Переносимость и безопасность антигипертензивной терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы

ВВЕДЕНИЕ

Результаты многочисленных эпидемиологических и клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность антигипертензивной терапии в отношении редукции кардиоваскулярного риска и риска общей смерти, а также улучшения клинических исходов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) (ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002; Julius S. et al., 2004; Dahlof B. et al., 2005; Jandeleit-Dahm K.A. et al., 2005). Постулируется, что антигипертензивную терапию следует проводить настойчиво и длительно (Wang Y.R. et al., 2007). При этом достижение целевого офисного уровня АД при эффективном контроле за суточным профилем АД рассматривают как первый и обязательный залог успеха в направлении снижения смертности и летальности среди населения (Mancia G., Grassi G., 2007). За последние 10 лет в клинических рекомендациях наблюдается ужесточение требований как в достижении более низких величин целевого уровня АД, так и модуляции других традиционных факторов сердечно-сосудистого риска (Mancia G. et al., 2007). Тем не менее адекватность контроля за величиной АД рассматривается экспертами как определяющее требование в реализации эффективных программ первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных событий (Martiniuk A.L. et al., 2007).

Формально антигипертензивная терапия должна соответствовать не только высокому уровню декларированной эффективности, но и приемлемому уровню безопасности (Lumley T., 2002). Если понятие «клиническая эффективность антигипертензивных лекарственных средств» достаточно четко определено, то положение о приемлемом уровне безопасности часто подвергается различным инсинуациям. Так, в различных источниках под последним термином понимают либо общую частоту побочных эффектов, либо частоту побочных реакций (непосредственно связанных с применением лекарственного средства по мнению врача), либо комбинированный показатель побочные эффекты + побочные реакции, либо учитываются только серьезные (serious adverse events) или угрожающие жизни (life-threatening adverse effects) побочные эффекты и (или) реакции, либо используется такой показатель, как частота отказа от лечения (discontinuation rate from the treatment), связанная с проводимой терапией, либо отношение частоты отказов от лечения к общей частоте побочных эффектов (de Gaudemaris R. et al., 2002). Кроме того, необходимо отметить, что в исследованиях различного уровня и качества можно выявить чрезвычайно отличающиеся между собой сведения о частоте реализации побочных эффектов/реакций при проведении антигипертензивной терапии. Так, наиболее низкая частота последних обычно указывается в так называемых постмаркетинговых исследованиях, а наиболее высокая — в контролируемых клинических исследованиях преимущественно второй фазы (Karlberg B.E., 1993).

С другой стороны, если допустить, что информацию о безопасности любого терапевтического вмешательства следует извлекать из результатов специально спланированных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), то в клиническом смысле наиболее валидным показателем, свидетельствующим о приемлемом уровне безопасности, будет величина общей смертности. Последний показатель невозможно рассматривать изолированно от величины побочных эффектов и частоты отказов от лечения, связанных с терапевтическим вмешательством.

Таким образом, приемлемый уровень безопасности антигипертензивной терапии является производным от благоприятного влияния в отношении общей смертности при частоте побочных эффектов и отказов от лечения, желательно сопоставимой с плацебо или ниже. Кроме того, согласно требованиям независимой организации Center Watch Survey (2008) и Европейского медицинского форума (2008) безопасным медицинским продуктом может считаться такой, применение которого сопровождается приемлемым риском, позволяет получить достаточно выраженный ожидаемый положительный эффект, а также имеет доступные альтернативы. В целом можно заключить, что понятие «безопасность терапии» не может быть рассмотрено изолированно от лекарственного средства (основного и альтернативного) и популяции пациентов, в которой предполагается его применение, а также вне ожидаемого благоприятного эффекта. В этой связи общая частота побочных эффектов скорее является суррогатным маркером безопасности, чем прямым ее эквивалентом. Тем не менее именно благодаря тому, что сведения о частоте побочных эффектов/реакций собираются и обрабатываются рутинно при проведении различных клинических исследований, именно они и являются основой для формирования мнения о безопасности лекарственной терапии, являясь мерой переносимости лекарственных средств. Хотя это положение и выглядит несколько натянуто, являясь частным случаем, придется исходить из допущения о том, что профиль безопасности и профиль переносимости суть эквивалентные понятия.

ПЕРЕНОСИМОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

Реальная частота побочных эффектов и ее влияние на вероятность отказа от проводимой терапии давно занимали многих исследователей. Предполагалось, что не только тяжесть побочного эффекта, но и сам факт появления любого негативного последствия при проведении антигипертензивной терапии могут оказывать неблагоприятное влияние на приверженность пациентов к лечению. Проверка этого предположения была выполнена в метаанализе S.D. Ross и соавторов (2001). В исследование были включены 28 922 больных с АГ, получавших лечение различными антигипертензивными лекарственными средствами. Результат анализа полученных данных свидетельствует, что общая частота возникновения нежелательных побочных эффектов при проведении антигипертензивной терапии колеблется от 39,3 до 32,3% при применении диуретиков и блокаторов бета-адренорецепторов (ББА) соответственно и 37,3% — при использовании плацебо. Авторы отметили, что отечный синдром и покраснение кожи наиболее часто верифицируются у пациентов, получающих блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) (13,2 и 11,9% соответственно), кашель — в когортах больных, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (12,7%), негативные метаболические эффекты более свойственны диуретикам (12,6%), головная боль, головокружение, шаткость походки в большей мере являются результатом приема блокаторов альфа-адренорецепторов (БАА). Отметим, что психические нарушения, в том числе включающие и инсомнии и сексуальные дисфункции, выявляют среди 6,9% больных, получавших БАА, 4,9% пациентов, леченных ББА, и у 4,7% — получавших ИАПФ. Нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) чаще всего развивались на фоне лечения ББА (8,9%).

Частота отказов от лечения, связанная с реализацией побочных эффектов, в когортах больных с АГ в целом составила 6,8–17,0%, а в группе плацебо — 4,3% (табл. 1). Наиболее часто отказ от применения антигипертензивного лекарственного средства регистрировали среди лиц, получавших БМКК (6,7%), БАА (6,0%), что на 56 и 40% больше, чем в группе плацебо. В то же время достоверной разницы между группами пациентов, леченными БМКК и плацебо, в отношении частоты отказов от лечения, ассоциированных с реализацией побочных эффектов, не достигнуто (р=0,58). Наименьшая частота отказов от терапии зарегистрирована в когортах лиц, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и диуретики (в среднем около 3% в каждой группе, что на 27% выше по сравнению с плацебо). Необходимо отметить, что отмеченные различия в частоте побочных эффектов в обеих когортах по отношению к плацебо носили статистически значимый характер (p=0,038). По мнению исследователей, частота отказов от лечения не соотносится с дозой применяемого антигипертензивного лекарственного средства или продолжительностью его приема.

Таблица 1
Частота побочных эффектов и отказов от лечения у пациентов с АГ (по данным метаанализа S.D. Ross и соавторов, 2001)

ПЭ — побочный эффект.

В целом, результаты проведенного метаанализа свидетельствуют, что среди всех антигипертензивных лекарственных средств БМКК способствуют наиболее высокому риску возникновения отказов от лечения, связанных с реализацией побочных эффектов. В то же время вполне ожидаемым явился результат, демонстрирующий наиболее высокую приверженность к лечению среди пациентов, получающих БРА. Эти данные не изменялись при проведении дополнительного анализа с учетом величины суточной дозы препаратов и продолжительности ее приема.

Высокая частота побочных эффектов, связанных с применением БМКК, отмечена также и в исследовании TOLERANCE (Tolerability of high doses of lercanidipine versus high doses of other dihydropyridines in daily clinical practice). Установлено, что БМКК лерканидипин и амлодипин/нифедипин GITS (гастроинтестинальная терапевтическая система/ГИТС) способствовали реализации побочных эффектов в 74,5 и 64% случаев соответственно (Barrios V. et al., 2008). При этом количество побочных эффектов, ассоциированных с вазодилатацией, беспрецедентно высоко и составляло 60,8 и 76,8% соответственно (p<0,001). Напротив, отмечен тот факт, что диуретики, для которых негативные последствия длительного применения широко обсуждаются, оказывают более высокую переносимость, чем это можно было бы ожидать (Ross S.D. et al., 2001). По мнению D.P. Papadopoulos и V. Papademetriou (2007), клиническое значение негативных метаболических и кардиоваскулярных эффектов диуретиков несколько преувеличено.

Y.S. Kim и соавторы (2000) предприняли попытку оценить переносимость и безопасность антигипертензивной терапии у 1181 пациента с АГ на протяжении первых 12 нед лечения. Результаты анализа полученных данных свидетельствуют, что приверженность пациентов к лечению после 12 нед наблюдения составила 40,7% для ИАПФ, 66,2% — для БРА, 63,0% — для БАА, 61,3% — для БМКК, 55,8% — для ББА и 53,5% — для диуретиков соответственно (p<0,01). Среди побочных эффектов наиболее часто выявляли кашель (7,5%), головную боль (6,1%), головокружение (3,9%), покраснение кожи (3,7%) и снижение либидо (2,4%). Необходимо отметить, что такие побочные эффекты, как кашель, головная боль и покраснение кожи, были более выражены в женской популяции (p<0,05). Сухой кашель отмечали у 27,9% пациентов, получавших ИАПФ, что достоверно выше, чем аналогичный показатель в когортах больных, леченных другими антигипертензивными препаратами (p<0,01). Исследователи пришли к заключению о том, что БРА превосходят другие антигипертензивные лекарственные средства по своей переносимости и безопасности.

