Аналіз доказовості результатів дослідження застосування препарату Амізон^® Макс у лікуванні COVID-19 порівняно з плацебо

Вступ

Часом розмова з практикуючими лікарями призводить до несподіваних висновків — вони упереджено сприймають результати клінічних досліджень і не аналізують їх з точки зору принципів доказової медицини. Це зумовлює їх скептичне ставлення до ефективності певних препаратів і, відповідно, хворі не можуть отримати належної фармацевтичної допомоги у тих випадках, коли вона їм могла би допомогти. Тому дуже важливо аналізувати результати клінічних досліджень з погляду принципів доказової медицини і, відповідно, доносити результати цього аналізу до практикуючих лікарів.

У цій статті розглядається дослідження ефективності препарату Амізон® Макс при лікуванні COVID-19.

Об’єкт і методи дослідження

Для доведення ефективності препарату Амізон® Макс при лікуванні COVID-19 проведене випробування з назвою «Багатоцентрове, подвійне-сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження ефективності та безпеки препарату Амізон^® Макс, капсули 0,5 г, виробництва АТ «Фармак», в комбінації з базовою терапією, у пацієнтів із захворюванням COVID-19, яке викликане вірусом SARS-CoV-2, середнього ступеня тяжкості».

Дослідження заплановано і проведено у відповідності з принципами доказової медицини і має найвищий рівень доказовості, так як згідно з рейтинговою системою оцінки доказовості клінічних досліджень його можна віднести до класу І (А) — подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження [1].

Дослідження є багатоцентровим, що дозволило охопити відповідних (критеріям включення/невключення) пацієнтів у різних регіонах України і, таким чином, сприяти отриманню репрезентативної вибірки.

Рандомізований розподіл пацієнтів у групу плацебо і групу досліджуваного препарату значно знижував ймовірність систематичної помилки, пов’язаної з відбором.

Подвійна засліпленість при проведенні дослідження (ні пацієнт, ні лікар не знали — плацебо чи досліджуваний препарат приймав пацієнт) знижувала суб’єктивність в клінічній оцінці результатів лікування і ймовірність пов’язаної з нею помилки.

Незалежний моніторинговий комітет з контролю за даними в «засліпленому» режимі приймав рішення щодо включення відповідного пацієнта в популяцію для аналізу чи виключення з неї. Тобто при підготовці даних до аналізу ймовірність їх спотворення максимально знижувалася.

На 1-му етапі статистичний аналіз з метою уникнення систематичної помилки, пов’язаної з обробкою даних, проводили також в засліпленому режимі, коли біостатистик не знав, в якій групі пацієнти приймали Амізон® Макс, а в якій — плацебо, а просто порівнював групи А і В.

Міжнародний аудит цього випробовування на відповідність його правилам належної клінічної практики (Good Clinical Practice — GCP) [2] не виявив суттєвих порушень, що могли б вплинути на якість дослідження. Вищевикладене дозволяє констатувати, що проведене дослідження відповідає стандартам GCP і має високий ступінь доказовості.

Для того щоб оцінити ефективність дії препарату, дуже важливо взяти адекватну науково обґрунтовану кінцеву точку ефективності. У цьому дослідженні обрання первинної кінцевої точки для оцінки ефективності лікування зроблено з урахуванням наявного на той момент медичного і наукового досвіду щодо перебігу і лікування хвороби COVID-19. При виборі первинної кінцевої точки ефективності враховані попередні результати дослідження препарату ремдесивір [3] та матеріали Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) щодо оцінки стану пацієнтів при COVID-19 [4]. Таким чином, первинною кінцевою точкою ефективності цього дослідження взято час до настання покращення стану пацієнта, що вимірювали збільшенням вихідної оцінки стану пацієнта за модифікованою шкалою ВООЗ на 2 бали (таблиця).

Таблиця. Оцінка стану хворого за модифікованою шкалою ВООЗ

Потужність клінічного випробовування

При плануванні дослідження й оцінці розміру вибірки взято двосторонню ймовірність помилки 1-го роду 5% та потужність 85%. Однак слід зазначити, що розмір вибірки сильно залежить від величини ефекту та, в даному випадку, коли оцінювали ймовірності настання покращення на 2 бали за модифікованою шкалою ВООЗ, від величини цих ймовірностей в кожні моменти часу. Також потрібно зазначити, що дане дослідження мало двостадійний дизайн [5–7] з проміжним аналізом. І саме на етапі проміжного аналізу доведено, що застосування препарату Амізон® Макс є ефективним при лікуванні COVID-19 порівняно з плацебо. Проміжний аналіз згідно з протоколом дослідження потрібно було зробити після набору як мінімум 50% пацієнтів, що відповідають критеріям включення/невключення.

