Механізми виникнення та хронізації нейропатичного болю при розсіяному склерозі в клінічних та експериментальних умовах

Вступ

Розсіяний склероз (РС) — одне з найпоширеніших нейродегенеративних захворювань, що супроводжується хронічним запаль­ним та демієлінізуючим процесами в центральній нервовій системі (ЦНС) [1, 2]. За оцінками, лише у США близько 1 млн осіб живуть із РС [3]. Найбільш схильні до захворювання особи молодого віку, початок захворювання припадає на вік 20–40 років. Поширеність патології у жінок утричі вища, ніж у чоловіків [4]. Навіть якщо у більшості пацієнтів спочатку відмічають рецидивуюче-ремітуючий РС (РР РС), захворювання протягом 10–20 років у кінцевому підсумку прогресує у вторинно-прогресую­чу форму [5]. Основні симптоми включають слабкість кінцівок, стомлюваність, спастичність, сенсорні порушення, втрату координації, зниження когнітивних функцій, біль та параліч. Оскільки РС невиліковний, метою терапевтичних підходів є уповільнення прогресування захворювання і зменшення виражено­сті симптомів для покращення якості життя пацієнтів [6].

Біль — частий симптом у хворих на РС, його відзначають у 28–87% пацієнтів, з варіаціями часу виникнення та типу болю. Біль впливає як на фізичний, так і на емоційний стан пацієнтів і заважає виконанню більшості повсякденних дій, знижуючи розумову та фізичну працездатність, якість життя, призводячи до депресії та розвитку інших супутніх захворювань [7, 8].

Біль, пов’язаний із РС, можна розділити на 4 групи:

• м’язово-скелетний біль (болючі тонічні спазми; біль, вторинний щодо спастичності);
• центральний нейропатичний біль (НБ) (невралгія трійчастого нерва (НТН), синдром Лермітта);
• постійний центральний НБ;
• головний біль.

Незалежно від типу болю існує кореляція між болем та пере­бігом захворювання, його тривалістю та віком пацієнта [9]. М’язово-скелетний біль, особливо в нижніх кінцівках, зумовлений ектопічними імпульсами, що генеруються з рухових воло­кон внаслідок пошкодження аксонів та демієлінізації і найчастіше виникає вночі [10]. Головний біль та біль у попереку досить поширені у пацієнтів протягом усього захворювання [11, 12]. Важливо, що інші прояви болю виникають із прогресуванням РС. Спастичність та прогресуюча слабкість порушують поставу та рухливість пацієнта, що призводить до остеопорозу та дисфункції сухожиль, зв’язок та/або суглобів, що спричиняє вторинний біль [10]. При цьому лікарські препарати, які зазвичай застосовують при симптоматиці РС, посилюють деякі з найбільш поширених типів болю [13]. Наприклад інтерферон-β збільшує вираженість головного болю та мігрені [14].

Механізми розвитку центральної та периферичної форми НБ при РС

Первинні сенсорні нейрони гангліїв задніх корінців сприймають шкідливі стимули через свої периферичні проєкції та передають інформацію про біль у задні роги спинного мозку (СМ) через центральні проєкції. Центральні проєкції синапсу з сенсорними нейронами другого порядку та збуджувальними або гальмівними інтернейронами у задніх рогах також отримують проєкції із супраспінальних місць, що модулюють передачу болю. Ці сигнали інтегруються в задніх рогах, а потім передаються у різні ділянки головного мозку, де розвиваються сприйняття болю та афективні реакції на біль [15]. Поясна і острівцева кора, мигдалеподібне тіло і стовбур головного мозку входять до ділянок мозку, пов’язаних із больовими стана­ми [16, 17].

НБ викликається пошкодженням або захворюванням, що уражує центральну або периферичну соматосенсорну систему, і має назву відповідно центрального або периферичного НБ [18, 19]. Патофізіологічні зміни, пов’язані з НБ, включають підвищену збудливість нейронів у провідних шляхах болю. Нейрональна гіперзбудливість є важливим механізмом, що лежить в основі підвищеної чутливості до болю при різних патологічних станах.

