Нейроімунологічна характеристика хворих на системний червоний вовчак

Вступ

Системний червоний вовчак (СЧВ) — мультисистемна хвороба, яка має хронічний перебіг, в основі якої лежить зниження толерантності імунної системи до власних органів і тканин. Ознаки ураження нервової системи у пацієнтів із цим захворюванням, за різними даними, виявляють у 12–95% випадків [1–5]. Існує багато класифікаційних систем клінічних форм ураження нервової системи, проте найбільш прийнятною є класифікація, запропонована Американською колегією ревматологів (American College of Rheumatology), згідно з якою виділено 19 клінічних проявів нейропсихіатричного СЧВ (НСЧВ), які умовно можна поділити на фокальні та дифузні форми [6]. Патогенетичні механізми виникнення НСЧВ достовірно невідомі, проте на сьогодні виділяють два найбільш імовірних: аутоімунний та судинний [7].

Аутоімунний, чи запальний, механізм виникнення НСЧВ реалізується за рахунок дії аутоантитіл на структури нервової системи. Неврологічні розлади можуть виникати або через пряму дію цих антитіл, або опосередковано — через активацію інших імунних клітин. Імовірно, ці антитіла відіграють провідну роль у патогенезі ураження нервової системи при СЧВ. Хоча специфічних аутоантитіл не виявлено, кілька досліджень підтвердили наявність зв’язку між синтезом антифосфоліпідних антитіл (насамперед вовчакового антикоагулянту — ВА), антирибосомальних антитіл і цереброваскулярною патологією та гострим психозом відповідно [8]. Вважається, що антифосфоліпідні антитіла пов’язані з виникненням неврологічних порушень шляхом індукції тромбозу, що призводить до розвитку фокальних форм НСЧВ [9]. Однак цей протромботичний ефект не пояснює взаємозв’язок між цим видом антитіл та дифузними формами НСЧВ [10]. Антирибосомальні та анти-SS-A-антитіла були виявлені у спинномозковій рідині пацієнтів із НСЧВ. Наявність зв’язку між ними та неврологічними проявами СЧВ доведено шляхом порівняння з хворими на СЧВ без ознак ураження нервової системи [11]. Відомо також, що наявність антитіл до глутаматних рецепторів (NMDA-рецепторів) може відігравати роль у розвитку когнітивних порушень і психічних розладів при СЧВ. У значній кількості досліджень відзначено, що ці антитіла наявні у 25–30% пацієнтів із цим захворюванням [12–14]. Хоча деякі дослідження не показали кореляції між наявністю антитіл до NMDA-рецепторів та когнітивною дисфункцією [12, 15], інші дослідники повідомили про зв’язок між цим типом антитіл та когнітивною дисфункцією та депресією [16] або лише депресією [15]. Також деякі підтипи антитіл до дволанцюгової ДНК взаємодіють з рецепторами NMDA. Наявність цих комплексів асоціювалася із розладами емоційної сфери, станом гострої сплутаності свідомості, зниженням когнітивних функцій [16]. Антитіла з антинейрональними властивостями можуть продукуватися шляхом інтратекального синтезу або синтезу в органах кровотворення (червоні лімфатичні вузли). Зв’язок між високими титрами деяких антитіл у лікворі з підвищеним рівнем у ній альбумінів та ознаками пошкодження гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ) підтверджує теорію про пасивну дифузію антитіл із системного кровотоку [17]. У той самий час наявність антитіл до NMDA-рецепторів у спинномозковій рідині свідчить про їх локальний синтез, що підтверджується підвищенням співвідношення їх рівнів у спинномозковій рідині та сироватці крові [18].

Пошкодження ГЕБ є складовою патогенезу неврологічних проявів СЧВ [19]. Процеси, що лежать в основі його порушення, ймовірно, пов’язані з патологічною лейкоцитарно-ендотеліальною взаємодією, яка дозволяє антитілам та клітинам імунної системи проникати у тканини центральної нервової системи. Крім того, клітини ендотелію судин можуть стимулюватися прозапальними цитокінами або аутоантитілами, що призводить до експресії білків адгезії на їх поверхні та до проникнення лімфоцитів у центральну нервову систему [20].

Мета: вивчити роль антитіл з антинейрональними властивостями у виникненні неврологічних проявів у хворих на СЧВ.

Об’єкт і методи дослідження

Об’єктом дослідження були антитіла з можливими антинейрональними властивостями у хворих на СЧВ. Лабораторне обстеження передбачало проведення трьох різних аналізів крові: аналіз на наявність антинуклеарних антитіл (antinuclear antibodies — ANA) з визначенням їх типу та титру, аналіз крові на наявність антитіл до кардіоліпіну (anticardiolipin antibodies — aCL) та аналіз крові на ВА.