Слід зауважити, що згідно з [8] про дослідження кажуть, що воно є статистично потужним, якщо воно має високу ймовірність виявлення відмінностей між групами лікування, якщо ці відмінності дійсно існують. У даному дослідженні за первинною змінною відмінності між групами оцінювали з використанням стратифікованого за віком логрангового критерію і отримано р=0,00945 (одностороннє) при запланованому для проміжного аналізу рівні значущості 0,0131. Як видно з вищенаведеного значення р, ймовірність справедливості нульової гіпотези, яка полягає в тому, що ефективність лікування в групах є однаковою, є досить незначною, що дозволяє зробити висновок про переважаючу ефективність лікування COVID-19 із застосуванням препарату Амізон® Макс порівняно з плацебо.

Слід також зазначити, що згідно з [8, с. 246] обчислення статистичної потужності, яка ґрунтується на методах перевірки статистичних гіпотез, виконують до проведення дослідження, щоб визначити, чи достатня кількість суб’єктів буде включена у дослідження для виявлення клінічно (і, відповідно, статистично) значимого лікувального ефекту (якщо він існує). Однак після того, як дослідження проведене, обчислення статистичної потужності не має сенсу [6]: величина клінічного ефекту, частота результатів (outcomes) і величина характеристик хворих вже відомі.

З точки зору статистики, для узагальнення результатів дослідження на генеральну сукупність дуже важливо отримати репрезентативну вибірку, яка б якомога точніше відображала цільову генеральну сукупність. Як зазначено вище, це дослідження є багатоцентровим, в якому було задіяно 14 центрів, що сприяло отриманню репрезентативної вибірки, яка враховувала особливості лікування COVID-19 в різних регіонах України.

Для порівняння з іншими дослідженнями слід зауважити, що у порівнянні з дослідженням препарату ремдесивір [3] вищезгадане дослідження Амізон^® Макс є більш репрезентативним для території України. Навіть приблизні розрахунки показують наступне. Так, у дослідження ремдесивіру включено 1063 пацієнти в 60 центрах, що знаходяться в США (45 центрів), Данії (8 центрів), Великобританії (5 центрів), Греції (4 центри), Німеччині (3 центри), Південній Кореї (2 центри), Мексиці (2 центри), Японії (1 центр) і Сінгапурі (1 центр). Загальна чисельність населення цих країн становить близько 803 млн осіб, яке є дуже різноманітним за етнічним та расовим складом і знаходиться в різних природніх умовах (частка включених становить 0,00013% від усього населення), в той час як дослідження Амізон^® Макс включає 592 пацієнти і проведене на монолітному за етнічним складом, яке знаходиться в більш-менш однорідних природних умовах населенні, що становить близько 44,39 млн осіб (частка включених становить 0,00133%, або 0,00046% для ІТТ популяції). Це, звісно «грубі» розрахунки, які ґрунтуються на припущенні, що частка пацієнтів цільової популяції є приблизно однаковою), а для більш точних необхідно було брати кількість пацієнтів, що відповідають критеріям включення/невключення), в момент проведення дослідження. Однак в нас, і ні в кого іншого таких даних немає, а здоровий глузд свідчить, що відповідна тенденція буде наявна і при більш точних розрахунках з урахуванням відповідних параметрів.

Відповідність критеріям GCP

Дослідження препарату Амізон^® Макс проведено з максимальним дотриманням принципів GCP. Статистична обробка результатів теж відповідала принципам належної статистичної практики [9] і виконана згідно з планом статистичного аналізу.

Висновок щодо ефективності препарату Амізон^® Макс порівняно з плацебо зроблено на ІТТ популяції, в яку були включені рандомізовані пацієнти, що відповідали критеріям включення/невключення і які виявили бажання лікуватися. Перевірка чутливості отриманих результатів до незначних відхилень від протоколу дослідження виконана на РР-популяції (рандомізовані пацієнти без відхилень від протоколу дослідження). Результати аналізу для РР-популяції підтвердили результати ІТТ-популяції, що дозволяє зробити висновок щодо ефективності препарату Амізон^® Макс в умовах реальної клінічної практики.

Результати та їх обговорення

Ґрунтуючись на вищенаведених аргументах, можна стверджувати, що Амізон® Макс — перший вітчизняний противірусний препарат, який пройшов клінічні випробовування, в яких доведено його ефективність при лікуванні COVID-19.