В детской популяции пациентов с АГ (возраст младше 6 лет) применение БРА сопровождалось беспрецедентно незначительным количеством побочных эффектов (2,2% в группе БРА против 5,6% в группе плацебо соответственно) (Flynn J.T. et al., 2008). С другой стороны, по данным FDA (Food and Drug Administration), с 1998 по 2005 г. при проведении 10 РКИ с привлечением детей с АГ (n=1707) общая частота побочных эффектов в исследуемой популяции достоверно не отличалась от таковой, получающей плацебо (Smith P.B. et al., 2008). В целом БРА отличаются высоким уровнем переносимости и безопасности (Mazzolai L., Burnier M., 1999; Xi G.L. et al., 2008).

К настоящему времени сложилась ситуация, в которой профиль переносимости антигипертензивного лекарственного средства рассматривают как благоприятный в случае соответствия такового профилю БРА, поскольку исследования с привлечением плацебо-контроля в РКИ, посвященных АГ, не проводятся по этическим соображениям. Так, метаанализ, проведенный L.M. Van Bortel и соавторами, (2008) призван был доказать, что ББА небиволол (в дозе 5 мг/сут) способствует реализации значительно меньшего количества побочных эффектов, чем БРА лозартан (относительный риск (ОР)=0,52; p=0,016), другие ББА (ОР=0,56; p=0,007), БМКК нифедипин (ОР=0,49; p<0,001) или комбинации антигипертензивных лекарственных средств (ОР=0,59; p<0,001).

Таким образом, наиболее благоприятный профиль переносимости среди всех антигипертензивных лекарственных средств оказывают БРА. Этот класс веществ отличает высокая приверженность пациентов к лечению и низкая частота отказов от терапии, связанная с возникновением побочных эффектов. Вместе с тем БРА и ИАПФ обладают не только весьма близким терапевтическим потенциалом, но и сопоставимым качеством вероятных побочных эффектов. Во многих случаях БРА, имеющие более оптимальный профиль безопасности, рекомендуются в качестве адекватной замены для ИАПФ при непереносимости последних. При этом реальная частота побочных эффектов представителей класса ИАПФ занижается.

ЧАСТОТА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ БЛОКАТОРАМИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ

Наиболее частыми побочными эффектами при применении ИАПФ и БРА являются кашель, артериальная гипотензия, головокружение, кожная сыпь и нарушение функции почек с элевацией уровня калия и креатинина. Другие негативные последствия, включая и потенциально угрожающий жизни ангионевротический отек, регистрируют значительно реже — менее чем в 1,5% случаев. Так, в постмаркетинговом исследовании ACCEPT (The Accupril Canadian Clinical Evaluation and Patient Teaching) общая частота побочных эффектов, связанных с применением ИАПФ, составила 26,2%. При этом кашель отмечали в 3,6% случаев, а серьезные побочные эффекты — всего в 1,5% случаев (Larochelle P. et al., 1994). Фактически переносимость ИАПФ и БРА определяется частотой отказов от лечения, связанных с кашлем, гипотензией в ортостазе, ангионевротическим отеком и иногда почечной дисфункцией. Так, G.B. Pylypchuk (1998) проанализировал результаты завершенных клинических исследований, посвященных применению ИАПФ и БРА в 1975–1997 гг. Автор установил, что БРА обладают сопоставимой с ИАПФ клинической эффективностью у пациентов с АГ. Однако частота побочных эффектов (в том числе кашля и ангионевротического отека) и отказов от лечения статистически значимо ниже и не отличается существенным образом от таковой в группах пациентов, принимавших плацебо. Последнее обстоятельство позволило расценить профиль безопасности БРА как отличный (excellent).

ПЕРСИСТИРУЮЩИЙ КАШЕЛЬ

Кашель является одним из наиболее часто регистрируемых побочных эффектов ИАПФ. По данным различных авторов частота кашля, ассоциированного с применением ИАПФ, может варьировать от 0,2 до 37% случаев, а иногда и выше (Materson B.J., 1992; Karlberg B.E., 1993; Punzi H.A., 1993; Woo K.S., Nicholls M.G.,1995; Lee S.C. et al., 2001; Culy C.R., Jarvis B., 2002; Dicpinigaitis P.V., 2006). Предполагают, что наиболее реальные данные (в пределах 33%) приведены в результатах крупных плацебо-контролируемых РКИ. Напротив, постмаркетинговые исследования скорее всего содержат чрезвычайно заниженные данные: 0,5–12% (Israili Z.H., Hall W.D., 1992; Karlberg B.E., 1993). Так, по мнению P.M. Just (1989), большинство ИАПФ (эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл, цилазаприл, хинаприл) способствуют индукции кашля приблизительно в 15% случаях. Необходимо отметить, что анализ полученных данных был проведен ретроспективно. Напротив, в специально спланированном РКИ, проведенном Y. Lacourciere и J. Lefebvre (1995), частота кашля при применении лизиноприла у больных с АГ достигала 72%. По данным Y. Lacourciere (1999) назначение БРА сопровождается возникновением кашля приблизительно у 16% пациентов, тогда как ИАПФ — у 60% больных. Необходимо отметить, что в группе плацебо частота индуцированного кашля также была достаточно высока и составляла 9,7%. R.Z. Paster и соавторы (1998) отметили, что ИАПФ уже при 8-недельном применении способны индуцировать развитие кашля почти у 88% пациентов, тогда как частота формирования этого побочного эффекта при применении БРА сопоставима с плацебо (36,7 и 31,4% соответственно). Кроме того, частота верификации кашля может быть ассоциирована с характером популяции пациентов, вовлекаемых в РКИ (табл. 2). C другой стороны, W.J. Elliott (1996) не выявил каких-либо гендерных, возрастных или расовых различий в отношении частоты отказов от лечения ИАПФ, ассоциированных с возникновением кашля.

