Чи має небіволол ренопротекторну дію у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок?

Системна артеріальна гіпертензія (САГ) — хронічне захворювання багатофакторного походження та один з основних факторів ризику серйозних серцево-судинних подій, які є провідними причинами захворюваності та смертності в усьому світі [1]. Без належного лікування існує ймовірність виникнення функціональ­них та/або структурних змін в органах-мішенях, що призводить до їх пошкодження і розвитку серцево-судинних захворювань, інсульту, гострого набряку легень, ретинопатії, ниркової недостатності [2].

Фармакологічне лікування САГ включає п’ять основних класів препаратів, які рекомендовані в усьому світі: інгібітори ангіо­тензинперетворювального ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, блокатори кальцієвих каналів, діуретики та блокатори β-адренорецепторів [3]. Блокатори β-адренорецепторів розроблені на початку 1960-х років, блокують активність β_1- і β₂-адренорецепторів, а також ефективні для контролю артеріального тиску (АТ) завдяки своїм кардіоселективним, вазодилататорним, антиоксидантним та іншим властивостям [4–6]. Незважаючи на те що ефекти препаратів цього класу не є однорідними, останніми роками спостерігається зростання частоти їх застосування [3].

Небіволол, що належить до класу селективних блокаторів β₁-адренорецепторів III покоління, складається з рацемічної суміші двох енантіомерів: d-небівололу, який проявляє антагоністичну дію на β₁-адренорецептори, та l-небівололу, судинного агоніста β₃-адренорецепторів [7]. Антагоністи β₁-адренорецепторів сприяють зменшенню серцевого викиду, блокують серцеві β₁-адренорецептори та зменшують вивільнення реніну шляхом інгібування β₁-адренорецепторів у юкстагломерулярних клітинах нирок, зменшуючи активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи [8].

Судинні та гемодинамічні ефекти небівололу визначені як основні характеристики механізму його дії [9]. Ці ефекти опосередковуються стимуляцією синтезу оксиду азоту (NO), важливого системного вазодилататора, ферментом ендотеліальною NO-синтазою (eNOS). Зв’язування з β₃-адренорецепторами, розташованими в ендотелії, сприяє активації та вивільненню eNOS та NO, що характеризує судинорозширювальну дію препарату [9, 10]. Інші важливі характеристики цього лікарського засобу пов’язані зі зниженням рівня асиметричного диметиларгініну — ендогенного конкурентного інгібітора ізоформ NOS, пов’язаного з серцево-судинними та ендотеліальними розладами, пригніченням вироблення активних форм кисню, що характеризує його як препарат з антиоксидантними властивостями [11]. Поєднання цих механізмів зумовлює кардіоселективні та кардіопротекторні характеристики лікарського засобу і виправдовує його ефективність у зниженні АТ, а отже, застосуванні при лікуванні САГ.

Раннє виявлення вторинних захворювань відіграє визначальну роль у прогнозі пацієнтів з артеріальною гіпертензією [12]. B. Williams та співавтори (2018) описують САГ як другу провідну причину хронічної хвороби нирок (ХНН), та діабетичну нефропатію як першу [3]. Це відбувається тому, що в гіпертонічному стані спостерігається збільшення ниркового кровотоку, напруги зсуву в кровоносних судинах, що стимулює вироблення активних форм кисню в артеріолах, трубчастих і клубочкових клітинах, щільній плямі (macula densa) та подоцитах. Усі ці зміни підвищують судинний опір і зменшують вивільнення NO. Сукупність цих факторів обумовлює початок ураження судин нирок [12].

При поєднанні САК з гіперглікемією відбувається збільшення генерації активних форм кисню, що сприяє виникненню запальних процесів, на додаток до пошкодження ДНК, погіршення синтезу білка та спричинення розвитку фіброзу [14]. Коли ці пошкодження зберігаються ізольовано та/або в комбінації, відбувається прогресуюче зниження функції нирок та прогресування цього стану до тяжкої ниркової недостатності. Із вищезазначених причин надзвичайно важливо контролювати АТ у пацієнтів із артеріальною гіпертензією разом із призначенням ліків для запобігання прогресуванню пошкодження нирок, з можливістю ефективного застосування небівололу у лікуванні та/або профілактиці захворювань нирок [3].

