17–18 ноября 2011 г. в столице Украины состоялась Международная научно-практическая конференция «Дни гастроэнтерологии в Киеве. Все про целиакию: врачи для врачей». На этом мероприятии ведущими специалистами в области терапии, гастроэнтерологии, гинекологии, патоморфологии, иммунологии были освещены наиболее актуальные проблемы, связанные с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Среди многочисленных выступлений большой интерес аудитории вызвали доклады, раскрывающие современные подходы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и патологии гепатобилиарной системы. В данной публикации подробно освещаются эти темы.
Одним из первых на конференции обсуждался вопрос кислотосупрессивной терапии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), представленный доцентом кафедры внутренней медицины Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца Владимиром Чернявским. Согласно международным данным, изжога и другие проявления ГЭРБ, в настоящее время наиболее распространенные среди населения разных стран (до 48%), приводят не только к нарушению качества жизни пациентов, но и к повышению риска аденокарциномы пищевода.
Причины и условия возникновения ГЭРБ в каждом случае строго индивидуальны. Исходя из современных представлений о заболевании даже в типичных случаях пока не существует реальной возможности вылечить ГЭРБ раз и навсегда. В этой связи в медицинской практике преимущественно применяют длительную патогенетическую терапию, направленную на снижение агрессивного воздействия кислотно-пептического фактора на слизистую оболочку пищевода.
По мнению В. Чернявского, для отечественной клинической практики характерна необоснованная полипрагмазия в лечении пациентов с ГЭРБ, нередко используется стратегия step up, неверно трактуется стратегия step down.
Cегодня благодаря доступности и активной телерекламе безрецептурных быстродействующих препаратов для купирования симптомов, вызванных повреждающим действием кислоты (антациды, альгинаты), многие больные с умеренно выраженными симптомами ГЭРБ прибегают к самостоятельному лечению. В Генвальских рекомендациях (1999) по лечению ГЭРБ отмечено, что большинство пациентов применяют безрецептурные препараты наряду с коррекцией диеты еще до визита к врачу, причем эффект от этих мероприятий является недостаточным, что и становится поводом для обращения за медицинской помощью. Лечение препаратами этих групп приемлемо в случаях, когда применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) противопоказано (период беременности, идиосинкразия, аллергические реакции). Следует помнить, что продолжительность действия антацидов составляет не более 1 ч, альгинатов — до приема пищи.
Пациентам с выраженными симптомами ГЭРБ на фоне объективно установленного нарушения моторно-эвакуаторной функции желудка показано дифференцированное применение прокинетиков. Однако в большинстве случаев оптимальной и наиболее оправданной является кислотоподавляющая терапия.
Более 10 лет назад достоверно доказано превосходство ИПП над блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов — как в скорости купирования симптомов, так и в конечном клиническом результате, переносимости лечения и профиле лекарственного взаимодействия. Данные доказательной медицины, cо слов докладчика, указывают на то, что ИПП при кислотозависимых заболеваниях эффективно купируют симптомы и способствуют заживлению дефекта слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки к концу курса лечения.
Больным с рефлюкс-эзофагитом показано лечение ИПП продолжительностью 4–12 нед. При этом следует учитывать нюансы антисекреторной терапии. Во-первых, оптимальным является применение ИПП 1 раз в сутки за 0,5–1 ч до еды — такой режим приема обеспечивает максимальный антисекреторный эффект и снижает вероятность взаимодействия препарата с пищей. Во-вторых, для пациентов с неэрозивной ГЭРБ приемлем короткий курс или терапия «по требованию» до устранения симптомов. В-третьих, следует учитывать необходимость назначения препаратов из расчета цена/качество. По мнению В. Чернявского, до тех пор, пока лекарства в Украине пациент будет вынужден покупать за свой счет, вопрос стоимости лечения будет оставаться актуальным. Следует отдавать предпочтение недорогим препаратам с доказанной (желательно в одной из развитых стран Европейского Союза) биоэквивалентностью.
Сегодня, имея негативный опыт применения генериков омепразола, многие врачи избегают его повседневного назначения пациентам. Однако с появлением качественных и проверенных препаратов европейского производства, в частности, препарата Лосепразол® («PRO.MED.CS Praha a.s.», Чешская Республика), частота назначения омепразола пациентам с наличием изжоги и других проявлений ГЭРБ значительно возросла. Кислотоингибирующий эффект препарата является ожидаемым и достаточно выраженным. По данным докладчика, заживление дефектов слизистой оболочки при рефлюкс-эзофагите степени А отмечено у 93%, степени В — у 87% пациентов (n=60) в течение 1 мес применения препарата.