Результати та їх обговорення

Проведено комплексне обстеження 64 хворих на СЧВ, які перебували на лікуванні у відділенні ревматології та відділенні нефрології Комунального підприємства «Дніпровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова» Дніпровської обласної ради в період 2018–2021 рр. Комплексне обстеження передбачало проведення повного соматичного та неврологічного огляду, ней­ропсихологічного тестування, радіологічного лабораторного дослідження.

Неврологічні розлади діагностовано у 54 (84,4%) учасників, ці пацієнти увійшли до основної групи дослідження. У 10 (15,6%) осіб цих проявів не виявлено, їх було включено до групи порівняння.

Аналіз крові на виявлення ВА проводили коагулометричним методом. Він включав два тести — скринінговий (LA1) та підтверджуючий (LA2), а також подальший розрахунок співвідношення цих двох тестів — LA1/LA2. За результатами цього співвідношення робили висновок про наявність або відсутність ВА в крові хворого, а також про ступінь вираженості позитивного результату. Негативний результат виявлено у 23 хворих (у 16 (29,6%) основної групи та у 7 (70,0%) групи порівняння; р=0,002). Слабкопозитивний результат (LA1/LA2=1,2–1,5) був наявний у 6 (11,1%) учасників основної групи та 3 (30%) — групи порівняння. Таким чином, помірнопозитивний (LA1/LA2=0,8–1,2) і сильнопозитивний (LA1/LA2 >2,0) результат зареєстровані тільки у пацієнтів із неврологічними проявами: 18 (33,3%) і 14 (25,9%) відповідно.

Дослідження крові на наявність aCL проводили методом імуноферментного аналізу. За результатами цього дослідження такий тип антитіл виявлено у 29 учасників основної групи і не відмічено зовсім у групі порівняння (р=0,002). Достовірну статистично значущу різницю також виявлено у значенні середніх титрів цього типу антитіл. Наприклад, у хворих основної групи середнє значення титру aCL становило 11,1 МО/л (2,3–30,0 МО/л), а у пацієнтів групи порівняння — 1,1 МО/л (0,8–1,5 МО/л) (р<0,001).

За результатами аналізу на визначення ANA встановлено, що найчастішим типом ANA у хворих із неврологічними проявами (основна група) були антитіла до дво- та одноланцюгової ДНК, гістонів та нуклеосом, антитіла до нуклеоплазми (анти-SS-A, анти-SS-B) та антитіла до рибосомального білка Р, тоді як у учасників групи порівняння виявляли переважно антитіла до ядерної мембрани та антитіла до дво- та одноланцюгової ДНК, гістонів та нуклеосоми, причому титри цих антитіл були достовірно нижчими, ніж у хворих основної групи (р<0,001).

Також встановлено численні кореляційні зв’язки між виявленням окремих антитіл і різними клініко-параклінічними знахідками. Наприклад, наявність aCL корелює з розвитком нев­рологічних проявів (r_s=0,48; p<0,001), парезу в кінцівках (r_s=0,32; p<0,005), атактичних розладів (r_s=0,34; p<0,001), виявлення ВА (точніше величина індексу LA1/LA2) корелює з наявністю нев­рологічної симптоматики (r_s=0,40; p<0,001), кількістю неврологічних симптомів (r_s=0,34; p=0,006), порушенням концентрації уваги (r_s=0,39; p=0,001), головним болем (r_s=0,38; p=0,002), порушенням пам’яті (r_s=0,34; p=0,006), а позитивний статус за ANA корелює з неврологічними проявами (r_s=0,30; p=0,016).

Ці результати повністю узгоджуються з даними інших дослідників [1–20].

Висновки

Неврологічна симптоматика — один з найчастіших проявів СЧВ. Найбільш поширеними типами аутоантитіл, асоційованими з неврологічною симптоматикою, є антикардіоліпінові антитіла, ВА, а також деякі підтипи АНА: антитіла до дво- та одноланцюгової ДНК, гістонів та нуклеосом, антитіла до нуклеоплазми та до рибосомного білка Р. Ці антитіла можуть у майбутньому використовуватися для розробки алгоритму діагностики неврологічних розладів у хворих на СЧВ та вибудовування прогностичної моделі цих розладів.

Конфлікт інтересів

Конфлікту інтересів немає.