Клінічне випробовування «Багатоцентрове, подвійне-сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження ефективності та безпеки препарату Амізон^® Макс, капсули 0,5 г, виробництва АТ «Фармак», в комбінації з базовою терапією, у пацієнтів з захворюванням COVID-19, яке викликане вірусом SARS-CoV-2, середнього ступеня тяжкості», яким доведена ця ефективність, має достатню потужність і високий ступінь доказовості для того, щоб рекомендувати зазначений препарат у складі комплексного лікування COVID-19 в реальній клінічній практиці.

Як зазначено вище, в дослідження включено 592 пацієнти із COVID-19 середнього ступеня тяжкості, які в комбінації з базовою терапією отримували або Амізон^® Макс або плацебо. Пацієнти, включені до групи плацебо, отримували перорально по 1 капс. плацебо кожні 6 год 4 рази на добу. Пацієнти, включені до групи Амізон^® Макс, отримували по 1 капс. препарата Амізон^® Макс кожні 6 год 4 рази на добу. Лікування тривало повних 7 днів (168 год).

Як зазначено вище, первинною кінцевою точкою ефективності цього дослідження був час до настання покращення стану пацієнта, яке вимірювали збільшенням вихідної оцінки стану пацієнта за модифікованою шкалою ВООЗ на 2 бали.

Для підтвердження ефективності препарату Амізон^® Макс при лікуванні COVID-19 наводимо основні результати дослідження:

1. Терапія із застосуванням препарату Амізон^® Макс достовірно (р=0,00945; одностороннє) пришвидшує настання покращення стану хворого на COVID-19 на 2 бали за вищенаведеною модифіковано шкалою ВООЗ для оцінки тяжкості стану пацієнта (severity raring — SR) порівняно з групою пацієнтів, які отримували плацебо.

2. На 15-й день дослідження в групі плацебо виписано 85,7%, а у групі Амізон^® Макс — 94,4% пацієнтів. Різниця часток становила 8,6%, ці відмінності були статистично значущими (р=0,018; односторонній), що свідчило на користь переважаючої ефективності лікування у групі Амізон^® Макс порівняно з групою плацебо.

3. Відмічено більш швидке достовірне зменшення вираженості кашлю в групі Амізон^® Макс порівняно з групою плацебо на 3-й, 4-й і 5-й дні лікування (односторонні р=0,009; 0,018 і 0,007 відповідно).

4. Застосування препарату Амізон^® Макс в комплексній терапії хворих на COVID-19 дозволяє достовірно (р=0,016; односторонній) запобігти погіршенню їх стану і розвитку більш вираженої дихальної недостатності в процесі лікування. Так, частка пацієнтів, в яких виявлено погіршення стану на 1 бал за модифікованою шкалою ВООЗ (SR), становила в групі плацебо 8,4% (12 пацієнтів), а в групі Амізон^® Макс — 2,1% (3 пацієнти), відмінності між групами були достовірними (р=0,016; одностороннє). Аналіз часу до настання моменту погіршення стану пацієнта на 1 бал методом Каплана — Мейєра і застосуванням логрангового критерію для порівняння груп засвідчив відмінності між групами на користь більш ефективної терапії в групі Амізон^® Макс порівняно з групою плацебо (р=0,009) щодо запобігання погіршенню стану пацієнта і розвитку більш тяжкої дихальної недостатності та розвитку ускладнень. Відношення шансів запобігання розвитку більш тяжкої дихальної недостатності та інших ускладнень становило 4,244 (95% довірчий інтервал 1,171–15,380), тобто шанси запобігти погіршенню стану пацієнтів були приблизно в 4 рази вищими в групі Амізон^® Макс порівняно з плацебо.

5. Згідно з додатковими розрахунками виявлено, що раннє застосування препарату Амізон® Макс значно пришвидшує видужування пацієнтів. Так, згідно з результатами дослідження для пацієнтів, в яких минуло не більше 4 днів від початку перших симптомів до моменту початку лікування препаратом Амізон® Макс, час до настання покращення стану на 2 бали за модифікованою шкалою ВООЗ скоротився на 5 днів порівняно з групою плацебо. Так, медіана часу до настання покращення для цих пацієнтів в групі Амізон® Макс становила 8 днів, а в групі плацебо — 13 днів. Відмінності між групами були достовірними (р=0,0051; одностороннє). Щодо даного результату, то варто зауважити, що здатність статистичних критеріїв виявляти відмінності між групами зростає з розміром вибірки. Але коли були відібрані пацієнти, в яких від початку перших симптомів до моменту прийому досліджуваного лікарського засобу минуло не більше 4 днів, то їх кількість була відносно невеликою — 15 пацієнтів в групі Амізон® Макс і 18 — в групі плацебо, всього 33 пацієнти. Однак це не стало на перепоні отримати високозначущі результати.