Согласно международным подходам к лечению пациентов с эзофагитом, после заживления эрозий необходимо длительное лечение ИПП (в случае их клинической эффективности), поскольку после прекращения медикаментозной терапии характерно развитие рецидивов. При этом почти у 80% пациентов с рецидивом заболевания через 6–12 мес выявляют эзофагит. Поэтому рекомендуется проведение долгосрочной, ежедневной терапии ИПП с назначением препарата в наиболее низкой эффективной дозе, базируемой на контроле симптомов. Переход (step down) на лечение блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или антацидами не рекомендован.
Важной составляющей успешного лечения является модификация образа жизни (избежание употребления пищевых продуктов и лекарственных средств, способствующих рефлюксу — алкоголя, кофе, жирной пищи, теофиллина, антихолинергических средств и др.), а также лечение сопутствующей патологии.
В. Чернявский также отметил эффективность применения урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе, который, по данным многочисленных исследований, отмечается у 5–20% пациентов с ГЭРБ. В основе патогенеза заболевания лежит повреждающее действие ферментов поджелудочной железы и желчных кислот на слизистую оболочку пищевода, приводящее к разрушению муцинового барьера. Кроме того, гидрофобные желчные кислоты повреждают мембраны клеток эпителия, вследствие чего клетки становятся более чувствительными к воздействию соляной кислоты и пепсина. Существует мнение, что наличие дуоденального содержимого в рефлюксате может быть причиной более тяжелого течения ГЭРБ и развития осложнений заболеваний (пищевода Барретта, аденокарциномы пищевода).
Под воздействием УДХК желчные кислоты, содержащиеся в рефлюксате, переходят в водорастворимую форму, которая в меньшей степени раздражает слизистую оболочку желудка и пищевода. При «щелочном» гастроэзофагеальном рефлюксе рекомендован прием УДХК по 250 мг 2 раза в сутки в течение 8 нед.
Более детальный доклад о новых возможностях применения УДХК в клинической практике был представлен Юрием Степановым, и.о. директора ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», профессором, заведующим кафедрой гастроэнтерологии и терапии Днепропетровской медицинской академии, который отметил, что УДХК занимает достойное место в перечне современных гепатопротекторов, в полной мере соответствуя требованиям, которые стоят перед врачом в решении проблем лечения заболеваний печени, а именно:
- защита гепатоцита от разрушения;
- нормализация функционирования гепатоцита;
- сдерживание жировой дистрофии;
- уменьшение выраженности воспаления;
- сдерживание фиброза;
- уменьшение клинических проявлений цирроза печени (портальная гипертензия, энцефалопатия);
- улучшение самочувствия больного: уменьшение выраженности боли и тяжести в подреберье, астении, желтушности, отрыжки, рвоты и др.
В эксперименте на культурах клеток, а также в ходе клинических исследований при заболеваниях, сопровождающихся синдромом цитолиза, доказано цитопротекторное действие УДХК на гепатоциты, эритроциты и клетки слизистой оболочки желудка за счет возможности встраивания кислоты в мембраны этих клеток.
Ю. Степанов акцентировал внимание на широком применении в клинической практике препарата УДХК Урсосан («PRO MED.CS Praha a.s.», Чешская Республика). Благодаря антихолестатическому, гипохолестеринемическому и литолитическому действию препарат эффективен в предотвращении и лечении заболеваний гепатобилиарной сферы и их осложнений. Докладчик отметил значение профилактики желчнокаменной болезни на ее начальной стадии — билиарного сладжа. Применение УДХК на этом этапе позволяет избежать образования холестериновых конкрементов в желчном пузыре (ЖП). Однако даже при их наличии прием УДХК позволяет устранить такие осложнения, как воспаление и пролежни стенки ЖП, рак ЖП. Этот эффект достигается благодаря существенному изменению состава желчи в сторону ее неагрессивных гидрофильных компонентов (до 50%) вследствие проведения курса лечения УДХК. Еще один важный эффект УДХК-терапии — снижение уровня холестерина в крови.
Широкий спектр действия УДХК, а также приведенные в докладе многочисленные международные и отечественные исследования подтверждают разносторонний (цитопротекторный, гепатопротекторный, антиоксидантный, гипохолестеринемический, литолитический, антихолестатический, антифибротический, иммуномодулирующий, регулирующий апоптоз) лечебный эффект препарата Урсосан.
Так, данные исследования S.N. Cullen и соавторов (2006) показывают, что антифибротическое действие УДХК является дозозависимым. В течение 2 лет пациенты с первичным склерозирующим холангитом, распределенные на три группы, получали разные дозы препарата (10; 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки). В результате лечения достоверное гистологическое снижение выраженности фиброза отмечено у 9, 18 и 33% пациентов в исследуемых группах соответственно.
Актуальной клинической проблемой, по словам докладчика, остается апоптоз, возникающий вследствие вирусного, аутоиммунного, жирового, токсического, генетического поражений печени. Согласно современной концепции, интенсивная гибель клеток провоцирует развитие фиброза. Препараты УДХК способствуют снижению выраженности апоптоза.