Центральна сенсибілізація проявляється підвищеною чутливі­стю до нешкідливих (алодинія) або шкідливих (гіперальгезія) подразників або спонтанним болем. Вона виникає при багатьох хронічних больових станах [20, 21], включаючи РС або його експериментальні моделі на тваринах [22], і не залежить від ураження периферичної нервової системи. Центральна сенсибілізація є наслідком неадекватних змін у больових ланцюгах ЦНС та підвищеної збудливості нейронів, що частково пов’язано з підвищеною ефективністю синаптичної передачі через зниження гальмування [23]. Основні механізми, що лежать в основі центральної сенсибілізації, включають глутамат і глутаматні рецептори. Ефективність збудливих синапсів частково зростає внаслідок підвищеного вивільнення глутамату, порушення захоплення глутамату і надактивації рецепторів глутамату в нейронах задніх рогів, що беруть участь в обробці болю. Підвищена активність, експресія та трафік іонотропних рецепторів глутамату, таких як рецептори α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (AMPA) та N-метил-D-аспартату (NMDA), відмічаються в сенсорних органах другого порядку нейронів задніх рогів [24, 25]. Метаботропні глутаматні рецептори (metabotropic glutamate receptors — mGluRs) також беруть участь у модуляції передачі болю, індукуючи вивільнен­ня Ca²⁺ із внутрішньоклітинних запасів, що, у свою чергу, активує кінази, включаючи фосфатидилінозитол-3 кіназу та мітогенактивовану протеїнкіназу. Активовані кінази фосфорилюють іонні канали та рецептори, що беруть участь у механізмах болю, змінюючи їх активність і призводячи до підвищення синаптичної ефективності [26]. Ці явища, поряд зі зниженням інгібуючої активності ГАМК-ергічних інтернейронів, та додаткові ефекти ненейрональних клітин посилюють збудливість ней­ронів. Зокре­ма, активована глія та інфільтруючі імунні клітини секретують проноцицептивні цитокіни, в тому числі фактор некрозу пухлини-α та інтерлейкін-1β, які посилюють збуджувальні та знижують гальмівні струми в нейронах задніх рогів. Реактивні астроцити пов’язані з гіперальгезією при патологічних станах [28]. Крім того, нисхідні норадренергічні та серотонінергічні проєкції до задніх рогів пригнічують або полегшують передачу болю [29]. Отже, викликані травмою або захворюванням відхилення у нисхідних шляхах болю модулюють хронічний біль (ХБ) [30]. Наприклад, у пацієнтів із РС часто відмічають ураження навколоводопровідної сірої речовини [31]. Остання є важливим центром контролю модуляції та поширення болю по нисхідних шляхах із знеболювальним ефектом при його стимуля­ції [31]. Навпаки, ГАМК-ергічні клітини рострального вентромедіального мозку проєктуються в задніх рогах, де полегшують механічну ноцицепцію, інгібуючи спінальні ГАМК-ергічні інтернейрони [32]. Нарешті, важливо згадати, що супраспінальна глія також сприяє модуляції ХБ по нисхідних шляхах, зокрема через вивільнення розчинних медіаторів.

Периферична сенсибілізація проявляється посиленням реактивно­сті первинно-чутливих нейронів у гангліях задніх корінців і зниженням больового порогу при пошкодженні або  пато­логії тканин, що ними іннервуються. Незалежний від стимулу спонтанний біль також є одним із результатів периферичної сенсибілізації. В ураженій ділянці вивільняються множин­ні ефектори, у тому числі хемокіни, простагландини, пептид, споріднений з геном кальцитоніну, аденозинтрифосфат (АТФ), субстанція Р і фактор росту нервів (nerve growth factor — NGF) [33, 34]. Ці ефектори ініціюють молекулярний каскад, частково опосередкований рецепторами, пов’язаними з тирозинкіназою та G-білком. Протеїнкінази активуються та фосфорилюють іонні канали та рецептори на периферичних закінченнях ноцицепторів, тим самим змінюючи їх активність [35, 36]. Крім того, одні й ті самі модулятори модифікують експресію, локалізацію та стабільність ноцицептивних іонних каналів та рецепторів. Загаль­ними результатами цих змін є підвищена активність ноцицепторів та зниження больового порогу [37].

Клінічна патогномонічна симптоматика НБ при РС

НБ значно поширений серед пацієнтів із РС і може мати кілька форм. НТН описують як короткочасне відчуття удару електрич­ним струмом внаслідок подразнення трійчастого нер­ва, що насамперед впливає на різні ділянки обличчя. Біль може бути викликаний навіть легким подразненням обличчя. Напади можуть бути короткими (до 2 хв), часто виникають протягом дня (до 50 разів на день) [38]. Демієлінізація ділянки мосту, яка дотич­на до зони входу в корінець трійчастого нерва, і нейроваскулярна компресія корінця трійчастого нерва можуть відмічатися при РС і потенційно бути причиною НТН [38].

Подібно до НТН, симдром Лермітта описують як відчуття удару електричним струмом, пов’язане з рухом шиї, що поширюється вздовж спини і вниз по кінцівках [39]. Цей синдром не є специфіч­ним для РС і проявляється й при інших патологічних станах, що включають компресію або ураження шийного відділу хребта. При РС синдром Лермітта може бути зумовлений демієлініза­цією в дорсальних стовпах на шийному рівні [40].

Дизестетичний біль (у нижніх кінцівках) — найбільш поширена форма НБ, що описується як постійне печіння, поколювання та пульсація, хворобливі відчуття в ногах та ступнях. Незважаючи на те що специфічні механізми, які лежать в основі виникнення дизестетичного болю, не з’ясовані, передбачається, що ураження СМ можуть призводити до порушення передачі болю спиноталамічним трактом або розвиватися внаслідок дисфунк­ції ГАМК-ергічних інтернейронів [41]. При РС у людей з дизестетичним болем у кінцівках при магнітно-резонансній томогра­фії часто виявляють вогнища демієлінізації у шийному та грудному відділах СМ [40].

