Редукция кардиоваскулярного ремоделирования и тромбоцитарной активации у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа в процессе терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы

ВВЕДЕНИЕ

В связи с большой распространенностью и неуклонной тенденцией к росту сахарный диабет (СД) 2-го типа признан неинфекционной эпидемией конца XX — начала XXI вв. и является серьезной медико-социальной проблемой. Среди всех больных СД приблизительно у 90–95% определяют 2-й тип этого заболевания (Creager M.A. et al., 2003). Артериальную гипертензию (АГ) выявляют приблизительно у 80% больных СД, у которых значительно повышен риск преждевременной смерти, на ⅓ снижена продолжительность жизни (Warren- Boulton E., Eastman R.C., 2001). Более 75% больных диабетом 2-го типа умирают в результате инфаркта миокарда или инсульта; риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у них соответствует таковому у лиц, которые перенесли инфаркт миокарда (Старенькая И., 2004). Поэтому вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД — важнейшее задание практических врачей.

Существует целый ряд исследований, в которых показана ассоциация между повышением трансформирующего фактора роста (ТФР)-β1 и гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) (Laviades C. et al., 2000; Rosenkranz S., 2004; Біла Н.В., 2005; Ковалева О.Н. и соавт., 2006) у больных с АГ. В свою очередь гипертрофия ЛЖ является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также основным структурным изменением сердечно-сосудистой системы, которое повышает риск развития кардио-васкулярных событий (Vakili B.A. et al., 2001). Еще одним значимым фактором кардиоваскулярного риска является Р-селектин (Blann A.D. et al., 1997; Ridker P.M. et al., 2001). Известно, что Р- селектин является маркером тромбоцитарной активации, прогрессирование которой в конечном счете приводит к развитию кардиоваскулярных событий. Однако в доступной литературе по исследованиям кардиоваскулярного ремоделирования у больных с гипертонической болезнью (ГБ) в сочетании с СД 2-го типа уделено недостаточное внимание изучению показателей, в наибольшей мере отображающих процессы ремоделирования, а также механизмам, обусловливающим синергичное развитие кардиоваскулярных осложнений.

Наряду со снижением артериального давления (АД) под воздействием гипотензивных препаратов у больных с АГ представляет интерес изучение их плейотропных эффектов, которые также позволяют достичь редукции сердечно-сосудистых осложнений у этой группы больных. Известно, что ТФР-β1 является медиатором с мощными и разнообразными эффектами на клеточную структуру и функции (Bujak M., Frangogiannis N.G., 2007). Существует прямая функциональная ассоциация между ренин-ангиотензиновой системой (РАС) и метаболизмом ТФР-β1, причем активность последнего зависит от активности ангиотензина ІІ (АТ ІІ). АТ ІІ через стимуляцию рецепторов к АТ ІІ 1-го типа индуцирует синтез матричной рибонуклеиновой кислоты ТФР-β1 и экспрессию протеинов в кардиомиоцитах и кардиальных фибробластах, что приводит к повышенной депозиции экстрацеллюлярного матрикса, пролиферации кардиофибробластов и гипертрофии кардиомиоцитов (Higaki J. et al., 2000; Manabe I. et al., 2002; Chen K. et al., 2004; Leask A., 2007). Поэтому без преувеличения можно утверждать, что ТФР-β1 играет критическую роль в АТ ІІ- опосредованной кардиальной гипертрофии.

АТ ІІ также выступает индуктором тромбоцитарной активации и промоутером тромбоцитарной агрегации (Brown N.J., Vaughan D.E., 2000; Larsson P.T. et al., 2000). Исходя из этого, можно было бы предположить, что блокаторы РАС оказывают прямой антитромбоцитарный эффект. Однако результаты исследований, в которых подтверждалась бы эта гипотеза, неоднозначны, а количество их недостаточное (Li- Saw- Hee F.L et al., 2001; Hlubocká Z. et al., 2002; Kalinowski L. et al., 2002).