Ю. Степанов также предоставил современные данные о возможности применения УДХК в лечении внутрипеченочного холестаза у беременных — на примере исследования R. Zapata и соавторов (2005), проведенного при участии 48 беременных, половина из которых принимали УДХК в течение 3 нед. По результатам наблюдения, роды прошли в срок у 67% женщин, принимавших УДХК, и у 12,5% женщин, не принимавших УДХК, а масса тела новорожденных в среднем была больше на 500 г (2882±582 и 2385±582 соответственно), что доказывает перспективность применения препаратов УДХК в лечении патологии печени у беременных.
Современное ведение больных с вирусным гепатитом (ВГ) также предусматривает применение гепатопротекторов в качестве адъювантной терапии. В исследованиях российских клиницистов показано увеличение количества случаев полной стабильной ремиссии (ПСР) у больных с хроническим ВГ С на фоне интерферонотерапии и лечения препаратом Урсосан. Так, через 3–5 лет после лечения почти у 60% детей отмечали ПСР (по сравнению с 40% детей, у которых применяли интерферономонотерапию). У взрослых лиц, принимавших Урсосан, случаев ПСР было на 10% больше соответственно (Рейзис А.Р. и соавт., 2004).
Эффективным также было применение препарата Урсосан в сравнении с приемом силимарина у детей с аутоиммунным гепатитом как внекишечным проявлением неспецифического язвенного колита (НЯК). Курс лечения этим препаратом позволил нормализовать уровень аланинаминотрансферазы у 45%, снизить ее уровень в 2–5 раз — у 55% пациентов, при этом обострение НЯК наблюдали лишь у 8% детей. В группе детей, принимавших силимарин, показатели составили 13; 28 и 100% соответственно (Рейзис А.Р. и соавт., 2004).
Как отметил докладчик, сегодня для практических врачей остается неопределенным состояние функциональной гипербилирубинемии. Поэтому, помимо констатации наличия синдрома Жильбера, пациенту сложно помочь. При этом хорошо известно, что состояние функциональной гипербилирубинемии ведет к возникновению дискинезий желчевыводящих путей, желчнокаменной болезни. В этой связи обнадеживающими являются новые данные, позволяющие утверждать, что применение препарата Урсосан при синдроме Жильбера имеет лечебно-профилактический эффект (Рейзис А.Р., 2007).
Ю. Степанов также акцентировал внимание на важности применения УДХК при наличии у пациентов с ГЭРБ горечи во рту — одного из симптомов двойного рефлюкса.
Также он продемонстрировал данные о протекторной роли УДХК в профилактике дисплазий кишечника и колоректальной аденокарциномы. Так, у пациентов с низкодифференцированной дисплазией, принимавших УДХК в течение 2 лет, не отмечено ухудшения состояния, тогда как у 22,2% больных, не принимавших УДХК, произошло прогрессирование дисплазии вплоть до необходимости выполнения колэктомии (Sjoguvist U. et al., 2004).
Профилактика онкогенеза важна и после проведения колэктомии, что подтверждается крупномасштабным исследованием D.S. Alberts и соавторов (2005). 661 участник исследования (1-я группа) принимал УДХК на протяжении 6 мес, 624 (2-я группа) — плацебо. В ходе наблюдения в течение 3 лет рецидив высокодифференцированной аденомы отмечали у 12% пациентов 1-й группы, тогда как в группе плацебо он составил 39%.
Ю. Степанов предположил, что препараты УДХК ожидает судьба эссенциальных фосфолипидов, которые с появлением новых данных начали применять не только в качестве гепатопротекторов, но и как незаменимые компоненты терапии в кардиологии. Докладчик представил данные исследования применения УДХК как кардиопротектора при реперфузионном повреждении миокарда, проведенного на крысах линии Wistar. При окклюзии коронарной артерии в течение 30 мин в группе, применявшей УДХК по 40 мг/кг массы тела за 180 мин до окклюзии, наблюдали выход цитохрома С в цитозолий у 4,8% крыс, тогда как в группе контроля этот показатель составил 11,8%. Зону некроза и апоптоза миокарда выявляли у 22,1 и 46,4% крыс соответственно (Rajesh K.J. et al., 2005).
Таким образом, сегодня УДХК рассматривают как универсальный цитопротектор. По мнению докладчика, эта концепция получит подтверждение в многочисленных исследованиях уже в недалеком будущем.
Закончил он выступление словами S. Benedetti (2005): «Путь, который мы прошли от представления об урсодезоксихолевой кислоте как только о антихолестатике до нынешнего понимания глубинных иммуномодулирующих, антиапоптотических и других многосторонних механизмов ее действия — один из самых впечатляющих в современной фармакологии».
Юлия Ермолова,
фото Сергея Бека
