Внутрішньовенний інгібітор 5-ліпоксигенази кверцетин попереджує розвиток інтраміокардіальної геморагії у своєчасно реваскуляризованих пацієнтів зі STEMI

Вступ

Ефективність інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ГІМ), у яких з метою реперфузії застосовували тромболітичні препарати, доведена на початку 2000-х років [1, 2]. Застосування препарату дозволило суттєво обмежити зону некротизованого міокарда та зменшити кількість клінічних ускладнень як у госпітальний період, так і за даними тривалого спостереження. Це дозволило зареєструвати препарат для лікування хворих із ГІМ [3]. Втім, остаточні механізми дії препарату до цього часу не відомі.

Мета роботи: оцінка ефективності внутрішньовенного інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину для попередження мікроваскулярної обструкції (МВО), інтраміокардіальної геморагії (ІМГ) та реперфузійного пошкодження міокарда у своєчасно реваскуляризованих пацієнтів зі STEMI на фоні сучасного базисного лікування.

Об’єкт і методи дослідження

У період з жовтня 2014 по квітень 2017 р. у дослідження було включено 37 пацієнтів із гострим першим переднім STEMI, госпіталізованих у перші 6 год від розвитку захворювання. Після підписання інформованої згоди на участь у дослідженні хворі методом електронної рандомізації поділені на дві групи: 1-ша — 18 пацієнтів, які додатково до стандартної терапії ГІМ отримували внутрішньовенно кверцетин (Корвітин®, ПАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод», Україна) та 2-га — 19 пацієнтів, які отримували стандартну терапію. Корвітин® вводили протягом 15–20 хв внутрішньовенно у дозі 0,5 г після попереднього розведення у 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду. 1-ше введення препарату проводили відразу при госпіталізації (до реваскуляризації), 2-ге — через 2 год (після реваскуляризації), 3-тє — через 12 год після 2-го. Наступні введення проводили з інтервалом 12 год протягом 2-ї та 3-ї доби та з інтервалом 24 год протягом 4-ї та 5-ї доби лікування (всього 9 введень препарату), згідно з інструкцією [3].

Групи не відрізнялися за основними клініко-анамнестичними характеристиками (табл. 1).

Таблиця 1. Клініко-анамнестична характеристика хворих

Первинне черезшкірне коронарне втручання проведено всім пацієнтам. Оскільки обов’язковим критерієм включення у дослідження була передня локалізація ГІМ, в усіх включених у дослідження пацієнтів інфарктзумовленою коронарною артерією була передня міжшлуночкова гілка лівої коронарної артерії. Черезшкірне коронарне втручання зі стентуванням передньої міжшлуночкової гілки проведено всім пацієнтам. Пацієнти отримували стандартну базисну терапію відповідно до існуючих рекомендацій [4]. Протягом госпітального періоду всім хворим призначали аторвастатин (початкова доза 80 мг до реваскуляризації з наступною можливістю її корекції залежно від переносимості), подвійну антитромбоцитарну та антикоагулянтну терапію, блокатори β-адренорецепторів (бісопролол або карведилол), інгібітори ангіо­тензинперетворювального ферменту (раміприл або периндоприл) та селективний антагоніст альдостерону — еплеренон (всі хворі мали STEMI передньої локалізації). Дози препаратів коригували залежно від показників центральної гемодинаміки з поступовим їх підвищенням до рівня цільових.

Магнітно-резонансну томографію (МРТ) проводили на 3–4-ту та 90-ту добу після розвитку ГІМ на магнітно-резонансному томографі «Vantage Titan 1.5T» («Toshiba», Японія) у стандартних проєкціях — SA, 4ch, 2ch, 3ch з використанням Т1- і Т2-імпульсних послідовностей без та з пригніченням сигналу від жиру. Методика МРТ-дослідження також включала оцінку перфузії, раннього та пізнього контрастування міокарда лівого шлуночка (ЛШ) після внутрішньовенного болюсного введення парамагнітної конт­растної речовини (гадовіст 0,1 мл/кг) [5–7]. Виявлення ділянок пошкодженого міокарда в фазу пізнього відстроченого сканування проводили на 15–20-й хвилині після введення контраст­ної речовини. Згідно з рекомендаціями [8] використовували поділ міокарда лівого шлуночка (ЛШ) на 17 сегментів. Оцінку результатів дослідження проводили окремо для кожного сегмента із зазначенням індексу трансмуральності (ІТ, %), який дорівнює відношенню товщини включення контрастної речовини до загальної товщини даного сегмента ЛШ. Сегменти, у яких не виявлено відтермінованого контрастування, оцінювали у 0 балів, з відтермінованим контрастуванням <25% товщини стінки ЛШ — 1, 25–50%  — 2, 50–75% — 3, >75% — 4 бали. Для виявлення ІМГ використовували Т2-зважені зображення.