Таблица 2
Частота индуцированного кашля у больных с АГ при применении блокаторов ренин-ангиотензиновой системы по сравнению с плацебо

Таким образом, реальная частота кашля при применении ИАПФ значительно занижена и представляет собой реальную клиническую проблему, существенным образом влияющую на комплаентность пациентов к лечению.

При этом общим признаком этого побочного эффекта является непродуктивный и персистирующий характер кашля, склонность к спонтанному исчезновению уже через несколько дней или недель после возникновения. Аналогичные данные представил W.J. Elliott (1996) для представителей негроидной расы. L. Reisin и A. Schneeweiss (1992) обследовали 172 пациента с АГ и ИАПФ-ассоциированным кашлем. Авторы пришли к заключению о том, что продолжение применения ИАПФ, несмотря на возникновение кашля, сопровождается спонтанной редукцией побочного эффекта у 55% пациентов в среднем через 3 мес. Тем не менее исследователи пришли к заключению, что в клиническом плане пролонгация использования ИАПФ при возникновении кашля выглядит не совсем реальной, поскольку в большинстве случаев пациент принимает решение о прекращении приема лекарственного средства самостоятельно.

Существует мнение о том, что сухой персистирующий кашель является классспецифическим побочным эффектом для ИАПФ, ассоциированным с избыточной концентрацией брадикинина в плазме крови (Dicpinigaitis P.V., 2006). Однако отказы от лечения по этой причине регистрируются не более чем в 10% случаев (Sharif M.N. et al., 1994). В то же время некоторые исследователи не рассматривают кашель как классспецифический побочный эффект ИАПФ (Unnikrishnan D. et al., 2004). Так, H. Okumura и соавторы (2001) не выявили взаимосвязи между полиморфизмом АПФ, концентрацией брадикинина в плазме крови, субстанцией Р и частотой возникновения персистирующего ИАПФ-зависимого кашля.

S. Mukae и соавторы (2000) с помощью полимеразной цепной реакции идентифицировали полиморфизм гена рецепторов к брадикинину как -58 Т (тимин)/Ц (цитозин) (-58 Т/Ц-генотип) у здоровых лиц и пациентов с АГ и ИАПФ-зависимым кашлем. Авторы показали, что Ц/Ц-генотип и наличие Ц-аллели у носителей -58 Т/Ц-генотипа чаще всего выявляют у пациентов с нелеченой АГ, чем у нормотензивных лиц. С другой стороны, Т/Т-генотип и наличие Т-аллели достоверно чаще верифицировали у пациентов с ИАПФ-зависимым кашлем, чем без такового. Причем эти тенденции достоверно чаще выявляли у лиц женского пола. Результаты дополнительного анализа рецепторов брадикинина 2-го типа свидетельствуют, что Т-аллель имеет более высокий транскрипционный потенциал, чем Ц-аллель. Авторы пришли к заключению о том, что различия в транскрипционной активности Т- и Ц-аллелей гена рецепторов брадикинина 2-го типа могут лежать в основе риска возникновения ИАПФ-зивисимого кашля. Кроме того, R.Y. Zee и соавторы (1998) предположили, что наряду с полиморфизмом рецепторов к брадикинину полиморфизм АПФ и химаз также можно рассматривать в качестве потенциальных кандидатов на роль факторов, вовлеченных в процессы индукции кашля при применении ИАПФ. При проведении плацебо-контролируемого перекрестного исследования отобраны 99 больных с ИАПФ-зависимым кашлем и 70 лиц контрольной группы, у которых не удалось зарегистрировать кашель при повторных применениях ИАПФ. Результаты анализа полученных данных свидетельствуют, что частота верификации D- и I-аллелей АПФ составила 0,56 и 0,44 (для исследуемой группы), 0,56 и 0,44 (для контрольной группы) соответственно; частота детекции A- и B-аллелей химаз — 0,56 и 0,44 (для исследуемой группы), 0,46 и 0,54 (для контрольной группы) соответственно; частота выявляемости аллелей для В₂-рецептора к брадикинину (наличие или отсутствие с 21 по 29 ненуклеотидной последовательности) составила 0,52 и 0,48 (для исследуемой группы), 0,53 и 0,47 (для контрольной группы) соответственно. Авторы пришли к заключению о том, что полиморфизм структур, опосредующих эффекты брадикинина, не только не может объяснить различия в возникновении кашля, но и его периодическую персистенцию у пациентов, принимающих ИАПФ.