Препараты групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов к АТ ІІ занимают ведущее положение при выборе терапии АГ у пациентов с СД 2-го типа (Mancia G. et al., 2007). Высокая эффективность блокаторов РАС по отношению к реверсии кардиоваскулярного ремоделирования в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов связана в первую очередь с нейтрализацией органоповреждающих эффектов АТ ІІ, в том числе и ТФР-β1 (Лапчинская И.И., 2004; Scaglione R. et al., 2005; Toblli J.E., 2005). Однако фокус большинства исследований направлен на ренопротекцию, а результаты исследований взаимосвязи динамики кардиоваскулярного ремоделирования при антигипертензивной терапии с разнообразными компонентами РАС неоднозначны и противоречивы.

Цель нашего исследования — изучение влияния 12-недельной терапии антагонистом рецепторов к АТ ІІ кандесартаном и ингибитором АПФ эналаприлом на кардиоваскулярное ремоделирование и уровень плазменного Р-селектина у больных с ГБ в сочетании с СД 2-го типа.

ОБъЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включили лиц обоего пола в возрасте от 18 до 75 лет, пациентов с ГБ и АГ І или ІІ степени в сочетании с СД 2-го типа. Все они дали информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с протоколом данного исследования, одобренным Этическим комитетом Запорожского государственного медицинского университета (ЗГМУ) и соответствующим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.

Дизайн исследования включал следующие этапы. Сначала 68 пациентов, которым не проводили систематическую гипотензивную терапию, включали в вводный период исследования с целью компенсации СД и им назначали индапамид в дозе 2,5 мг в течение 1 нед. На втором этапе те пациенты (20 человек), которые достигли целевых уровней АД, выбывали из исследования, а те, которые были компенсированы по СД, но не имели целевых уровней АД, продолжали участвовать в исследовании. Эти пациенты (48 человек) были рандомизированы в две группы лечения. В 1-ю группу вошли 24 пациента, которым на фоне терапии индапамидом добавляли эналаприл в дозе 20 мг/сут. Во 2-ю группу вошли 24 пациента, которым добавляли кандесартан в дозе 16 мг/ сут. После 2-недельного периода в случае отсутствия достижения целевых уровней АД дозу эналаприла повышали до 40 мг/сут, а кандесартана — до 32 мг/ сут. В 1-й группе таких пациентов было 7 человек, во 2-й — 5. В случае отсутствия результата через 2 нед после повышения дозы препаратов пациентов исключали из исследования. В 1-й группе были исключены 3, во 2-й — 4 участника исследования. Весь период лечения эналаприлом и кандесартаном составил 12 нед.

В процессе исследования терапию закончил 41 пациент в возрасте от 35 до 73 лет (средний возраст — 54,16±9,2 года), среди них 21 женщина и 20 мужчин, которых распределили на сопоставимые группы лечения. У 68,3% отмечали АГ І, у остальных — ІІ степени.

Всем участникам в начале вводного периода, а также исследуемым, закончившим лечение кандесартаном или эналаприлом, проводили суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиоскопию (эхоКС), иммуноферментный анализ (ИФА) уровня ТФР-β1 в сыворотке крови. Уровень Р-селектина в плазме крови определяли с помощью ИФА у 30 из 41 пациента, закончивших лечение (до и после терапии все были сопоставимы по курительному статусу). «Офисное» АД измеряли при каждом контакте с исследуемыми с помощью аускультативного метода Короткова — Рива-Роччи.

СМАД проводили аппаратом «CardioTens 01» («Meditech», Венгрия) с последующим анализом полученных результатов с помощью программы Medibase. Частота измерений на протяжении суток была следующей: днем через 15 мин, ночью — через 30 мин.

ЭхоКС выполняли по общепринятой методике (Asmi M.H., Walsh M.J., 1995) аппаратом «SIEMENS Versa Plus» (Германия) в парастернальной и апикальной позициях ультразвуковым датчиком 3,5 МГц. Проводили расчет следующих показателей: толщину задней стенки ЛЖ в систолу (ТсЗСЛЖ), продольный размер ЛЖ от основания митрального клапана до верхушки в систолу (Ls) и диастолу (Ld), поперечный размер ЛЖ в соответствии с его короткой осью в систолу (Rs) и диастолу (Rd). На основании этих данных рассчитывали следующие расчетные показатели:

1) индекс диастолической сферичности (Rd/Ld) (ИСд);

2) индекс систолической сферичности (Rs/Ls) (ИСс);

3) индекс миокардиального стресса (МС) ЛЖ по формуле:

МС=АДсист.×Rs/Ls×ТсЗСЛЖ×(1+ТсЗСЛЖ/Rs).