Із 37 включених пацієнтів на 3–4-ту добу ГІМ МРТ-дослідження провели у 24 пацієнтів (9 — з основної групи та 15 — з контрольної). Причинами непроведення дослідження були несправність томографа чи технічна неможливість проведення дослідження у 12 випадках, клаустрофобія в 1 хворого та наявність металевого імплантату в 1 пацієнта. На 90-ту добу кардіо-МРТ провели 27 пацієнтам (13 — з основної групи та 14 — з контрольної). У 4 випадках дослідження не проводили у зв’язку з технічними проблемами з томографом, у 2 — з неможливістю хворих відвідати центр, та по одному — у зв’язку з клаустрофобією, відмовою пацієнта, погіршенням функції нирок чи наявністю металевого імплантату відповідно.

Статистичний аналіз проводили за допомогою електрон­них таблиць «Microsoft Excel 2010» та статистичної програми «Statistica» («StatSoft Inc.», v. 7.0.61.0) з використанням непараметричного тесту Уїлкоксона, тесту Фішера, t-критерію Стьюдента, χ²-тесту Мантела — Хенсела [9]. Критерієм достовірності відмінностей вважали р<0,05.

Результати та їх обговорення

На сьогодні з усіх методів кардіовізуалізації тільки МРТ дозволяє охарактеризувати стан міокарда на тканинному рівні (набряк, некроз, фіброз, порушення мікроциркуляції) та дає уяву щодо поширеності та локалізації цих патологічних змін [10]. Тому кардіо-МРТ все частіше використовують у хворих із ГІМ для оцінки відновлення мікроциркуляції після реперфузійної терапії, а також визначення зони ризику ішемічного пошкодження та остаточного розміру зони пошкодження. У нашому дослідженні МРТ використовували для визначення наявності та поширення набряку міокарда, діагностики МВО та ІМГ, а також оцінки зони пошкодження міокарда — накопичення гадолінієвого контрасту у фазу пізнього контрастування.

Гостра ішемія в умовах розвитку інфаркту міокарда зумовлена раптовим дисбалансом між доставкою кисню до міокарда і потребою у його споживанні. Гостра оклюзія коронарної артерії ініціює хвилю ішемії, яка починається з ендокардіальних шарів та поширюється у напрямку епікарда. Через декілька хвилин після припинення кровопостачання відсутність кисню викликає набряк міокарда у відповідному басейні коронарної артерії [11, 12]. Ще в 1979 р. у дослідженні K.A. Reimer, R.B. Jennings продемонстровано, що на 2–4-ту добу після реперфузії в зоні інфаркту відмічають 25% збільшення вмісту рідини за рахунок запалення та геморагій [13]. Таким чином, зона набряку вказує на міокард, уражений внаслідок ішемії після оклюзії коронарної артерії.

При МРТ-дослідженні підвищення локального вмісту рідини призводить до збільшення часу T₂ (поперечної) релаксації у цій ділянці міокарда [14]. Сьогодні для визначення зони наб­ряку міокарда найчастіше використовують режим «чорна кров» T2w STIR (Т2-зважені зображення з коротким часом інверсії — відновлення). Ця методика дозволяє забезпечити високий контраст між кров’ю (нульоване чорне зображення) і міокардом [15, 16], при цьому тканина зі збільшеним вмістом рідини (набряк) виглядає гіперінтенсивною. Ефективність цієї методики для визначення набряку міокарда добре підтверджена у ході досліджень на тваринах з наступною гістологічною оцінкою вмісту рідини та у дослідженнях з використанням флуоресцентних мікросфер [17, 18]. За допомогою цієї методики зону міокарда, яка зазнала впливу ішемії, можна точно оцінити протягом 1-го тижня після розвитку ГІМ [19]. Таким чином, зона набряку вказує на міо­кард, уражений внаслідок ішемії після оклюзії коронарної артерії, та дозволяє оцінити розміри зони ризику розвитку ГІМ.

