35; 95% ДІ 0,22–0,55; p<0,001) [15]. Таким чином, на підставі отриманих даних зроблено висновок, що прийом моксонідину супроводжується статистично значущим зниженням частоти розвитку рецидиву ФП після виконання абляції гирла легеневих вен у хворих із ФП, стійкою до антиаритмічної терапії. Причому отримані ефекти не залежали від антигіпертензивної дії моксонідину.

Останнім часом великий інтерес викликають дослідження з вивчення можливого впливу моксонідину на управління процесами реплікативного клітинного старіння. Встановлено клінічну та біологічну значущість теломерів як біологічного індикатора старіння при АГ. Їх у 1984 р. відкрила американський вчений, молекулярний біолог Carol Greider, яка разом з Elizabeth Blackburn та Jack Szostak у 2009 р. стала Нобелівським лауреатом у галузі фізіології та медицини «За відкриття механізму захисту хромосом теломерами і ферментом теломеразою». Нещодавно отримані цікаві результати щодо можливості застосування моксонідину як активатора теломерази та ефективного геропротекторного чинника. У рандомізоване порівняльне клінічне дослідження з вивчення впливу моксонідину, в тому числі на активність теломерази, включено 114 пацієнток у період постменопаузи з діагностованою первинною АГ та остеопенією/остеопорозом. У всіх пацієнток вимірювання активності теломерази проводили за допомогою полімеразної ланцюгової реакції геномної ДНК у режимі реального часу на початку та через 12 міс лікування. Пацієнтки рандомізовані у дві групи: лікування моксонідином або бісопрололом. Після 1-го року терапії в групі моксонідину відзначали значне підвищення активності теломерази з 0,87 до 1,15 (р<0,01), на відміну від групи терапії бісопрололом, де цей показник знизився з 0,89 до 0,74 (р=0,001); дельта змін значень активності теломерази наприкінці дослідження у групі терапії моксонідином становила 45,46%, тоді як у групі терапії бісопрололом — 13,99%. У ході дослідження виявлено плейотропний ефект моксонідину. Найімовірніше сприятливий вплив моксонідину на біологію теломерів реалізовано за допомогою зниження інсулінорезистентності, оскільки терапія моксонідином спричинила зменшення маси тіла (початковий ІМТ — 29,3±4,7 кг/м², через 12 міс терапії — 28,9±3,8 кг/м²). Ожиріння у жінок — одна з головних причин оксидативного стресу, що призводить до зменшення довжини теломерів. Надмірна маса тіла й ожиріння нерідко асоційовані з інсулінорезистентністю, а гіперінсулінемія, що виникає на цьому фоні, здатна впливати на біологію теломерів, оскільки взаємопов’язана з хронічним запаленням, що негативно впливає на активність теломерази. Таким чином, моксонідин, крім значного зниження АТ, чинить позитивну дію на активність теломерази, а отже, забезпечує геропротекторний ефект. Це відкриття є додатковим аргументом на користь призначення моксонідину пацієнтам із АГ старшого віку та потребує подальших досліджень [16, 17].

Ще однією властивістю моксонідину, що має велике клінічне значення, є покращання ендотеліальної функції. Ендотелій відіграє ключову роль у підтримці нормального тонусу і структури судин, локального гомеостазу та процесів проліферації клітин судинної стінки. Системна вазомоторна ендотеліальна дисфункція є фактором ризику розвитку серцево-судинних ускладнень при різноманітних захворюваннях. При цьому відмічається стійкий взаємозв’язок між показниками пошкодження ендотелію і порушенням згортання крові, процесами атерогенезу та рівнем прозапальних цитокінів. Одним із показників, що дозволяють оцінити стан ендотелію, є фібринолітична активність плазми крові. Нормальна фібринолітична активність забезпечується балансом тканинного активатора плазміногену та його інгібітора (plasminogen activator inhibitor (PAI)-1), які синтезуються у клітинах ендотелію. Підвищення синтезу PAI-1 призводить до зниження фібринолітичної активності та підвищення ризику прогресування серцево-судинних захворювань. На тлі терапії моксонідином у пацієнтів із АГ встановлено достовірне зниження рівня PAI-1, зумовлене, можливо, зниженням інсулінорезистентності та активності симпатоадреналової системи. Також виявлено зниження у плазмі крові рівня тромбомодуліну — глікопротеїну клітинних мембран ендотеліальних клітин, який є рецептором для тромбіну та з’являється у плазмі крові при пошкодженні ендотелію. Зниження рівня тромбомодуліну на фоні терапії моксонідином, ймовірно, пов’язане з підтриманням цілісності ендотелію судин. Тому властивість моксонідину покращувати ендотеліальну функцію в комбінації з антигіпертензивним ефектом може забезпечити вагоме зниження ризику розвит­ку серцево-судинних ускладнень, що надає додаткові переваги для його застосування у пацієнтів із АГ та множинними кардіометаболічними факторами ризику [18].

