Вступ
Фракція викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) є найбільш вагомим та часто використовуваним показником систолічної функції ЛШ, який допомагає діагностувати серцеву недостатність (СН) зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ), а також розрізняти пацієнтів із СНзнФВ та СН зі збереженою фракцією викиду та є важливим предиктором захворюваності та смертності [1, 2]. Дані літератури свідчать, що чим нижчий показник ФВ ЛШ, тим вищий ризик госпіталізації та серцево-судинної смерті (ССС) у пацієнта [1].
DAPA-HF — перше плацебо-контрольоване рандомізоване клінічне дослідження, в якому оцінювали ефект інгібітора натрій-залежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2) дапагліфлозину в профілактиці та лікуванні СНзнФВ, незалежно від статусу цукрового діабету (ЦД). У дослідження було включено 4744 пацієнти із СН та ФВ ЛШ ≤40%, яких рандомізовано на дві групи: прийому іНЗКТГ2 дапагліфлозину та плацебо [3]. У пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, відмічали на 26% нижчий ризик збільшення вираженості СН (незаплановану госпіталізацію або терміновий візит із проведенням внутрішньовенної терапії СН) або ССС порівняно з групою плацебо.
Об’єкт і методи дослідження
Дизайн дослідження та критерії включення/виключення
Опубліковано дизайн та основні результати DAPA-HF [3, 4].
Критеріям включення у дослідження відповідали чоловіки та жінки віком >18 років, які:
- мали СН II–IV функціонального класу за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA);
- мали ФВ ЛШ ≤40%;
- отримували оптимальну фармакологічну терапію з приводу СНзнФВ.
Пацієнти отримували стандартну терапію інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), або блокатором рецепторів ангіотензину, або інгібітором рецепторів ангіотензину і неприлізину та блокаторами β-адренорецепторів, а також антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів у рекомендованих дозах за відсутності протипоказань або непереносимості. В учасників дослідження також відмічали концентрацію N-кінцевого пропептиду натрійуретичного гормону (NT-proBNP) ≥600 пг/мл (≥400 пг/мл, якщо пацієнт госпіталізований з приводу СН протягом останніх 12 міс). У пацієнтів з фібриляцією і тріпотінням передсердь рівень NT-proBNP мав становити ≥900 пг/мл незалежно від наявності в анамнезі госпіталізації з приводу СН.
Основні критерії виключення: симптоми гіпотензії або рівень систолічного артеріального тиску <95 мм рт. ст., розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м2 і ЦД 1-го типу.
Пацієнти рандомізовані на дві групи у співвідношенні 1:1: 1-ша група отримувала терапію дапагліфлозином у дозі 10 мг 1 раз на добу, 2-га група — плацебо. Рандомізація стратифікована на основі статусу ЦД або рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) ≥6,5%. Середній період спостереження становив 18,2 міс (мінімум 5 днів, максимум 27,8 міс).
Клінічні наслідки
Первинна комбінована кінцева точка включала епізоди збільшення вираженості СН (незаплановану госпіталізацію або терміновий візит із проведенням внутрішньовенної терапії з приводу СН) або ССС.
Ключовими вторинними точками обрано комбінований показник — госпіталізація з приводу СН та ССС. Інші вторинні результати включали загальну кількість госпіталізацій з приводу СН (перша та повторна) та ССС, а також поліпшення/погіршення загального балу за шкалою оцінки симптомів за Канзаським опитувальником для хворих з кардіоміопатією (KCCQ) через 8 міс [5]. Ще однією вторинною кінцевою точкою був комбінований показник погіршення функції нирок, що включав стійке зниження рШКФ на >50%, термінальну хронічну хворобу нирок (≥28 днів, рШКФ <15 мл/хв/1,73 м2), потребу в діалізі або трансплантації нирки). Аналіз безпеки передбачав розвиток серйозних несприятливих подій, побічних ефектів, що призвели до припинення терапії, а також інші побічні ефекти, що становили особливий інтерес (гіповолемія, ураження нирок, епізоди гіпоглікемії, переломи кісток, діабетичний кетоацидоз, ампутації), гангрена Фурньє та дані лабораторних досліджень, які заслуговують на увагу.
Статистичний аналіз
У цьому аналізі пацієнти розподілені на 4 підкатегорії залежно від показника ФВ ЛШ: <26, 26–30, 31–35 та >35% [1, 6, 7].