Установлено, что в некоторых популяциях пациентов, например с сердечной недостаточностью или сахарным диабетом, частота возникновения ИАПФ-зависимого кашля более высока. В метаанализе R. Lakhdar и соавторов (2008), посвященном эффективности и безопасности БРА, ИАПФ (n=8961) и их комбинации у пациентов (n=18160) с сердечной недостаточностью, развившейся вследствие различных причин, установлено, что риск возникновения кашля (ОР=0,84, 95% ДИ=0,65–1,09; р=0,19, I(2)=0%) и ангионевротического отека (ОР=0,88, 95% CI =0,43–1,80; р=0,72, I(2)=0%) не изменяется при применении комбинации ИАПФ и БРА по сравнению с монотерапией каждым из них.

С другой стороны, частота возникновения кашля и нарушения вкусовых ощущений при длительном применении ИАПФ и ББА является вполне сопоставимой (Rosenthal J. et al., 1996), а при использовании тиазидовых диуретиков может достигать 34% (Lacourciere Y., Lefebvre J., 1995).

Таким образом, возникновение кашля при использовании достаточно широкого спектра антигипертензивных средств не является редкостью и, вероятно, может рассматриваться как ответ на системную вазодилатацию. С другой стороны, ИАПФ, опосредующие таковую непосредственно за счет накопления пула брадикинина, действительно чаще всего способны индуцировать кашель и в этом смысле последний является «классспецифическим побочным эффектом». В целом, необходимо отметить, что частота кашля при использовании альтернативной стратегии лечения АГ с применением БРА почти в 2 раза ниже, чем при применении ИАПФ (Lacourciere Y., Lefebvre J., 1995; Matchar D.B. et al., 2008).

ГИПОТЕНЗИЯ В ОРТОСТАЗЕ

C.R. Culy и B. Jarvis (2002) сообщили о том, что гипотензию в отростазе отмечают при применении ИАПФ в 4,3% случаев независимо от использованной дозы ИАПФ. В РКИ HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) частота отказов от лечения, связанных с гипотензией в ортостазе или головокружением, составила 1,9% против 1,5% в группе плацебо. Каких-либо расовых, гендерных или возрастных различий в отношении частоты возникновения гипотензии в ортостазе не выявлено. Вместе с тем наиболее часто этот побочный эффект возникает у детей и пациентов старших возрастных групп, особенно при комбинации ИАПФ с диуретиком (Wing L.M. et al., 2003). Непосредственных сопоставлений частоты гипотензии в отростазе при лечении ИАПФ и БРА не проводили.

АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК

Ангионевротический отек — достаточно редкий, но потенциально угрожающий жизни негативный побочный эффект ИАПФ. Реальная частота ангионевротического отека не известна, поскольку во многих случаях таковой не распознается и не регистрируется (Chase M.P. et al., 2000; Howes L.G., Tran D., 2002; Garcia-Pavia P. et al., 2007). По мнению J.B. Byrd и соавторов (2006), ангионевротический отек при применении ИАПФ может развиваться почти в 6% случаев. Напротив, K.K. Warner и соавторы (2000) полагают, что реальная частота этого побочного эффекта не превышает 0,1–0,5%. Установлено, что частота выявляемости ангионевротического отека выше у лиц негроидной расы, женщин и больных сахарным диабетом в 4; 2 и 12 раз соответственно (Sica D.A., Black H.R., 2002; Miller D.R. et al., 2008). Необходимо отметить, что у тех пациентов, которые ранее демонстрировали признаки ангионевротического отека, частота возникновения последнего, даже при применении БРА, может достигать 50% (Roskiewicz F. et al., 2007). В целом, хотя механизм формирования ангионевротического отека при применении ИАПФ и БРА сходен (Lefebvre J. et al., 2002), частота возникновения этого побочного эффекта при применении ИАПФ выше почти в 2 раза (Warner K.K. et al., 2000; Sica D.A., Black H.R., 2002). По данным Adverse Event Reporting System database эпизоды ангионевротического отека, ассоциированные с применением ИАПФ и БРА, склонны к спонтанной регрессии (Roskiewicz F. et al., 2007). По мнению M. Gulec и соавторов (2007) реальная частота ангионевротического отека — потенциально угрожающего жизни осложнения ИАПФ — существенно завышена.

ПОЧЕЧНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Большинство исследователей склонны считать, что частота элевации концентрации креатинина и калия в плазме крови, а также редукция скорости клубочковой фильтрации при применении ИАПФ и БРА являются эпизодическим событием (Ahuja T.S. et al., 2000). Более того, в рекомендациях NKF (National Kidney Foundation, США) указывается, что возникновение элевации креатинина в плазме крови не только может иметь эпизодический характер, но и непосредственно ассоциируется с реализацией нефропротекторного эффекта (Sarnak M.J. et al., 2003). При этом пролонгация применения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы может сопровождаться редукцией концентрации креатинина в плазме крови и улучшением функции почек (DiBianco R., 1986). Вместе с тем реальная частота нарушений функции почек при применении БРА не превышает таковую при использовании ИАПФ (Yusuf S. et al., 2008).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Необходимо отметить, что частота возникновения побочных эффектов при проведении антигипертензивной терапии не может быть расценена как незначительная и умеренная. В среднем >80% пациентов на протяжении первых месяцев лечения отмечают те или иные негативные побочные эффекты. В этой связи игнорирование клинического значения уровня переносимости антигипертензивной терапии может сопровождаться выраженным снижением приверженности пациента к лечению даже в том случае, когда он не отказывается от терапии немедленно после возникновения нежелательного события. Попытки достижения наиболее благоприятного профиля переносимости позитивно отражаются на безопасности антигипертензивной терапии в целом и позволяют достичь длительного сохранения терапевтического потенциала лекарственного средства. В этом отношении БРА выглядят наиболее привлекательно, особенно с точки зрения существования как минимум сопоставимой клинической эффективности с ИАПФ и более высокого уровня безопасности, соответствуя всем критериям безопасного медицинского продукта по Center Watch Survey (2008) и Европейского медицинского форума (2008). Не случайно вот уже 2-й год подряд количество назначений БРА по показанию АГ в развитых странах мира выше, чем ИАПФ (Baglioni P. et al., 2007; Kroner B.A. et al., 2008). Этот факт является наглядным свидетельством повышенного внимания практикующих специалистов к проблемам безопасности антигипертензивной терапии.