Таким чином, одними із необхідних вимог до призначення антигіпертензивних препаратів мають бути їх висока антигіпертензивна ефективність, органопротекція, синергічна взаємодія з іншими класами антигіпертензивних препаратів, хороша переносимість, позитивний або принаймні нейтральний вплив на метаболізм ліпідів та вуглеводів. Моксонідин, який застосовують в клінічній практиці >20 років, на сьогодні є найчастіше застосовуваним антигіпертензивним препаратом з центральним механізмом дії. Вивчення властивостей моксонідину на досить великій вибірці пацієнтів із АГ та супутніми метаболічними порушеннями показало високу антигіпертензивну ефективність препарату як у складі комбінованої терапії, так і окремо. Враховуючи сучасні дані, що в більшості пацієнтів із АГ визначають супутні фактори ризику, які виступають водночас факторами активації симпатоадреналової системи, виправданим є застосування антигіпертензивних препаратів, в основі фармакологічної дії яких лежать зниження симпатичної гіперактивації та додаткові плейотропні ефекти, які повною мірою притаманні препарату моксонідин.

Наразі в Україні з’явився вітчизняний препарат моксонідину — Моксопрес виробництва ПАТ «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод». Моксопрес наявний у формі таблеток у двох дозуваннях — 0,2 та 0,4 мг моксонідину, що дає можливість підібрати ефективну добову дозу препарату залежно від клінічного випадку та супутньої терапії.

Список використаної літератури

• 1. Williams B., Mancia G., Spiering W., Rosei E.A. (2018) 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur. Heart J., 39(33): 3021–3104. doi.org/10.1093/eurheartj/ehy339.
• 2. Mancia G., Grassi G. (2014) The autonomic nervous system and hypertension. Circ. Res., 114(11): 1804–1814. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.302524.
• 3. Karlafti E.F. (2013) Effect of moxnidine on sympathetic nervous system activity: An update on metabolism, cardio and target-organ protection. J. Pharm. Bioallied. Sci., 5(4): 253–256. doi:10.4103/0975-7406.120067.
• 4. Chazova I.E., Schlaich M.P. (2013) Improved hypertension control with the imidazoline agonist moxonidine in a multinational metabolic syndrome population: principal results of the MERSY study. Inter. J. Hyper. dx.doi.org/10.1155/2013/541689.
• 5. Waters J. et al. (1999) Use of moxonidine as initial therapy and in combination in the treatment of essential hypertension — results of the TOPIC (Trial Of Physiotens In Combination) Study. J. Clin. Basic Cardiol., 2(2): 219–224.
• 6. Sharma A.M., Wagner T., Marsalek P. (2004) Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with the metabolic syndrome: a postmarketing surveillance study. J. Hum. Hypertens., 18(9): 669–675. doi: 10.1038/sj.jhh.1001676.
• 7. Рудик Ю.С. (2017) Моксонідин в современном лечении артериальной гипертензии Рац. фармакотер., 3(44): 5–11.
• 8. Ozkurt Z.N., Ebinç F.A., Ucardag D. (2008) Effects of Sympatholytic Therapy with Moxonidine on Serum Adiponectin Levels in Hypertensive Women. J. Int. Med. Res., 36: 80–87.
• 9. Chazova I.E., Almazov V.A., Shlyakhto E.V. (2006) Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive, overweight patients: a comparison with metformin (ALMAZ). Diabetes Obes. Metab., 8: 456–465.
• 10. Al Kibira G.M. (2020) Prevalence and trends of chronic kidney disease and its factors among US adults: An analysis of NHANES 2003-18. Prev. Med. Rep., 20, 101193. doi.org/10.1016/j.pmedr.2020.101193.
• 11. Vonend O. et al. (2003) Moxonidine treatment of hypertensive patients with advanced renal failure. J. Hypert., 21(9): 1709–1717. doi:10.1097/01.hjh/0000084733.53355.c3.
• 12. Hausberg M. et al. (2010) Effects of moxonidine on sympathetic nerve activity in patients with end-stage renal disease. J. Hypertension, 28(9): 1920–1927.
• 13. Littlewood K.J. (2007) Adjunctive treatment with moxonidine versus nitrendipine for hypertensive patients with advances renal failure: a cost-effectiveness analysis. BMC Nephrol., 8: 9. doi:10.1186/1471-2369-8-9.
• 14. Deftereos S. (2013) Effectiveness of moxonidine to reduce atrial fibrillation burden in hypertensive patients. Am. J. Cardiol., 112(5): 684–687. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.04.049.
• 15. Giannopoulos G. et al. (2014) Central sympathetic inhibition to reduce postabblation atrial fibrillation recurrences in hypertensive patients: a randomized controlled study. Circulation, 130(16): 1346–1352.
• 16. Dudinskaya E., Tkacheva O., Bazaeva E. et al. (2021) Influence of Moxonidine and Bisoprolol on Morphofunctional Condition of Arterial Wall and Telomerase Activity in Postmenopausal Women with Arterial Hypertension and Osteopenia. The Results from a Moscow Randomized Study. Cardiovasc. Drugs Ther. doi: 10.1007/s10557-021-07235-6.
• 17. Вороненко Н.Ю. (2013) Гормон жирової тканини адипонектин і його біологічна роль у здорових жінок і пацієнток репродуктивного віку із метаболічним синдромом. Укр. мед. часопоис, 4(96): 142–145.
• 18. Topal E. (2006) The effect of moxonidine on endothelial dysfunction in methabolic syndrome. Am. J. Cardiovasc. drugs, 6(5): 343–348.

Надійшла до редакції/Received: 25.08.2022
Прийнято до друку/Accepted: 30.08.2022