Вплив дапагліфлозину порівняно з плацебо на кожний результат вивчали з використанням відносного ризику (ВР) та 95% довірчого інтервалу (ДІ), отриманих із моделей пропорційних ризиків Кокса, що стратифіковані відповідно до статусу ЦД та скориговані стосовно попередньої госпіталізації з приводу СН (за винятком смерті від усіх причин та погіршення функції нирок) та фармакологічного призначення у групі лікування.
Окрім того, ефект дапагліфлозину порівняно з плацебо на частину пацієнтів у вигляді показника ВР розглядали як клінічно значуще (≥5 балів) поліпшення або погіршення загального балу за шкалою оцінки симптомів KCCQ-TSS на 8-й місяць після рандомізації.
Всі аналізи проводили із застосуванням Stata, версії 16 (Колледж-Стейшн, Техас, США) та SAS, версії 9.4 (Інститут SAS, Кері, Північна Кароліна, США). Значення р<0,05 розглядали як статистично значуще.
Результати
ФВ ЛШ коливалася в межах 2–40% (один пацієнт мав ФВ ЛШ 45%). Середній показник ФВ ЛШ становив 31,1% (±6,8%). Загалом у дослідження було включено 4744 пацієнтів, яких рандомізували на 4 підкатегорії залежно від показника ФВ ЛШ: <26% (n=1143), 26–30% (n=1018), 31–35% (n=1187) та >35% (n=1396).
Характеристика пацієнтів
Більшість учасників з низьким показником ФВ ЛШ були молодшими — середній вік 64 роки (серед осіб з найвищим показником ФВ ЛШ середній вік становив 68 років), частіше чоловічої статі, рідше європеоїдної раси. У меншої кількості учасників з низьким показником ФВ ЛШ відмічали наявні супутні захворювання, такі як артеріальна гіпертензія, ЦД, інфаркт міокарда в анамнезі або фібриляція передсердь. У пацієнтів з більш низьким показником ФВ ЛШ виявлено вищий рівень NT-proBNP (1827 пг/мл) порівняно з учасниками з більш високим показником ФВ ЛШ (NT-proBNP 1275 пг/мл).
Асоціація між вихідним показником ФВ ЛШ та частотою госпіталізації та смертності
Частота первинної кінцевої точки у пацієнтів з групи найнижчої категорії за ФВ ЛШ, які отримували плацебо, становила 20,7 (95% ДІ 17,7–24,1) на 100 людино-років порівняно з 11,9 (95% ДІ 9,9–14,3) у пацієнтів з групи найвищої категорії за ФВ ЛШ. Відповідні показники первинної кінцевої точки серед пацієнтів із супутнім ЦД у найнижчій та найвищій категоріях за ФВ ЛШ становили 26,8 (95% ДІ 21,8–33,0) та 14,6 (95% ДІ 11,5–18,6) на 100 людино-років відповідно. У пацієнтів без ЦД ці показники становили 16,1 (95% ДІ 12,8–20,3) та 9,5 (95% ДІ 7,1–12,6) на 100 людино-років відповідно (табл. 1).
Таблиця 1. Клінічні наслідки відповідно до ФВ ЛШ
| Клінічні наслідки відповідно до ФВ ЛШ | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Показник | Загалом (n=4744) | <26% (n=1143) | 26–30% (n=1018) | 31–35% (n=1187) | >35% (n=1396) | Значення P для взаємодії | |||||
| Плацебо (n=2371) | Дапагліфлозин (n=2373) | Плацебо (n=601) | Дапагліфлозин (n=542) | Плацебо (n=498) | Дапагліфлозин (n=520) | Плацебо (n=581) | Дапагліфлозин (n=606) | Плацебо (n=691) | Дапагліфлозин (n=705) | ||