Ссылки

• 1. Ahuja T.S., Freeman D. Jr, Mahnken J.D. et al. (2000) Predic­tors of the development of hyperkalemia in patients usingangio­tensin-convertingenzyme inhibitors. Am. J. Nephrol., 20: 268–272.
• 2. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Col­laborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Low­ering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (2002) Major out­comes in high-risk hypertensive patients randomized to angio­tensin-convertingenzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Loweringtreatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288(23): 2981–2997.
• 3. Baglioni P., Mascitelli L., Pezzetta F. (2007) Questioningthe leadingrole of angiotensin receptor blockers in the management of hypertension. Int. J. Clin. Pract., 61(8): 1420.
• 4. Barrios V., Escobar C., de la Figuera M. et al. (2008) Tolerabil­ity of high doses of lercanidipine versus high doses of other dihy­dropyridines in daily clinical practice: the TOLERANCE Study. Cardiovasc. Ther., 26(1): 2–9.
• 5. Byrd J.B., Adam A., Brown N.J. (2006) Angiotensin-convert­ingenzyme inhibitor-associated angioedema. Immunol. Allergy Clin. North. Am., 26(4): 725–737.
• 6. Chase M.P., Fiarman G.S., Scholz F.J., MacDermott R.P. (2000) Angioedema of the small bowel due to an angiotensin-convertingenzyme inhibitor. J. Clin. Gastroenterol., 31(3): 254–257.
• 7. Culy C.R., Jarvis B. (2002) Quinapril: a further update of its pharmacology and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs, 62(2): 339–385.
• 8. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine addingperindopril as required versus atenolol addingbendoflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure LoweringArm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet, 366: 895–906.
• 9. de Gaudemaris R., Lang T., Chatellier G. et al. (2002) Socio­economic inequalities in hypertension prevalence and care: the IHPAF Study. Hypertension, 39(6): 1119–1125.
• 10. DiBianco R. (1986) Adverse reactions with angiotensin-con­vertingenzyme inhibitors. Med. Toxicol., 1(2): 122–141.
• 11. Dicpinigaitis P.V. (2006) Angiotensin-convertingenzyme in­hibitor-induced cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 129(1 Suppl): 169S–173S.
• 12. Elliott W.J. (1996) Higher incidence of discontinuation of angiotensin convertingenzyme inhibitors due to cough in black subjects. Clin. Pharmacol. Ther., 60(5): 582–588.
• 13. Flynn J.T., Meyers K.E., Neto J.P. et al.; Pediatric Valsartan Study Group (2008) Efficacy and Safety of the Angiotensin Recep­tor Blocker Valsartan in Children With Hypertension Aged 1 to 5 Years. Hypertension, 52(2): 222–228.
• 14. Garcia-Pavia P., Tomas J.M., Alonso-Pulpón L. (2007) Late-onset angioedema due to an angiotensin-convertingenzyme in­hibitor. Can. J. Cardiol., 23(4): 315–316.
• 15. Gulec M., Caliskaner Z., Kartal O. et al. (2007) Not all ACE inhibitor related angioedema is always evident: a case which is misdiagnosed as panic attack and speech disorder. Allergol. Im­munopathol. (Madr.), 35(6): 278–279.
• 16. Howes L.G., Tran D. (2002) Can angiotensin receptor antago­nists be used safely in patients with previous ACE inhibitor-induced angioedema? DrugSaf., 25(2): 73–76.
• 17. Israili Z.H., Hall W.D. (1992) Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-convertingenzyme inhibitor therapy. A reviewof the literature and pathophysiology. Ann. Intern. Med., 117(3): 234–242.
• 18. Jandeleit-Dahm K.A., Tikellis C., Reid C.M. et al. (2005) Why blockade of the renin-angiotensin system reduces the incidence of new-onset diabetes. J. Hypertens., 23(3): 463–473.
• 19. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. (2004) Outcome in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regi­mens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet, 363: 2022–2031.
• 20. Just P.M. (1989) The positive association of cough with an­giotensin-convertingenzyme inhibitors. Pharmacotherapy, 9(2): 82–87.
• 21. Karlberg B.E. (1993) Cough and inhibition of the renin-an­giotensin system. J. Hypertens. Suppl., 11(3): S49–52.
• 22. Kim Y.S., Park H.S., Sunwoo S. et al.; Korea Post-Market­ing Surveillance Research Group (2000) Short-term safety and tolerability of antihypertensive agents in Korean patients: an observational study. Pharmacoepidemiol. DrugSaf., 9(7): 603–609.
• 23. Kroner B.A., Billups S.J., Garrison K.M. et al. (2008) Actual versus projected cost avoidance for clinical pharmacy specialist-initiated medication conversions in a primary care settingin an integrated health system. J. Manag. Care Pharm., 14(2): 155–163.
• 24. Lacourcière Y. (1999) The Incidence of Cough: A Comparison of Lisinopril, Placebo and Telmisartan, A Novel Angiotensin II Antagonist. Telmisartan Cough Study Group. Int. J. Clin. Pract., 53(2): 99–103.
• 25. Lacourcière Y., Lefebvre J. (1995) Modulation of the renin-angiotensin-aldosterone system and cough. Can. J. Cardiol., 11 (Suppl F): 33F–39F.
• 26. Lakhdar R., Al-Mallah M.H., Lanfear D.E. (2008) Safety and tolerability of angiotensin-convertingenzyme inhibitor versus the combination of angiotensin-convertingenzyme inhibitor and an­giotensin receptor blocker in patients with left ventricular dysfunc­tion: a systematic reviewand meta-analysis of randomized con­trolled trials. J. Card. Fail., 14(3): 181–188.
• 27. Larochelle P., Haynes B., Maron N., Dugas S. (1994) A post­marketingsurveillance evaluation of quinapril in 3742 Canadian hypertensive patients: the ACCEPT Study. Accupril Canadian Clinical Evaluation and Patient Teaching. Clin. Ther., 16(5): 838–853.
• 28. Lee S.C., Park S.W., Kim D.K. et al. (2001) Iron supplemen­tation inhibits cough associated with ACE inhibitors. Hypertension, 38(2): 166–170.
• 29. Lefebvre J., Murphey L.J., Hartert T.V. (2002) Dipeptidyl peptidase IV activity in patients with ACE-inhibitor-associated angioedema. Hypertension, 39(2 Pt 2): 460–464.
• 30. Lumley T. (2002) Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Stat. Med., 21(16): 2313–2324.