Назва та номер державної реєстрації наукової теми

Робота є фрагментом виконання теми науково-дослідної роботи кафедри неврології Державного закладу «Дніпропетровська медична академія МОЗ України». «Порушення нервової системи при пароксизмальних, нейроімунологічних та цереброваскулярних захворюваннях», № державної реєстрації 0119U000001. Робота виконана в рамках дисертаційної роботи «Особливості порушень нервової системи та їх автоімунні маркери у хворих на системний червоний вовчак».

Список використаної літератури

• 1. Unterman A., Nolte J.E.S., Boaz M. et al. (2011) Neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. In Semin. Arthritis Rheum., 41(1): 1–11.
• 2. Ainiala H., Loukkola J., Peltola J. et al. (2001) The prevalence of neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus. Neurology, 57(3): 496–500.
• 3. Bertsias G.K., Boumpas D.T. (2010) Diagnosis and management of neuropsychiatric SLE manifestations. Nat. Rev. Rheumatol., 6(6): 358–367.
• 4. Borowoy A.M., Pope J.E., Silverman E. et al. (2012) Neuropsychiatric lupus: the prevalence and autoantibody associations depend on the definition: results from the 1000 faces of lupus cohort. In Semin. Arthritis Rheum., 42(2): 179–185.
• 5. Makarov S.O. (2021) Structure of neurological manifestations in patients with systemic lupus erythematosus. Bull. Рrobl. Biol. Med., 159(2): 90–93.
• 6. American College of Rheumatology (1999) The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis and rheumatism, 42(4): 599–608.
• 7. Jeltsch-David H., Muller S. (2014) Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: pathogenesis and biomarkers. Nat. Rev. Neurol.,10(10): 579–596.
• 8. Sciascia S., Bertolaccini M.L., Roccatello D. et al. (2014) Autoantibodies involved in neuropsychiatric manifestations associated with systemic lupus erythematosus: a systematic review. J. Neurol., 261(9): 1706–1714.
• 9. Hanly J.G. (2014) Diagnosis and management of neuropsychiatric SLE. Nat. Rev. Rheumatol., 10(6): 338–347.
• 10. Noureldine M.H., Harifi G., Berjawi A. et al. (2016) Hughes syndrome and epilepsy: when to test for antiphospholipid antibodies? Lupus, 25(13): 1397–1411.
• 11. Hu C., Huang W., Chen H. et al. (2015) Autoantibody profiling on human proteome microarray for biomarker discovery in cerebrospinal fluid and sera of neuropsychiatric lupus. PLoS One, 10(5): e0126643.
• 12. Harrison M., Ravdin L., Volpe B. et al. (2004) Anti-NR2 antibody does not identify cognitive impairment in a general SLE population. Arthritis Rheum., 50(9): 596.
• 13. Husebye E.S., Sthoeger Z.M., Dayan M. et al. (2005) Autoantibodies to a NR2A peptide of the glutamate/NMDA receptor in sera of patients with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 64(8): 1210–1213.
• 14. Omdal R., Brokstad K., Waterloo K. et al. (2005) Neuropsychiatric distur-bances in SLE are associated with antibodies against NMDA receptors. Eur. J. Neurol., 12(5): 392–398.
• 15. Lapteva L., Nowak M., Yarboro C.H. et al. (2006) Anti-N-methyl-D-aspar-tate receptor antibodies, cognitive dysfunction, and depression in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 54(8): 2505–2514.
• 16. Govoni M., Bortoluzzi A., Padovan M. et al. (2016) The diagnosis and clinical management of the neuropsychiatric manifestations of lupus. J. Autoimmun., 74: 41–72.
• 17. Hirohata S., Sakuma Y., Yanagida T., Yoshio T. (2014) Association of cere-brospinal fluid anti-Sm antibodies with acute confusional state in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther., 16(5): 1–9.
• 18. Gulati G., Iffland P.H., Janigro D. et al. (2016) Anti-NR2 antibodies, blood- brain barrier, and cognitive dysfunction. Clin. Rheumatol., 35(12): 2989–2997.
• 19. Abbott N.J., Mendonca L.L., Dolman D.E. (2003) The blood-brain barrier in systemic lupus erythematosus. Lupus, 12(12): 908–915.
• 20. Zaccagni H., Fried J., Cornell J. et al. (2004) Soluble adhesion molecule levels, neuropsychiatric lupus and lupus-related damage. Frontiers in Bioscience, 9: 1654–1661.

Надійшла до редакції/Received: 22.02.2022
Прийнято до друку/Accepted: 24.02.2022