| Первинна кінцева точка | |||||||||||
| Події, n (%) | 502 (21,2) | 386 (16,3) | 161 (26,8) | 110 (20,3) | 114 (22,9) | 94 (18,1) | 113 (19,5) | 84 (13,9) | 114 (16,5) | 98 (13,9) | |
| Норма подій на 100 людино-років | 5,8 (14,5–17,2) | 11,7 (10,6–13,0) | 20,7 (17,7–24,1) | 15,2 (12,7–18,4) | 17,4 (14,5–20,9) | 13,2 (10,8–16,2) | 14,4 (12,0–17,3) | 9,9 (8,0–12,3) | 11,9 (9,9–14,3) | 9,7 (8,0–11,8) | |
| Коефіцієнт небезпеки | 0,74 (0,65–0,85) <0,001 | 0,75 (0,59–0,95) | 0,75 (0,57–0,98) | 0,67 (0,51–0,89) | 0,83 (0,63–1,09) | 0,762 | |||||
| ССС | |||||||||||
| Події, n (%) | 273 (11,5) | 227 (9,6) | 93 (15,5) | 69 (12,7) | 61 (12,3) | 57 (11,0) | 59 (10,2) | 49 (8,1) | 60 (8,7) | 52 (7,4) | |
| Норма подій на 100 людино-років | 8,0 (7,1–9,0) | 6,6 (5,8–7,5) | 11,0 (9,0–13,5) | 9,0 (7,1–11,4) | 8,7 (6,7–11,1) | 7,7 (5,9–10,0) | 7,0 (5,4–9,1) | 5,6 (4,2–7,4) | 5,9 (4,6–7,6) | 4,9 (3,8–6,5) | |
| Коефіцієнт небезпеки | 0,82 (0,69–0,98) 0,030 | 0,84 (0,61–1,14) | 0,88 (0,62–1,27) | 0,77 (0,53–1,13) | 0,85 (0,59–1,24) | 0,974 | |||||
| Госпіталізація/терміновий візит | |||||||||||
| Події, n (%) | 326 (13,7) | 237 (10,0) | 104 (17,3) | 70 (12,9) | 80 (16,1) | 51 (9,8) | 76 (13,1) | 51 (8,4) | 66 (9,6) | 65 (9,2) | |
| Норма подій на 100 людино-років | 10,3 (9,2–11,4) | 7,2 (6,3–8,2) | 13,3 (11,0–16,2) | 9,7 (7,7–12,3) | 12,2 (9,8–15,2) | 7,2 (5,4–9,4) | 9,7 (7,7–12,1) | 6,0 (4,6–7,9) | 6,9 (5,4–8,8) | 6,4 (5,0–8,2) | |
| Коефіцієнт небезпеки | 0,70 (0,59–0,83) <0,001 | 0,74 (0,54–1,00) | 0,57 (0,40–0,81) | 0,61 (0,43–0,87) | 0,95 (0,67–1,34) | 0,161 | 0,70 (0,59–0,83) <0,001 | 0,74 (0,54–1,00) | 0,57 (0,40–0,81) | 0,61 (0,43–0,87) | 0,95 (0,67–1,34) |
| Загальна частота госпіталізації/ССС | |||||||||||
| Події, n (%) | 742 | 567 | 250 | 175 | 178 | 130 | 160 | 125 | 154 | 137 | |
| Норма подій на 100 людино-років | 21,9 (20,4–23,5) | 16,5 (15,2–18,0) | 29,8 (26,4–33,8) | 23,0 (19,8–26,6) | 25,3 (21,8–29,3) | 17,5 (14,8–20,8) | 19,1 (16,4–22,3) | 14,3 (12,0–17,0) | 15,3 (13,0–17,9) | 13,0 (11,0–15,4) | |
| Коефіцієнт небезпеки | 0,75 (0,65–0,88) <0,001 | 0,78 (0,59–1,03) | 0,68 (0,51–0,92) | 0,72 (0,53–1,00) | 0,87 (0,64–1,18) | 0,702 | |||||
| Середнє значення ± СВ зміни KCCQ-TSS через 8 міс | |||||||||||
| Середнє значення ± СВ зміни KCCQ-TSS через 8 міс | 3,3±19,2 | 6,1±18,6 | 3,2±19,6 | 6,1±19,8 | 2,0±18,8 | 5,9±19,0 | 3,3±19,7 | 6,4±17,4 | 4,3±18,8 | 6,0±18,6 | 0,607 |
| Між різницею в лікуванні | 2,8 (1,6–4,0) | 2,9 (0,4–5,5) | 3,9 (1,3–6,5) | 3,1 (0,8–5,5) | 1,7 (–0,5–3,8) | 2,8 (1,6–4,0) | |||||
| Пропорція у міру збільшення ≥5 балів через 8 міс | 50,9 | 58,3 | 48,1 | 57,6 | 51,7 | 58,8 | 51,3 | 60,1 | 52,5 | 56,8 | 0,754 |
| Пропорція у міру зменшення ≥5 балів через 8 міс | 32,9 | 25,3 | 35,3 | 29,1 | 34,5 | 24,9 | 32,9 | 22,2 | 29,6 | 25,5 | 0,734 |