Ремоделирование сосудов оценивали по толщине интима-медиального сегмента (ТИМС). ТИМС измеряли в продольном сечении дистального сегмента общей сонной артерии (ОСА) на протяжении 1 см до бифуркации на участке, где стенки сосуда параллельны друг другу. ТИМС оценивали на задней, удаленной от датчика стенке сосуда, и рассчитывали по правилу «переднего края» как расстояние между двумя линиями интерфейса: от границы раздела между внутренней выстилкой (интимой) и просветом сосуда до границы между медией и адвентицией артерии. Оценивали среднее значение по данным трех измерений ТИМС с каждой стороны. В качестве конечной переменной в анализ включали наибольшее среднее значение ТИМС ОСА справа или слева.

Уровень ТФР-β1 в сыворотке и Р- селектина в плазме крови определяли ИФА с применением планшетного полуавтоматического анализатора «DigiScan» производства «Asys Hitech» (Австрия) до и после лечения в Центральной научно-исследовательской лаборатории ЗГМУ (заведующий лабораторией профессор А.В. Абрамов). Уровень ТФР-β1 анализировали с помощью набора фирмы «DRG Instruments GmbH» (Германия), а уровень Р- селектина — с помощью набора фирмы «Bender MedSystems GmbH» (Австрия) в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

Статистическую обработку полученных данных проводили с применением пакета прикладных программ Microsoft Excel 2003 и STATISTICA for Windows 6.0 (StatSoft Inc.). Нормальность распределения проверяли тестом Шапиро — Уилкса. При нормальном распределении полученные данные были представлены в виде среднего ± стандартной ошибки среднего. При распределении, отличающемся от нормального, полученные данные представлены в виде медианы и межквартильного диапазона (25–75 центиль) в скобках. Для сравнения данных, полученных до и после лечения, применяли t-тест для зависимых выборок (в случае нормального распределения) или тест Уилкоксона (для данных, не подчиняющихся нормальному распределению). При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отбрасывали при уровне статистической значимости (р) <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оба препарата продемонстрировали сопоставимый гипотензивный эффект по отношению к «офисному» и суточному профилю АД и хорошую переносимость. В ходе исследования выяснили, что у пациентов с ГБ в сочетании с СД 2-го типа до лечения уровень ТФР-β1 в сыворотке крови в 1-й группе составил 35,9 (33,7–37,8) нг/мл, во 2-й группе — 36,4  (34–39) нг/ мл. После проведенного лечения этот уровень статистически значимо снизился в обеих группах: в 1-й группе уровень ТФР-β1 в сыворотке крови снизился до 27,4 (22,3–30,1) нг/мл, во 2-й — это снижение было более выраженным по отношению к 1-й группе лечения и достигло 26,7 (22,2–30,6) нг/мл (р<0,01 в обоих случаях). Эти изменения свидетельствуют о способности обоих препаратов мощно блокировать РАС, но за счет более полной как системной, так локальной блокады РАС, кандесартан продемонстрировал более выраженный эффект. Также следует отметить, что в подгруппах, где после титрования были назначены максимальные в исследовании дозы препаратов, выявляли более выраженное снижение концентрации ТФР-β1.

По отношению к уровню Р-селектина в плазме крови у пациентов с ГБ в сочетании с СД 2-го типа получены следующие зависимости: в 1-й группе до лечения он составил 91,6±10,8 нг/мл, а после лечения статистически значимо снизился до 81,7±10,9 нг/ мл; во 2-й группе до лечения — 92,6±11,4 нг/ мл, после — статистически значимо снизился до 78,6±11,1 нг/мл (р<0,01 в обоих случаях). Как видно из представленной динамики редукции уровня Р- селектина в плазме крови снижение в группе терапии кандесартаном было в 1,41 раза больше, чем в группе терапии эналаприлом. Данные изменения также можно объяснить с позиции более полной блокады РАС антагонистом рецепторов к АТ ІІ по отношению к ингибитору АПФ. Кроме того, в отношении снижения Р-селектина также отмечали дозозависимый эффект терапии блокаторами РАС.