Лікування НБ при РС

Лікування НБ є складним завданням, в основному через відносно низьку ефективність та побічні ефекти лікарських препаратів [42, 43]. Трициклічні антидепресанти та інгібітори зворотного захоплення серотоніну/адреналіну застосовують як фармакотерапію 1-ї лінії. Протисудомні препарати, у тому числі габапентин та прегабалін, також вважають препаратами 1-ї лінії у лікуванні НБ при РС [42]. Хоча канабіноїди та опіої­ди застосовували для полегшення НБ при РС, на сьогодні їх не розглядають як варіант стартової терапії [44, 45]. Нейромодуляційна терапія стає все більш поширеною у клінічній практиці [46]. Хімічна та/або електрична стимуляція, а також гальмування мозку та підшкірної клітковини використовували для лікування різних хронічних больових станів [47]. Транс­краніальна стимуляція [48], стимуляція поля периферичних нервів, черезшкірна спінальна стимуляція [49] також належать до методів лікування НБ при РС.

Експериментальні моделі вивчення РС та НБ при РС

ЕАЕ — одна з найбільш вивчених експериментальних моделей, що використовуються для вивчення різних патофізіологічних аспектів розвитку та перебігу РС, а також доклінічного вивчен­ня засобів хворобомодифікуючої та симптоматичної тера­пії РС [50–53].

ЕАЕ може бути викликаний імунізацією сприйнятливих типів тварин мієліновими компонентами та енцефалітогенними пептидами або адаптивним перенесенням енцефалітогенних Т-клітин [50, 54]. Існують різні моделі EAE у різних видів експериментальних тварин, і вони імітують різні типи РС [55]. Початок, перебіг та тяжкість ЕАЕ відрізняються залежно від використовуваних антигену та ад’юванту, а також виду, лінії, статі та віку тварин. У межах одного і того самого виду та штаму сприйнятливість до EAE може бути різною залежно від внутрішніх факторів та факторів навколишнього середовища, таких як колонізація кишечнику та тип коменсальної флори — елементи, які складно контролювати [56–59].

Поряд із класичними формами ЕАЕ, індукованими сенсибілізацією до певного мієлінового білка, існують спонтанні та гуманізовані моделі ЕАЕ [60]. Серед цих моделей є дві, які розроблені з використанням ліній трансгенних мишей: оптико-спинномозковий (експериментальна модель оптикомієліту Девіка) і спонтанний рецидивуюче-ремітуючий ЕАЕ (експериментальна модель РР РС). Ці моделі були корисні для розуміння ролі В-клітин та взаємодій В- та Т-клітин у патогенезі захворювання [61]. У мишей з оптико-спінальним ЕАЕ розвивається хронічне прогресуюче захворювання, яке уражує в першу чергу зоровий нерв і СМ. Неврологічні розлади, що спонтанно виникають, переважно нага­дують оптикомієліт Девіка. Проте профіль транскриптома показав, що гени ризику РС людини входять до числа диференційно регульованих транскриптів, що підтверджує застосування цієї моделі у вивченні етіології РС [62]. У мишей, уражених спонтанним рецидивуюче-ремітуючим EAE, захворювання розвивається з високою частотою і проявляється унікальними клінічними ознаками з вираженими симптомами на початку (наприклад атаксія) та під час рецидиву (наприклад параліч задніх кінцівок). Особливо це виявляють у самок мишей. Клінічні симптоми подібні до уражень у відповідних ділянках ЦНС (наприклад ураження мозочка і стовбура мозку у мишей з атаксією та ураження підшкір­ної клітковини у мишей з паралічем задніх кінцівок). Таким чином, спонтанний рецидивуюче-ремітуючий EAE є корисною експериментальною моделлю у тварин для вивчення конкрет­них аспектів захворювання та методів лікування, оскільки імітує найчастішу форму РС [63]. Нейрозапалення, демієлінізую­че ураження, пошкодження аксонів, а також загибель олігодендроцитів і нейронів відмічаються при класичному ЕАЕ, при цьому найбільш ураженою ділянкою ЦНС є СМ. Такі гістопатологіч­ні особливості подібні до нейропатології РС [64, 65].

Як і у випадку РС, у гризунів з ЕАЕ відмічається симптоматика болю [66–68]. Больова поведінка виявляється як при хронічно прогресуючому, так і при рецидивуюче-ремітуючому EAE [68]. Механічна та термічна алодинія зареєстрована при появі симптомів ЕАЕ та супроводжувалася дефіцитом когнітивної поведінки, про яку також повідомляли у пацієнтів із РС [69]. Подібно до РС поведінка під час болю та гіперчутливість відрізняються в різних моделях EAE, що свідчить про неоднорідність захворювання та імітує різноманітність у пацієнтів з РС [70]. Нейро­запалення і тяжкість захворювання модулюють механічну гіперчутливість в моделі ЕАЕ, індукованого MOG35–55. Подіб­но до каудально-рострального прогресування нейрозапальної реакції, що відмічається у СМ, висхідна сенсибілізація може розвиватися при ЕАЕ. Як морфологічні, так і функціональні зміни впливають на кіркові синапси, що беруть участь у центральній сенсибілізації та больовій гіперчутливості при ЕАЕ [71]. Підвищення інфільтрації імунних клітин, активація глії та вивільнення розчинних медіаторів запалення разом зі змінами рівнів глутамату та ГАМК, а також змінами у нейротрансмісії призводять до загального підвищення збудливості нейронів при ЕАЕ [72].