| Смерть від усіх причин | |||||||||||
| Події, n (%) | 329 (13,9) | 276 (11,6) | 100 (16,6) | 77 (14,2) | 72 (14,5) | 68 (13,1) | 75 (12,9) | 59 (9,7) | 82 (11,9) | 72 (10,2) | |
| Норма подій на 100 людино-років | 9,7 (8,7–10,8) | 8,0 (7,1–9,0) | 11,8 (9,7–14,4) | 10,1 (8,1–12,6) | 10,2 (8,1–12,9) | 9,1 (7,2–11,6) | 8,9 (7,1–11,2) | 6,7 (5,2–8,7) | 8,1 (6,5–10,0) | 6,8 (5,4–8,6) | |
| Коефіцієнт небезпеки | 0,83 (0,71–0,97) 0,022 | 0,87 (0,64–1,17) | 0,89 (0,64–1,24) | 0,73 (0,52–1,03) | 0,86 (0,62–1,17) | 0,866 | |||||
Як показано на рис. 1, ризик клінічних наслідків підвищувався у міру зниження ФВ ЛШ. У табл. 2 продемонстровано, що кожне 5-бальне зниження показника ФВ ЛШ асоціюється з 18% підвищенням ризику первинної кінцевої точки (ВР 1,18; 95% ДІ 1,13–1,24) у загальній когорті пацієнтів, 1,20 (95% ДІ 1,12–1,27) у пацієнтів з ЦД та 1,17 (95% ДІ 1,10–1,26) у пацієнтів без ЦД.
Таблиця 2. Зміна клінічних наслідків залежно від зниження показника ФВ ЛШ
| Зміна клінічних наслідків залежно від зниження показника ФВ ЛШ | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Показник | Загалом (n=4744) | Без ЦД (n=2605) | ЦД (n=2139) | ФВ ЛШ, виміряна ≤6 міс до рандомізації (n=3962) | ФВ ЛШ, виміряна >6 міс до рандомізації (n=779) |
| Первинна кінцева точка | 1,18 (1,13–1,24) <0,001 | 1,17 (1,10–1,26) <0,001 | 1,20 (1,12–1,27) <0,001 | 1,19 (1,13–1,25) <0,001 | 1,14 (1,02–1,27) 0,018 |
| Смерть від ССЗ або госпіталізація з приводу СН | 1,18 (1,13–1,24) <0,001 | 1,19 (1,11–1,27) <0,001 | 1,18 (1,11–1,26) <0,001 | 1,18 (1,13–1,25) <0,001 | 1,15 (1,03–1,28) 0,015 |
| ССС | 1,20 (1,13–1,28) <0,001 | 1,20 (1,10– 1,32) <0,001 | 1,20 (1,11–1,31) <0,001 | 1,22 (1,14–1,30) <0,001 | 1,09 (0,94–1,27) 0,234 |
| Госпіталізація/терміновий візит з приводу СН | 1,20 (1,14–1,27) <0,001 | 1,16 (1,06–1,26) 0,001 | 1,24 (1,15–1,34) <0,001 | 1,20 (1,12–1,27) <0,001 | 1,20 (1,05–1,37) 0,008 |
| Госпіталізація з приводу СН | 1,20 (1,13–1,27) <0,001 | 1,17 (1,07–1,28) <0,001 | 1,22 (1,13–1,32) <0,001 | 1,19 (1,12–1,27) <0,001 | 1,21 (1,06–1,39) 0,006 |
| Загальна частота госпіталізації/термінових візитів з приводу СН | 1,22 (1,16–1,28) <0,001 | 1,19 (1,10–1,28) <0,001 | 1,24 (1,15–1,33) <0,001 | 1,22 (1,15–1,29) <0,001 | 1,19 (1,05–1,35) 0,005 |
| Смерть від усіх причин | 1,13 (1,07–1,20) <0,001 | 1,15 (1,06–1,24) 0,001 | 1,12 (1,04–1,21) 0,004 | 1,15 (1,08–1,22) <0,001 | 1,03 (0,90–1,18) 0,663 |
У загальній популяції пацієнтів при 5-бальному зниженні ФВ ЛШ зростання ризику ССС становило 20% (ВР 1,20; 95% ДІ 1,13–1,28) з подібним підвищенням ризику при погіршенні перебігу СН (ВР 1,20; 95% ДІ 1,14–1,27). Смертність від усіх причин становила 1,13 (95% ДІ 1,07–1,20). При цьому 5-бальне зниження ФВ ЛШ для кожного з останніх трьох результатів було подібним незалежно від статусу ЦД.