Динамика показателей морфофункционального состояния ЛЖ носила однонаправленный характер в сторону снижения и отличалась лишь интенсивностью. Так, у пациентов с ГБ в сочетании с СД 2-го типа 1-й группы индекс МС статистически значимо снизился с 325 (319–330) до 286 (282–289) (р<0,05). Во 2-й группе индекс МС также статистически значимо снизился с 323 (320–327) до 271 (268–276) (р<0,05), что, как видно, в 1,3 раза больше по отношению к снижению в 1-й группе. Динамика ИСс и ИСд продемонстрировала статистическое значимое снижение во 2-й группе, где они изначально до лечения составили 0,65 (0,63–0,67) и 0,67 (0,64–0,69) соответственно, а после лечения снизились на 3,1 и 3,4% соответственно (р<0,05 в обоих случаях). В 1-й группе ИСс и ИСд снизились, но статистически незначимо: на 1,5% от 0,66 (0,63–0,68) в начале исследования и на 1,7% от 0,68 (0,65–0,71) в начале исследования соответственно (р>0,05). Таким образом, полученные данные относительно динамики показателей морфофункционального состояния ЛЖ свидетельствует о способности исследуемых препаратов снижать степень патологического ремоделирования ЛЖ у пациентов с ГБ в сочетании с СД 2-го типа, причем в большей степени это характерно кандесартану по отношению как к МС, так и ИС.

Результаты анализа обратной динамики ремоделирования сосудов свидетельствуют, что ТИМС имел тенденцию к снижению у 2-й группы лечения, где начальный ТИМС составлял 1,18 мм (1,15–1,20), а в процессе лечения снизился до 1,1 мм (1,08–1,11) (р=0,053). В 1-й группе эта динамика была статистически незначимой и менее выраженной: 1,16 мм (1,13–1,19) в начале исследования и 1,15 мм (1,12–1,19) в конце. Очевидно, необходим более продолжительный период лечения для развития значимых эффектов в сосудистой стенке в результате блокады РАС.

ВЫВОДЫ

1. Обе стратегии вышеуказанной гипотензивной терапии эффективны в снижении АД как по данным «офисного» измерения, так и по данным СМАД у пациентов с ГБ в сочетании с СД 2-го типа.

2. Кандесартан продемонстрировал более выраженный эффект по отношению к редукции кардиоваскулярного ремоделирования и тромбоцитарной активации у пациентов с ГБ в сочетании с СД 2-го типа.

3. ТФР-β1 является мессенджером, снижение которого опосредствует блокаду РАС антагонистами рецепторов к АТ ІІ и ингибиторами АПФ и соответственно обусловливает реверсию кардиоваскулярного ремоделирования.

4. Блокада ТФР-β1 и Р-селектина антагонистами рецепторов к АТ ІІ и ингибиторами АПФ носит дозозависимый характер.