ЕАЕ корисний для розкриття декількох клітинних та молекулярних механізмів, що беруть участь у патогенезі РС, включаючи участь Т-клітин та інших інфільтруючих імунних клітин, а також роль, яку відіграють гуморальні компоненти імунної системи в нейродегенерації. Фактично у початкову фазу ЕАЕ головну роль відіграють Т-клітини. При активації на периферії Т-клітини продукують та секретують прозапальні цитокіни та долають гематоенцефалічний бар’єр. Проникнення Т-клітин у ЦНС опосередковується інтегринами та молекулами клітинної адгезії, що активуються. Потрапивши в ЦНС, ці Т-клітини повторно активуються антигенпрезентуючими клітинами [73]. Презентація антигенів мієлінового походження макрофагами Т-клітин, інфільтрація додаткових імунних клітин, включаючи макрофаги і В-клітини, а також активація глії призводять до складної та великої нейрозапальної реакції, що в кінцевому підсумку зумовлює демієлінізацію, втрату олігодендроцитів, а також нейронів [74]. Цитотоксичні ефекти цитокінів, активація білків комплементу, а також продукування і секреція активних форм кисню і азоту належать до молекулярних механізмів, що викликають пошкодження ЦНС [75]. Вільні радикали чинять серйозний пошкоджувальний вплив на метаболізм нейронів, цілісність мітохондрій та енергетичний баланс, що призводить до збільшення внутрішньоклітинного вмісту Ca²⁺ і, зрештою, до загибелі нейронів [76]. Через важливу роль, яку відіграє оксидативний стрес при РС, деякі з останніх методів лікування зосереджені на зменшенні вираженості шкідливих ефектів, що є результатом накопичення активних форм кисню та азоту [77]. Оксидативний стрес ушкоджує як нейрони, так й гліальні кліти­ни, причому олігодендроцити є найбільш чутливим типом клітин [78]. При активних ураженнях на ранніх стадіях РР РС окисне пошкодження торкається насамперед олігодендроцитів та мієліну [78]. Накопичення активних форм кисню та азоту в мітохондріях ставить під загрозу функцію олігодендроцитів та порушує диференціювання клітин — попередників олігодендроцитів. Це може бути механізмом, що лежить в основі порушення ремієлінізації [79], оскільки мітохондрії необхідні для біосинтезу ліпідів з утворенням мієліну [80]. Оксидативний стрес впливає на олігодендроцити та його попередники багатовектор­но і, отже, може прямо чи опосередковано зумовлювати патофізіологію РС [81].

Роль активованої глії та взаємодій глії з нейронами при НБ

Після травми або захворювання глія зазнає морфофункціональних змін, переходячи в активний стан. Як зазначено вище, активація глії також відбувається при РС та ЕАЕ і вважається важливою детермінантою патології захворювання [82]. На дода­ток до мієлінового фагоцитозу та презентації антигену глія вивіль­няє прозапальні та проноцицептивні цитокіни, хемокіни, нейротрофіч­ний фактор головного мозку (BDNF), активні форми кисню та аденозинтрифосфат (АТФ), що призводить як до нейротоксич­ності [83], так і до розвитку та підтримання НБ [84, 85]. Активована глія також є джерелом глутамату. Гомеостаз глутамату порушений при РС та ЕАЕ. Існують дані, що рівень глутамату у спинномозковій рідині пацієнтів із РС корелює з тяжкіс­тю захворювання [86].

При РС відмічають підвищені рівні глутамату у сироватці крові та в активних ураженнях білої речовини. Оскільки глутамат та рецептори глутамату відіграють важливу роль у підвищеній збудливості сенсорних нейронів та сенсибілізації до болю, підвищене вивільнення глутамату глією потенційно зумовлює НБ при РС/ЕАЕ. Глутамат також може викликати ексайтотоксичність за рахунок активації іонотропних рецепторів, які беруть участь у нейродегенерації, що виникає при РС та ЕАЕ та інших розладах ЦНС [87]. На додаток до нейронів глія експресує іонотропні та метаботропні рецептори глутамату і, отже, їх функцію можна модулювати за допомогою прямої стимуляції глутаматом [88] (рисунок).

Рисунок. Молекулярні механізми, що лежать в основі больових реакцій при патологічних станах, включаючи ЕАЕ

Висновки

Незважаючи на значну кількість експериментальних досліджень, інформація про механізми, що лежать в основі НБ, обме­жена. Враховуючи високу частоту больових станів у осіб з РС, дуже важливо поглибити розуміння подій, що ведуть до виникнення та підтримання ХБ.