Зазвичай методику пізнього гадолінієвого контрастування (ПГК) використовують для оцінки розміру інфаркту міокарда (міокардіального фіброзу). Методика базується на тому, що пошкоджені клітини поглинають контрастну речовину, тоді як у життєздатному міокарді вона залишається поза кардіоміоцитами [20–22]. Вимивання контрастної речовини з пошкоджених клітин чи фіброзної тканини відбувається набагато повільніше, ніж з позаклітинного простору неушкодженого міокарда [23, 24]. Втім парамагнітна гадолінієва речовина не є специфічною щодо некрозу або фіброзу, тому її концентрація та швидкість вимивання залежать від будь-яких станів, що змінюють позаклітинний об’єм (наприклад набряк міокарда) [25]. Відповідно, у ранній період ГІМ при проведенні МРТ-дослідження відбувається переоцінка розмірів інфарктної зони, що пов’язано з гіперемією, набря­ком та інфільтрацією клітинами запалення зони пошкодження міокарда. У більш пізні строки від розвитку ГІМ відмічається суттєве зменшення розмірів зони затримки гадолінієвого контрасту, що свідчить про переоцінку масштабу незворотного пошкодження при ранній візуалізації [26]. Таким чином, затримка контрасту в ранній період ГІМ швидше (як і зона набряку) свідчить про величину зони ризику ГІМ, ніж визначає зону незворотного ушкодження. При цьому накопичення контрастної речовини в ранні терміни після ГІМ значно сильніше, ніж величина зони набряку, пов’язане з ризиком подальшого ремоделювання ЛШ та розвит­ком інших клінічних ускладнень ГІМ [27].

У нашому дослідженні середня кількість сегментів міокарда з явищами інтраміокардіального набряку у хворих двох груп суттєво не відрізнялася та становила 7,83±1,72 у хворих 1-ї проти 6,79±1,76 — 2-ї групи (р=0,245). Втім у хворих 1-ї групи відмічали тенденцію до більшої кількості сегментів з накопиченням контрастної речовини та більшої величини ІТ у гострий період інфаркту міокарда, за даними ПГК (табл. 2).

Таблиця 2. Результати МРТ з гадолінієвим контрастуванням на 3–4-ту добу ГІМ у підгрупах

Таким чином, пацієнти 1-ї групи характеризувалися більшою зоною ішемії міокарда, тобто більшою зоною ризику розвитку ГІМ, ніж пацієнти 2-ї групи. Такі початкові відмінності між групами можуть бути зумовлені випадковим розподілом хворих у групи та їх невеликою кількістю у підгрупах.

У нашому субдослідженні всім пацієнтам проведена механічна реваскуляризація міокарда шляхом первинної перкутанної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ПТКА) у відносно ранні строки від початку захворювання (всі пацієнти включені у дослідження протягом перших 6 год від розвитку ГІМ). Своєчасне проведення первинної ПТКА, як правило, дозволяє повністю відновити епікардіальний кровотік, але мікросудинна перфузія у цих пацієнтів може бути недостатньою. Порушення мікроциркуляції відмічають приблизно у половини (за даними деяких робіт — до 85%) пацієнтів із ГІМ з елевацією ST [28–29]. Лабораторні дослідження інфаркту міокарда у тварин показали, що у зоні невідновленого кровотоку виявлена закупорка капілярів елементами крові (еритроцити, тромбоцити, нейтрофіли) та мікротромбами. Набряклі клітини ендотелію також виступають у просвіт мікросудин та погіршують плин крові. Це явище, яке отримало назву мікроваскулярної обструкції, ангіографічно визначається як синдром невідновленого кровотоку (no reflow).