Особливо слід зазначити, що більш виражені результати за первинною кінцевою точкою (покращення стану на 2 бали за модифікованою шкалою ВООЗ) отримано для пацієнтів віком старше 50 років (р=0,005; одностороннє).

Деякі речі важко оцінити з використанням статистичних методів, але на них теж потрібно зважати під час прийняття рішення. Так, у війську часом проводять змагання між підрозділами на час долання певної відстані. Наприклад, біжать декілька взводів у повній амуніції 6 км. При таких змаганнях залік часу для кожного взводу рахується не за тим, хто добіг першим, не за середнім часом долання цієї відстані, а за часовим результатом того, хто здолав дистанцію останнім. Якщо застосувати такий підхід, то в нашому випадку в групі Амізон^® Макс усі пацієнти «добігли до фінішу» (дісталися кінцевої точки — покращення стану на 2 бали). Останній пацієнт у цій групі, який «добіг до фінішу», мав час видужання 21 день. На відміну від групи Амізон^® Макс, в групі плацебо 4 «зійшли з дистанції» (3 померли і в одного на кінець дослідження не виявлено позитивної динаміки), а з тих, хто все ж таки «добіг до фінішу», останній мав час 25 днів, 2 пацієнти дісталися кінцевої точки на 25-й день і один пацієнт — на 23-й день. Це важко обґрунтувати статистично, але з погляду здорового глузду має певний сенс.

Таким чином, в групі хворих, які приймали у складі комплекс­ної терапії Амізон^® Макс не зафіксовано жодного летального випадку, усі пацієнти видужали до 21-го дня, в той час як у групі плацебо зафіксовано 3 летальні випадки, один пацієнт не досяг первинної кінцевої точки за період перебування у дослідженні (28 діб), один пацієнт видужав на 25-й день, 2 — на 24-й день і 1 — на 23-й день, що є вагомим аргументом на користь застосування препарату Амізон^® Макс у комплексній терапії пацієнтів із COVID-19.

Висновки

Підсумовуючи вищенаведене, можна стисло сформулювати основні результати щодо ефективності препарату Амізон^® Макс при лікуванні пацієнтів із COVID-19:

• пришвидшує процес видужування пацієнтів, особливо істотно при ранньому (відразу при появі перших симптомів) застосуванні;
• запобігає погіршенню стану пацієнта і, відповідно, настанню летального результату;
• пришвидшує зменшення вираженості кашлю;
• має більш виражену ефективність для пацієнтів віком >50 років.

Ці висновки зроблені на основі результатів клінічного дослідження, що проведене згідно з принципами GCP і має найвищий ступінь доказовості.

Слід зазначити, що, згідно з аналізом даних щодо безпеки та переносимості цього дослідження профіль безпеки препарату Амізон^® Макс був прийнятним і співвідношення користь/ризик було значною мірою на користь застосування Амізон^® Макс у відповідному дозуванні.

Список використаної літератури

• 1. Клинические испытания лекарств (2006) Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. 2-е изд., перераб. и доп. Морион, Киев, 456 с.
• 2. European Commission: EudraLex — Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice (GMP), Medicinal Products for Human and Veterinary Use: Annex 13 Investigational Medicinal Products. Revision 1. Brussels, 03 Febr. 2010 (ENTR/F/2/AM/an D (2010) 3374.
• 3. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. New Engl. J. Med. Downloaded from nejm.org on Oct. 8, 2020.
• 4. World Health Organization (2020) WHO R&D Blueprint: novel Coronavirus, COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis, Febr. 18, 2020.
• 5. Mehta C.R., Pocock S.J. (2000) Adaptive Increase in Sample Size when Interim Results are Promising: A Practical Guide with Examples. Statist. Med.: 1–6.
• 6. Broberg P. (2013) Sample size re-assessment leading to a raised sample size does not inflate type I error rate under mild conditions: BMC Med. Res. Methodol., 13: 94.
• 7. Bauer P., Köhne K. (1994) Evaluation of experiments with adaptive interim analyses. Biometrics, 50: 1029–1041.
• 8. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. (1998) Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. Москва, МедиаСфера, 320 с.
• 9. European Medicines Agency (1998) ICH Topic E9, Note for Guidance on Statistical Principles for Clinical Trials (CPMP/ICH/363/96). Final approval by CPMP: March 1998.

Надійшла до редакції/Received: 26.11.2021
Прийнято до друку/Accepted: 02.12.2021