Виявлення специфічних аберантних механізмів та основ­них факторів, що беруть участь у розвитку та/або підтримці болю при РС/ЕАЕ, може значно змінити фармакологічний підхід до його лікування і тим самим покращити якість життя хворих.

Список використаної літератури

• 1. Simkins T.J., Duncan G.J., Bourdette D. (2021) Chronic demyelination and axonal degeneration in multiple sclerosis: pathogenesis and therapeutic implications. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 21: 26. DOI: 10.1007/s11910-021-01110-5
• 2. Nefodov O., Dychko Ye., Zhytnii M., Chyrkin V. (2021) Experimental study of pharmacotherapy of neurological diseases for multiple sclerosis. Moderní věda, 5: 137–142.
• 3. Wallin M.T., Culpepper W.J., Campbell J.D. et al. (2019) The prevalence of MS in the United States: a population-based estimate using health claims data. Neurology, 92: e1029–e1040. DOI: 10.1212/WNL.0000000000007035
• 4. Kingwell E., Marriott J.J., Jetté N. et al. (2013) Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Europe: a systematic review. BMC Neurol., 13: 128. DOI: 10.1186/1471-2377-13-128
• 5. Cree B.A.C., Arnold D.L., Chataway J. et al. (2021) Secondary progressive multiple sclerosis: new insights. Neurology, 97: 378–388.
• 6. Kalia L.V., O’Connor P.W. (2005) Severity of chronic pain and its relationship to quality of life in multiple sclerosis. Mult. Scler., 11: 322–327. DOI: 10.1191/1352458505ms1168oa.
• 7. Нефьодов О.О., М’ясоєд Ю.П., Соломенко М.В. та ін. (2021) Фармакологія антиноцицепції за умов експериментального еквіваленту розсіяного склерозу. Вісн. пробл. біол. мед., 3(161): 131–136.
• 8. Marrie R.A., Reingold S., Cohen J. et al. (2015) The incidence and prevalence of psychiatric disorders in multiple sclerosis: a systematic review. Mult. Scler., 21: 305–317. DOI: 10.1177/1352458514564487.
• 9. Solaro P.C., Brichetto L.G., Amato L.M. et al. (2004) The prevalence of pain in multiple sclerosis: a multicenter cross-sectional study. Neurology, 63: 919–921. DOI: 10.1212/01. WNL.0000137047. 85868.D6.
• 10. Truini A., Barbanti P., Pozzilli C., Cruccu G. (2013) A mechanism-based classification of pain in multiple sclerosis. J Neurol., 260: 351–367. DOI: 10.1007/s00415-012-6579-2.
• 11. Kister I., Caminero A.B., Herbert J., Lipton R.B. (2010) Tension-type headache and migraine in multiple sclerosis. Curr. Pain Headache Rep., 14: 441–448. DOI: 10.1007/s11916-010-0143-5.
• 12. Massot C., Donze C., Guyot M.A., Leteneur S. (2021) Low back pain in patients with multiple sclerosis: a systematic review and the prevalence in a French multiple sclerosis population. Rev. Neurol., 177: 349–358. DOI: 10.1016/j.neurol.2020.07.018.
• 13. Kassirer M. (2000) Multiple sclerosis and pain: a medical focus. Int. J. MS Care, 2: 40–47. DOI: 10.7224/1537-2073-2.3.40.
• 14. Patti F., Nicoletti A., Pappalardo A. et al. (2012) Frequency and severity of headache is worsened by Interferon-β therapy in patients with multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand., 125: 91–95. DOI: 10.1111/j.1600-0404.2011.01532.x.
• 15. Browne T.J., Hughes D.I., Dayas C.V. et al. (2020) Projection neuron axon collaterals in the dorsal horn: placing a new player in spinal cord pain processing. Front. Physiol., 11: 560802. DOI: 10.3389/fphys.2020.560802.
• 16. Dworsky-Fried Z., Faig C.A., Vogel H.A. et al. (2021) Central amygdala inflammation drives pain hypersensitivity and attenuates morphine analgesia in experimental autoimmune encephalomyelitis. Pain, 10.1097/j.pain.0000000000002307.
• 17. Jiang Y.Y., Shao S., Zhang Y. et al. (2018) Neural pathways in medial septal cholinergic modulation of chronic pain: distinct contribution of the anterior cingulate cortex and ventral hippocampus. Pain, 159: 1550–1561. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001240.
• 18. Нефьодов О.О., М’ясоєд Ю.П., Соломенко М.В. та ін. (2021) Експериментальне вивчення лікування нейропатичного болю за умов моделювання розсіяного склерозу. Вісн.пробл. біол. мед., 4(162): 141–148.
• 19. Smith E.S.J. (2018) Advances in understanding nociception and neuropathic pain. J. Neurol., 265: 231–238. DOI: 10.1007/s00415-017-8641-6.
• 20. Arendt-Nielsen L., Morlion B., Perrot S. et al. (2018) Assessment and manifestation of central sensitisation across different chronic pain conditions. Eur. J. Pain, 22: 216–241. DOI: 10.1002/ejp.1140.