Середній термін між вимірюванням ФВ ЛШ та рандомізацією становив 48 днів. Загалом 3962 (84%) пацієнтам визначено ФВ ЛШ за 6 міс до рандомізації. Поступове підвищення ризику клінічних наслідків відповідно до зниження показника ФВ ЛШ було послідовним як у пацієнтів, яким виміряли ФВ ЛШ ≤6 міс до рандомізації, так і у тих, у кого ФВ ЛШ вимірювали >6 міс до рандомізації.
Вплив дапагліфлозину порівняно з плацебо на частоту госпіталізації та смертності відповідно до вихідного показника ФВ ЛШ
Для кожної з кінцевих точок дослідження частота госпіталізації та смертності була нижчою у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин порівняно з тими, хто отримував плацебо, в усіх категоріях за ФВ ЛШ (рис. 2). Цікаво, що перевагу від застосування дапагліфлозину відзначали у пацієнтів незалежно від статусу ЦД.
У дослідженні також виявлено позитивний вплив терапії дапагліфлозином на частоту госпіталізації (перша або повторна) та ССС як у загальній когорті пацієнтів, так і серед осіб з/без ЦД.
Оскільки абсолютний ризик несприятливих подій був вищим у пацієнтів із найнижчої категорії за ФВ ЛШ, абсолютна користь від терапії дапагліфлозином була вищою у пацієнтів із нижчим показником ФВ ЛШ. Наприклад, загальне зниження ВР на 26% серед пацієнтів із ФВ ЛШ <26% дало абсолютне зниження ризику на 54, тоді як серед осіб із ФВ ЛШ >35% абсолютне зниження становило 31 на 1000 людино-років.
Вплив дапагліфлозину порівняно з плацебо на зміну загального балу за шкалою оцінки симптомів KCCQ-TSS
Що стосується ефекту дапагліфлозину на частоту та тяжкість симптомів залежно вихідного показника ФВ ЛШ, значно більша частка хворих, які отримували дапагліфлозин, порівняно із плацебо повідомила про поліпшення стану (на ≥5 балів) згідно з KCCQ-TSS через 8 міс після рандомізації та значно менша — про погіршення для всіх категорій за ФВ ЛШ. Цей ефект був подібним у пацієнтів з/без ЦД.
Висновок
Результати дослідження DAPA-HF продемонстрували, що хоча ФВ ЛШ є важливим предиктором госпіталізації та смертності (але не впливає на симптоми) у пацієнтів із СНзнФ, які брали участь у дослідженні, вона жодним чином не впливає на позитивний ефект терапії дапагліфлозином, результати смертності/захворюваності або симптоми захворювання у пацієнтів із СНзнФВ незалежно від статусу ЦД.
За матеріалами: Dewan P., Solomon S.D., Jhund P.S. et al. (2020) Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition according to left ventricular ejection fraction in DAPA-HF. Eur. J. Heart Fail., 22(7): 1247–1258. doi: 10.1002/ejhf.1867
Список використаної літератури
- 1. Solomon S.D., Anavekar N., Skali H. et al. (2005) Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation, 112: 3738–3744.
- 2. Pocock S.J., Ariti C.A., McMurray J.J. et al. (2013) Predicting survival in heart failure: a risk score based on 39 372 patients from 30 studies. Eur. Heart J., 34: 1404–1413.
- 3. McMurray J.J., Solomon S.D., Inzucchi S.E. et al. (2019) DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N. Engl. J. Med., 381: 1995–2008.
- 4. McMurray J.J., DeMets D.L., Inzucchi S.E. et al. (2019) The Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) trial: baseline characteristics. Eur. J. Heart Fail., 21: 1402–1411.
- 5. Green C.P., Porter C.B., Bresnahan D.R. et al. (2000) Development and evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: a new health status measure for heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 35: 1245–1255.
- 6. Cleland J.G., Bunting K.V., Flather M.D. et al. (2018) Beta-blockers in Heart Failure Collaborative Group. Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials. Eur. Heart J., 39: 26–35.
- 7. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al. (2016) 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. J. Heart Fail., 18: 891–975.