ЛИТЕРАТУРА

• Белая Н.В. (2005) Роль трансформирующего фактора роста-β1 и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 в формировании структурных изменений миокарда при артериальной гипертензии. Лаборат. диагностика, 3: 9–12.
• Ковалева О.Н., Нижегородцева О.А., Журавлева Л.В. и др. (2006) Плазменное содержание неспецифических факторов роста, оксида азота и маркеров фиброза миокарда при формировании гипертензивного сердца. В кн.: Матеріали міжнар. форуму «Кардіологія вчора, сьогодні, завтра», 17–19 травня 2006 р., Киев, с. 76–81.
• Лапчинская И.И. (2004) В центре внимания нефрологов диабетическая нефропатия. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 91: http://www.health-ua.com/articles/626.html.
• Старенькая И. (2004) Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 94: http://www.health-ua.com/articles/650.html.
• Asmi M.H., Walsh M.J. (1995) A practical guide to echocardiography. Chapman & Hall Mеdical, London, 260 p.
• Blann A.D., Faragher E.B., McCollum C.N. (1997) Increased soluble P-selectin following myocardial infarction: a new marker for the progression of atherosclerosis. Blood Coagul. Fibrinolysis, 8(7): 383–390.
• Brown N.J., Vaughan D.E. (2000) Prothrombotic effects of angiotensin. Adv. Intern. Med., 45: 419–429.
• Bujak M., Frangogiannis N.G. (2007) The role of TGF-beta signaling in myocardial infarction and cardiac remodeling. Cardiovasc. Res., 74(2): 184–195.
• Chen K., Mehta J.L., Li D. et al. (2004) Transforming growth factor beta receptor endoglin is expressed in cardiac fibroblasts and modulates profibrogenic actions of angiotensin II. Circ. Res., 95(12): 1167–1173.
• Creager M.A., Luscher T.F., Cosentino F., Beckman J.A. (2003) Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part I. Circulation, 108(12): 1527–1532.
• Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) (2007) 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J., 28(12): 1462–1536.
• Higaki J., Aoki M., Morishita R. et al. (2000) In vivo evidence of the importance of cardiac angiotensin-converting enzyme in the pathogenesis of cardiac hypertrophy. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20(2): 428–434.
• Hlubocká Z., Umnerová V., Heller S. et al. (2002) Circulating intercellular cell adhesion molecule-1, endothelin-1 and von Willebrand factor-markers of endothelial dysfunction in uncomplicated essential hypertension: the effect of treatment with ACE inhibitors. J. Hum. Hypertens., 16(8): 557–562.
• Kalinowski L., Matys T., Chabielska E. et al. (2002) Angiotensin II AT1 receptor antagonists inhibit platelet adhesion and aggregation by nitric oxide release. Hypertension, 40(4): 521–527.
• Larsson P.T., Schwieler J.H., Wallen N.H. (2000) Platelet activation during angiotensin II infusion in healthy volunteers. Blood Coagul. Fibrinolysis, 11(1): 61–69.
• Laviades C., Varo N., Díez J. (2000) Transforming growth factor beta in hypertensives with cardiorenal damage. Hypertension, 36(4): 517–522.
• Leask A. (2007) TGFbeta, cardiac fibroblasts, and the fibrotic response. Cardiovasc. Res., 74(2): 207–212.
• Li-Saw-Hee F.L., Beevers D.G., Lip G.Y. (2001) Effect of antihypertensive therapy using enalapril or losartan on haemostatic markers in essential hypertension: a pilot prospective randomised double-blind parallel group trial. Int. J. Cardiol., 78(3): 241–246.
• Manabe I., Shindo T., Nagai R. (2002) Gene expression in fibroblasts and fibrosis: involvement in cardiac hypertrophy. Circ. Res., 91(12): 1103–1113.
• Ridker P.M., Buring J.E., Rifai N. (2001) Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events. Circulation, 103(4): 491–495.
• Rosenkranz S. (2004) TGF-beta1 and angiotensin networking in cardiac remodeling. Cardiovasc. Res., 63(3): 423–432.
• Scaglione R., Argano C., Corrao S. et al. (2005) Transforming growth factor beta1 and additional renoprotective effect of combination ACE inhibitor and angiotensin II receptor blocker in hypertensive subjects with minor renal abnormalities: a 24-week randomized controlled trial. J. Hypertens., 23(3): 657–664.
• Toblli J.E., Cao G., DeRosa G., Forcada P. (2005) Reduced cardiac expression of plasminogen activator inhibitor 1 and transforming growth factor beta1 in obese Zucker rats by perindopril. Heart, 91(1): 80–86.
• Vakili B.A., Okin P.M., Devereux R.B. (2001) Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am. Heart J., 141(3): 334–341.
• Warren-Boulton E., Eastman R.C. (2001) Current treatment goals for type 2 diabetes. Home Healthcare Consultant, 8, Part 6: 18–24.

Адрес для переписки:
Главацкий Александр Николаевич
69035, Запорожье, просп. Маяковского, 26
Запорожский государственный медицинский университет,
кафедра внутренних болезней № 3
E-mail: [email protected]