• 21. Sanzarello I., Merlini L., Rosa M.A. et al. (2016) Central sensitization in chronic low back pain: a narrative review. J. Back Musculoskelet. Rehabil., 29: 625–633. DOI: 10.3233/BMR-160685.
• 22. Doolen S., Iannitti T., Donahue R.R. et al. (2018) Fingolimod reduces neuropathic pain behaviors in a mouse model of multiple sclerosis by a sphingosine-1 phosphate receptor 1-dependent inhibition of central sensitization in the dorsal horn. Pain, 159: 224–238. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001106.
• 23. van den Broeke E.N. (2018) Central sensitization and pain hypersensitivity: some critical considerations. F1000Res., 7: 1325. DOI: 10.12688/f1000 research.15956.2
• 24. Baron R., Hans G., Dickenson A.H. (2013) Peripheral input and its importance for central sensitization. Ann. Neurol., 74: 630–636. DOI: 10.1002/ana.24017.
• 25. Tao Y.X. (2012) AMPA receptor trafficking in inflammation-induced dorsal horn central sensitization. Neurosci. Bull., 28: 111–120. DOI: 10.1007/s12264-012-1204-z.
• 26. Latremoliere A., Woolf C.J. (2009) Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J. Pain, 10: 895–926. 10.1016/j.jpain.2009.06.012.
• 27. Kawasaki Y., Zhang L., Cheng J.K., Ji R.R. (2008) Cytokine mechanisms of central sensitization: distinct and overlapping role of interleukin-1beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in the superficial spinal cord. J. Neurosci., 28: 5189–5194. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3338-07.2008.
• 28. Tang J., Bair M., Descalzi G. (2021) Reactive astrocytes: critical players in the development of chronic pain. Front. Psychiatr., 12: 682056. DOI: 10.3389/fpsyt.2021.682056
• 29. Zhuo M. (2017) Descending facilitation. Mol. Pain, 13: 1744806917699212. DOI: 10.1177/1744806917699212.
• 30. Ossipov M.H., Morimura K., Porreca F. (2014) Descending pain modulation and chronification of pain. Curr. Opin. Support Palliat. Care, 8: 143–151. DOI: 10.1097/SPC.0000000000000055.
• 31. Papadopoulou A., Naegelin Y., Weier K. et al. (2014) MRI characteristics of periaqueductal lesions in multiple sclerosis. Mult. Scler. Relat. Disord., 3: 542–551. DOI: 10.1016/j.msard.2014.01.001.
• 32. François A., Low S.A., Sypek E.I. et al. (2017) A brainstem-spinal cord inhibitory circuit for mechanical pain modulation by GABA and enkephalins. Neuron, 93: 822–839. DOI: 10.1016/j.neuron.2017.01.008.
• 33. Gautam M., Prasoon P., Kumar R. et al. (2016) Role of neurokinin type 1 receptor in nociception at the periphery and the spinal level in the rat. Spinal. Cord, 54: 172–182. DOI: 10.1038/sc.2015.206.
• 34. Barker P.A., Mantyh P., Arendt-Nielsen L. et al. (2020) Nerve growth factor signaling and its contribution to pain. J. Pain Res., 13: 1223–1241. DOI: 10.2147/JPR.S247472.
• 35. Iyengar S., Johnson K.W., Ossipov M.H., Aurora S.K. (2019) CGRP and the trigeminal system in migraine. Headache, 59: 659–681. DOI: 10.1111/head.13529.
• 36. Salzer I., Ray S., Schicker K., Boehm S. (2019) Nociceptor signalling through ion channel regulation via GPCRs. Int. J. Mol. Sci., 20: 2488. DOI: 10.3390/ijms20102488.
• 37. Schaible H.G., Ebersberger A., Natura G. (2011) Update on peripheral mechanisms of pain: beyond prostaglandins and cytokines. Arthritis Res. Ther., 13: 210. DOI: 10.1186/ar3305.
• 38. Di Stefano G., Maarbjerg S., Truini A. (2019) Trigeminal neuralgia secondary to multiple sclerosis: from the clinical picture to the treatment options. J. Headache Pain, 20: 20. DOI: 10.1186/s10194-019-0969-0.
• 39. Khare S., Seth D. (2015) Lhermitte’s sign: the current status. Ann. Indian Acad. Neurol., 18: 154–156. DOI: 10.4103/0972-2327.150622
• 40. Al-Araji A.H, Oger J. (2005) Reappraisal of lhermitte’s sign in multiple sclerosis. Mult. Scler., 11: 398–402.
• 41. Khan N., Smith M.T. (2014) Multiple sclerosis-induced neuropathic pain: pharmacological management and pathophysiological insights from rodent EAE models. Inflammopharmacol., 22: 1–22.
• 42. Нефьодов О.О., М’ясоєд Ю.П., Соломенко М.В. та ін. (2021) Фармакологія антиноцицепції за умов експериментального еквіваленту розсіяного склерозу. Вісн. пробл. біол. мед., 3(161): 131–136.