• 31. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (2007) 2007Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the Euro­pean Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart. J., 28(12); 1462–1536.
• 32. Mancia G., Grassi G. (2007) European, American and British Guidelines: similarities and differences. In: H.R. Black, W.J. Elliott (Eds) Hypertension. A companion to Braunwald’s Heart diseases. Saunders-Elsevier, Amsterdam, p. 571–575.
• 33. Martiniuk A.L., Lee C.M., Lawes C.M. et al.; Asia-Pacific Cohort Studies Collaboration (2007) Hypertension: its prevalence and population-attributable fraction for mortality from cardiovas­cular disease in the Asia-Pacific region. J. Hypertens., 25(1): 73–79.
• 34. Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al. (2008) Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-con­vertingenzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treatingessential hypertension. Ann. Intern. Med., 148(1): 16–29.
• 35. Materson B.J. (1992) Adverse effects of angiotensin-convert­ingenzyme inhibitors in antihypertensive therapy with focus on quinapril. Am. J. Cardiol., 69(10): 46C–53C.
• 36. Mazzolai L., Burnier M. (1999) Comparative safety and toler­ability of angiotensin II receptor antagonists. DrugSaf., 21(1): 23–33.
• 37. Miller D.R., Oliveria S.A., Berlowitz D.R. et al. (2008) An­gioedema Incidence in US Veterans InitiatingAngiotensin-Con­vertingEnzyme Inhibitors. Hypertension, 51: 1624–1630.
• 38. Mukae S., Aoki S., Itoh S. et al. (2000) Bradykinin B(2) Recep­tor Gene Polymorphism Is Associated With Angiotensin-Convert­ingEnzyme Inhibitor-Related Cough. Hypertension, 36(1): 127–131.
• 39. Okumura H., Nishimura E., Kariya S. et al. (2001) No relation between angiotensin-convertingenzyme (ACE) inhibitor-induced cough and ACE gene polymorphism, plasma bradykinin, substance P and ACE inhibitor concentration in Japanese patients. Yakugaku Zasshi., 121(3): 253–257.
• 40. Papadopoulos D.P., Papademetriou V. (2007) Metabolic side effects and cardiovascular events of diuretics: should a diuretic remain the first choice therapy in hypertension treatment? The case of yes. Clin. Exp. Hypertens., 29(8): 503–516.
• 41. Paster R.Z., Snavely D.B., Sweet A.R. et al. (1998) Use of losartan in the treatment of hypertensive patients with a history of cough induced by angiotensin-convertingenzyme inhibitors. Clin. Ther., 20(5): 978–989.
• 42. Punzi H.A. (1993) Safety update: focus on cough. Am. J. Cardiol., 72(20): 45H–48H.
• 43. Pylypchuk G.B. (1998) ACE Inhibitor- Versus Angiotensin II Blocker-Induced Cough and Angioedema. Ann. Pharmacother., 32(10): 1060–1066.
• 44. Ravid D., Lishner M., Lang R., Ravid M. (1994) Angiotensin-convertingenzyme inhibitors and cough: a prospective evaluation in hypertension and in congestive heart failure. J. Clin. Pharmacol., 34(11): 1116–1120.
• 45. Reisin L., Schneeweiss A. (1992) Complete spontaneous re­mission of cough induced by ACE inhibitors duringchronic therapy in hypertensive patients. J. Hum. Hypertens., 6(4): 333–335.
• 46. Rosenthal J., Bahrmann H., Benkert K. et al. (1996) Analysis of adverse effects amongpatients with essential hypertension receiv­ingan ACE inhibitor or a beta-blocker. Cardiology, 87(5): 409–414.
• 47. Roskiewicz F., Andriamanana I., Gras-Champel V. et al. (2007) Iatrogenic angioedema: the role of angiotensin convertingenzyme inhibitor and angiotensin II receptor blockers. Nephrol. Ther., 3(3): 89-95.
• 48. Ross S.D., Akhras K.S., Zhang S. et al. (2001) Discontinuation of antihypertensive drugs due to adverse events: a systematic reviewand meta-analysis. Pharmacotherapy, 21(8): 940–953.
• 49. Sarnak M.J., Levey A.S., Schoolwerth A.C. et al.; American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiol­ogy and Prevention (2003) Kidney disease as a risk factor for devel­opment of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemi­ology and Prevention. Circulation, 108(17): 2154–2169.
• 50. Sharif M.N., Evans B.L., Pylypchuk G.B. (1994) Cough in­duced by quinapril with resolution after changingto fosinopril. Ann. Pharmacother., 28(6): 720–722.
• 51. Sica D.A., Black H.R. (2002) Angioedema in heart failure: occurrence with ACE inhibitors and safety of angiotensin receptor blocker therapy. Congest. Heart Fail., 8(6): 334–41, 345.
• 52. Smith P.B., Li J.S., Murphy M.D. et al. (2008) Safety of pla­cebo controls in pediatric hypertension trials. Hypertension, 51(4): 829–833.
• 53. Unnikrishnan D., Murakonda P., Dharmarajan T.S. (2004) If it is not cough, it must be dysgeusia: differingadverse effects of angiotensin-convertingenzyme inhibitors in the same individual. J. Am. Med. Dir. Assoc., 5(2): 107–110.
• 54. Van Bortel L.M., Fici F., Mascagni F. (2008) Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs: a meta-analysis. Am. J. Cardiovasc. Drugs, 8(1): 35–44.
• 55. Wang Y.R., Alexander G.C., Stafford R.S. (2007) Outpatient hypertension treatment, treatment intensification, and control in Western Europe and the United States. Arch. Intern. Med., 167: 141–147.
• 56. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. (2000) Angio­tensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema. Ann. Pharmacother., 34(4): 526–528.
• 57. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. (2003) A comparison of outcomes with angiotensin-convertingenzyme einhibitors and diuretics for hyper tension in the elderly. N. Engl. J. Med., 348(7): 583–592.
• 58. Woo K.S., Nicholls M.G. (1995) High prevalence of persistent cough with angiotensin convertingenzyme inhibitors in Chinese. Br. J. Clin. Pharmacol., 40(2): 141–144.
• 59. Xi G.L., Cheng J.W., Lu G.C. (2008) Meta-analysis of random­ized controlled trials comparingtelmisartan with losartan in the treatment of patients with hypertension. Am. J. Hypertens., 21(5): 546–552.
• 60. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al.; ONTARGET Investigators (2008) Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med., 358(15): 1547–1559.
• 61. Zee R.Y., Rao V.S., Paster R.Z. et al. (1998) Three candidate genes and angiotensin-convertingenzyme inhibitor-related cough: a pharmacogenetic analysis. Hypertension, 31(4): 925–928.