Через різноманітну дію небівололу при артеріальній гіпертензії, а також ураженні органів-мішеней існує багато дискусій щодо застосування цього препарату для профілактики пошкодження нирок з різних причин. У літературі наявні дані щодо вивчення дії небівололу при різних захворюваннях нирок, але виникають суперечки щодо того, чи чинить він захисний ефект на нирки, чи ні. Щоб з’ясувати це питання, проведено систематичний огляд з метою дослідити наявні докази стосовно впливу небівололу на захворювання нирок, оцінивши його можливу ренопротекторну дію. В аналіз було включено 26 статей, у яких вивчали вплив небівололу на захворювання нирок на експериментальних моделях на тваринах або за участю людей (таблиця).

Таблиця. Опис вибраних категорій статей

Згідно з отриманими результатами, можна стверджувати, що лікування небівололом можна застосовувати для запобігання погіршенню та/або виникненню ниркових захворювань у пацієнтів з легкими/помірними змінами ниркових маркерів (протеїнурія, мікроальбумінурія, сечовина у плазмі крові або сечі, креатинін у плазмі крові та сечі), водночас із наявністю САГ. Цей блокатор β-адренорецепторів має диференційований основний та додатковий вплив порівняно з іншими препаратами зазначеного класу, особливо у пацієнтів із САГ у поєднанні з цукровим діабетом, оскільки він не впливає негативно на метаболізм.

У той самий час не було показано, що небіволол має нефро­протекторну дію при тяжкій формі ХНН та при гемодіалізі, а також у пацієнтів літнього віку з нирковою недостатністю. Препарат продемонстрував менш надійні результати в експериментальних моделях ожиріння. Отримання різних результатів може корелювати з експериментальними моделями і змінюватися залежно від дози та прийому. Тому стадія захворювання нирок, вік пацієнтів, час впливу препарату та інші захворювання — серцеві та/або метаболічні — безпосередньо можуть впливати на захисні властивості цього препарату.

Список використаної літератури

• 1. Word Health Organization (2020) The Top 10 Causes of Death. Word Health Organization, January, p. 20.
• 2. Schmieder R.E. (2010) End organ damage in hypertension. Dtsch. Arztebl. Int., 107: 866–873.
• 3. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. (2018) 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European society of cardiology and the European society of hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European society of cardiology and the European society of hypertension. J. Hypertens., 36: 1953–2041.
• 4. Bakris G.L., Hart P., Ritz E. (2006) Beta blockers in the management of chronic kidney disease. Kidney Int., 70: 1905–1913.
• 5. Fares H., Lavie C.J., Ventura H.O. (2012) Vasodilating versus first-generation β-blockers for cardiovascular protection. Postgrad. Med., 124: 7–15.
• 6. Gorre F., Vandekerckhove H. (2010) Beta-blockers: focus on mechanism of action. Which beta-blocker, when and why? Acta Cardiol., 65: 565–570.
• 7. Tran Quang T., Rozec B., Audigane L., Gauthier, C. (2009) Investigation of the different adrenoceptor targets of nebivolol enantiomers in rat thoracic aorta. Br. J. Pharmacol., 156: 601–608.
• 8. Che Q., Schreiber M.J., Rafey M.A. (2009) Beta-blockers for hypertension: are they going out of style? Cleve. Clin. J. Med., 76: 533–542.
• 9. Gupta S., Wright H.M. (2008) Nebivolol: a highly selective beta1-adrenergic receptor blocker that causes vasodilation by increasing nitric oxide. Cardiovasc. Ther., 26: 189–202.
• 10. Gupta M.M., Gupta N., Chauhan B.S., Pandey S. (2014) Fast disintegrating combination tablet of taste masked levocetrizine dihydrochloride and montelukast sodium: formulation design, development, and characterization. J. Pharm. (Cairo), 568320: 2014.
• 11. Vanhoutte P.M., Gao Y. (2013) Beta blockers, nitric oxide, and cardiovascular disease. Curr. Opin. Pharmacol., 13: 265–273.
• 12. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. (2009) Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European society of hypertension task force document. Blood Pres., 18: 308–347.
• 13. Coats A., Jain S. (2017) Protective effects of nebivolol from oxidative stress to prevent hypertension-related target organ damage. J. Hum. Hypertens., 31: 376–381.
• 14. Zhang J., Liu J., Qin X. (2018) Advances in early biomarkers of diabetic nephropathy. Rev. Assoc. Med. Bras., 64: 85–92.

За матеріалами: Encinas J.F.A., Peiró C.H.F., Perez M.M. et al. (2021) Does nebivolol have renoprotective action in patients with chronic kidney disease conditions? An integrative review. Eur. J. Pharmacol., 905: 174180. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.174180.