• 43. Solaro C., Messmer Uccelli M. (2010) Pharmacological management of pain in patients with multiple sclerosis. Drugs, 70: 1245–1254.
• 44. Cristino L., Bisogno T., Di Marzo V. (2020) Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat. Rev. Neurol., 16: 9–29.
• 45. Murphy K.L., Bethea J.R., Fischer R. (2017) Neuropathic pain in multiple sclerosis — current therapeutic intervention and future treatment perspectives. In: Zagon I.S., McLaughlin P.J. (Eds.) Multiple Sclerosis: Perspectives in Treatment and Pathogenesis. Brisbane, QLD, 141 p.
• 46. Abboud H., Hill E., Siddiqui J. et al. (2017) Neuromodulation in multiple sclerosis. Mult. Scler., 23: 1663–1676.
• 47. Knotkova H., Hamani C., Sivanesan E. et al. (2021) Neuromodulation for chronic pain. Lancet, 397: 2111–2124.
• 48. Young J., Zoghi M., Khan F., Galea M.P. (2020) The effect of transcranial direct current stimulation on chronic neuropathic pain in patients with multiple sclerosis: randomized controlled trial. Pain Medicine, 21: 3451–3457. DOI: 10.1093/pm/pnaa128
• 49. Klein J., Siepmann T., Schackert G. et al. (2020) Peripheral nerve field stimulation in medically refractory trigeminal neuralgia attributed to multiple sclerosis. J. Neurosurg., 134: 1244–1250.
• 50. Нефьодов О.О., М’ясоєд Ю.П., Соломенко М.В. та ін. (2021) Ефективність моделювання експериментального алергічного енцефаломієліту як експериментальної моделі розсіяного склерозу. Укр. журн. мед. біол. спорту, 6(6): 57–65.
• 51. Steinman L., Zamvil S.S. (2006) How to successfully apply animal studies in experimental allergic encephalomyelitis to research on multiple sclerosis. Ann. Neurol., 60: 12–21.
• 52. Steinman L., Zamvil S.S. (2005) Virtues and pitfalls of EAE for the development of therapies for multiple sclerosis. Trends Immunol., 26: 565–571.
• 53. Constantinescu C.S., Farooqi N., O’Brien K., Gran B. (2011) Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) as a model for multiple sclerosis. Br. J. Pharmacol., 164: 1079–1106.
• 54. Burrows D.J., McGown A., Jain S.A. et al. (2019) Animal models of multiple sclerosis: from rodents to zebrafish. Mult. Scler., 25: 306–324.
• 55. Procaccini C., De Rosa V., Pucino V. et al. (2015) Animal models of Multiple Sclerosis. Eur. J. Pharmacol., 759: 182–191.
• 56. Lebar R., Lubetzki C., Vincent C. et al. (1986) The M2 autoantigen of central nervous system myelin, a glycoprotein present in oligodendrocyte membrane. Clin. Exp. Immunol., 66: 423–434.
• 57. Hart B.A.T., Laman J.D., Bauer J. et al. (2004) Modelling of multiple sclerosis: lessons learned in a non-human primate. Lancet Neurol., 3: 588–597.
• 58. Zamvil S.S., Nelson P.A., Mitchell D.J. et al. (1985) Encephalitogenic T cell clones specific for myelin basic protein. An unusual bias in antigen recognition. J. Exp. Med., 162: 2107–2124.
• 59. Yokote H., Miyake S., Croxford J.L. et al. (2008) Cell-dependent amelioration of a mouse model of multiple sclerosis by altering gut flora. Am. J. Pathol., 173: 1714–1723.
• 60. Ben-Nun A., Kaushansky N., Kawakami N. et al. (2014) From classic to spontaneous and humanized models of multiple sclerosis: impact on understanding pathogenesis and drug development. J. Autoimmun, 54: 33–50.
• 61. Molnarfi N., Schulze-Topphoff U., Weber M.S. et al. (2013) MHC class II-dependent B cell APC function is required for induction of CNS autoimmunity independent of myelin-specific antibodies. J. Exp. Med., 210: 2921–2937.
• 62. Faber H., Kurtoic D., Krishnamoorthy G. et al. (2020) Gene expression in spontaneous experimental autoimmune encephalomyelitis is linked to human multiple sclerosis risk genes. Front. Immunol., 11: 2165.
• 63. Pöllinger B., Krishnamoorthy G., Berer K. et al. (2009) Spontaneous relapsing-remitting EAE in the SJL/J mouse: MOG-reactive transgenic T cells recruit endogenous MOG-specific B cells. J. Exp. Med., 206: 1303–1316.
• 64. Нефедов А.А., Мамчур В.Й., Твердохлеб И.В. (2016) Особенности ультраструктуры фронтальной коры и гиппокампа крыс в условиях экспериментального аллергического энцефаломиелита. Morphologia, 10(1): 54–61.
• 65. Bjartmar C., Kidd G., Mörk S. et al. (2000) Neurological disability correlates with spinal cord axonal loss and reduced N-acetyl aspartate in chronic multiple sclerosis patients. Ann. Neurol., 48: 893–901.
• 66. Takeuchi C., Yamagata K., Takemiya T. (2013) Variation in experimental autoimmune encephalomyelitis scores in a mouse model of multiple sclerosis. World J. Neurol., 3: 56–61.
• 67. Migliore S., Ghazaryan A., Simonelli I. et al. (2017) Cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis patients with very mild clinical disability. Behav. Neurol., 2017: 7404289.
• 68. Lisi L., Navarra P., Cirocchi R. et al. (2012) Rapamycin reduces clinical signs and neuropathic pain in a chronic model of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmunol., 243: 43–51.
• 69. Damasceno A., Damasceno B., Cendes F. (2012) Brain cortical lesion load is related to cognitive dysfunction in multiple sclerosis patients. Neurology, 78. DOI: 10.1212/WNL.78.1_MeetingAbstracts.P03.079
• 70. Lu J., Kurejova M., Wirotanseng L.N. et al. (2012) Pain in experimental autoimmune encephalitis: a comparative study between different mouse models. J. Neuroinflammation, 9: 233.
• 71. Potter L.E., Paylor J.W., Suh J.S. et al. (2016) Altered excitatory-inhibitory balance within somatosensory cortex is associated with enhanced plasticity and pain sensitivity in a mouse model of multiple sclerosis. J. Neuroinflammation, 13: 142.
• 72. Gao F., Yin X., Edden R.A.E. et al. (2018) Altered hippocampal GABA and glutamate levels and uncoupling from functional connectivity in multiple sclerosis. Hippocampus, 28: 813–823.
• 73. Fletcher J.M., Lalor S.J., Sweeney C.M. et al. (2010) T cells in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. Clin. Exp. Immunol., 162: 1–11.
• 74. Gold R., Linington C., Lassmann H. (2006) Understanding pathogenesis and therapy of multiple sclerosis via animal models: 70 years of merits and culprits in experimental autoimmune encephalomyelitis research. Brain, 129(Pt. 8): 1953–1971.
• 75. Ortiz G.G., Pacheco-Moisés F.P., Bitzer-Quintero O.K. et al. (2013) Immunology and oxidative stress in multiple sclerosis: clinical and basic approach. Clin. Dev. Immunol., 2013: 708659.
• 76. Chen X., Guo C., Kong J. (2012) Oxidative stress in neurodegenerative diseases. Neural. Regen. Res., 7: 376–385. DOI: 10.3969/j.issn.1673-5374.2012.05.009.
• 77. Witherick J., Wilkins A., Scolding N., Kemp K. (2010) Mechanisms of oxidative damage in multiple sclerosis and a cell therapy approach to treatment. Autoimmune Dis., 2011: 164608.
• 78. Lassmann H., van Horssen J. (2016) Oxidative stress and its impact on neurons and glia in multiple sclerosis lesions. Biochim. Biophys. Acta, 1862: 506–510.
• 79. Spaas J., van Veggel L., Schepers M. et al. (2021) Oxidative stress and impaired oligodendrocyte precursor cell differentiation in neurological disorders. Cell Mol. Life Sci., 78: 4615–4637.
• 80. Meyer N., Rinholm J.E. (2021) Mitochondria in myelinating oligodendrocytes: slow and out of breath? Metabolites, 11: 359.
• 81. Adamczyk B., Adamczyk-Sowa M. (2016) New insights into the role of oxidative stress mechanisms in the pathophysiology and treatment of multiple sclerosis. Oxid. Med. Cell Longev., 2016: 1973834.
• 82. Zia S., Rawji K.S., Michaels N.J. et al. (2020) Microglia diversity in health and multiple sclerosis. Front. Immunol., 11: 588021.
• 83. Robinson R.R., Dietz A.K., Maroof A.M. et al. (2019) The role of glial–neuronal metabolic cooperation in modulating progression of multiple sclerosis and neuropathic pain. Immunotherapy, 11: 129–147.
• 84. Tsuda M., Inoue K. (2016) Neuron–microglia interaction by purinergic signaling in neuropathic pain following neurodegeneration. Neuropharmacology, 104: 76–81.
• 85. Pegoretti V., Swanson K.A., Bethea J.R. et al. (2020) Inflammation and oxidative stress in multiple sclerosis: consequences for therapy development. Oxid. Med. Cell Longev., 2020: 7191080.
• 86. Sarchielli P., Greco L., Floridi A. et al. (2003) Excitatory amino acids and multiple sclerosis: evidence from cerebrospinal fluid. Arch. Neurol., 60: 1082–1088.
• 87. Rodriguez-Chavez V., Moran J., Molina-Salinas G. et al. (2021) Participation of glutamatergic ionotropic receptors in excitotoxicity: the neuroprotective role of prolactin. Neuroscience, 461: 180–193.
• 88. Pereira V., Goudet C. (2019) Emerging trends in pain modulation by metabotropic glutamate receptors. Front. Mol. Neurosci., 11: 464.

Надійшла до редакції/Received: 28.01.2022
Прийнято до друку/Accepted: 03.02.2022