МРТ дозволяє оцінити наявність та поширеність зони МВО трьома різними методами. Метод першого пасажу контрастної речовини в основному дозволяє тільки якісно оцінити ступінь МВО [30–31]. Це зумовлено незначним періодом, протягом якого ця оцінка доступна, що унеможливлює на сучасному етапі її якісне проведення у різних проєкціях. Частіше МВО визначають як ділянку запізнення або відсутності накопичення конт­расту в межах інфарктної зони. Залежно від того, коли проводять оцінку (в фазу раннього чи пізнього контрастування), виділяють «ранню» або «пізню» МВО [32–33]. Рання МВО визначається через 1–3 хв після введення контрастної речовини [34–35]. При значних порушеннях мікроциркуляції контраст може не потрапляти у деякі ділянки міокарда навіть у фазу пізнього конт­растування, що проявляється наявністю гіпоінтенсивного ядра у межах яскравої контрастної інфарктної зони. Пізня МВО є максимальною через 48 год від розвитку ГІМ, відмічається принаймні­ протягом 1 тиж і потім поступово зникає [36–37]. Пізня МВО відображує більш значні пошкодження мікроциркуляції (відповідно й міокарда) [34, 38], ніж рання МВО, тому є кращим маркером розвитку патологічного післяінфарктного ремоделювання [39–40] та погіршення скоротливої здатності ЛШ.

Зважаючи на ранню реперфузійну терапію у досліджуваних, ми очікували отримати відносно невелику частку хворих з наявністю МВО. Тому для оцінки обрано визначення МВО у фазу раннього контрастування, яке є більш чутливим до визначення цього феномену. Втім «рання» МВО виявлялася у 22 з 24 обстежених, що становило 91,7% всіх хворих. Такий високий показник МВО можна пояснити включенням у дослідження лише хворих з елевацією сегмента ST та передньою локалізацією ГІМ. Суттєвої різниці між виділеними підгрупами щодо визначення ранньої МВО не виявлено (100,0% хворих у 1-й проти 86,7% — у 2-й групі; p=0,184).

Одним із варіантів реперфузійного ушкодження серця є ІМГ, коли відновлення кровотоку в інфарктзалежній коронарній артерії призводить до проникнення еритроцитів у товщу міокарда через пошкоджені внаслідок тривалої ішемії капіляри [41–42]. Продукти розпаду гемоглобіну мають парамагнетичні властивості та скорочують Т2-час релаксації [43–44]. Тому наявність ІМГ можна діагностувати за даними кардіо-МРТ. Зона ІМГ виглядає як гіпоінтенсивне ядро, оточене гіперінтенсивною зоною набряку міокарда. Вперше зони ІМГ за допомогою прижиттєвої МРТ-діагностики виявлені у міокарді собак у режимі дослідження T2w TSE з високим коефіцієнтом кореляції з гістологічним матеріалом (r=0,96) [43]. У 2007 р. C. Basso та співавтори підтвердили можливість використання цього методу для прижиттєвої діагностики ІМГ у людини з високою кореляцією з даними аутопсії (r=0,97) [44]. У подальшому виявлено, що ІМГ відмічається майже виключно в зонах пізньої МВО [45–46]. Це свідчить про те, що ІМГ розвивається не стільки внаслідок реперфузійного ушкодження, скільки є крайнім ступенем порушень мікроциркуляції внаслідок гострого ішемічного ушкодження, коли відмічаються не тільки погіршення прохідності мікросудин внаслідок набряку ендотеліальних клітин, але й незворотні порушення проникності судинної стінки з виходом еритроцитів у товщу міокарда. На сучасному етапі для визначення ІМГ використовують нові режими, які базуються на прямому обчисленні Т2 та Т2* та не мають обмежень, характерних для T2w TSE [46–47]. У нашому дослідженні для виявлення ІМГ використовували Т2-зважені зображення, які, на відміну від Т2* та SWI-режимів, можуть зумовити хибнопозитивні результати у деяких пацієнтів за рахунок накопичення еритроцитів, клітинного детриту та інших високомолекулярних сполук (роблять час релаксації Т2-зваженого зображення коротшим) в зонах МВО. Втім, якщо вважати ІМГ одним із крайніх проявів МВО, цими обмеженнями можна знехтувати. У нашому дослідженні ознаки ІМГ на 3–4-ту добу від розвитку ГІМ виявляли у 9 з 24 хворих, яким проведено дослідження, що становило 37,5%. При цьому у хворих 1-ї групи ознаки ІМГ відмічали знач­но рідше, ніж серед пацієнтів контрольної групи (1 хворий в 1-й проти 8 — в 2-й групі) (табл. 3).

Таблиця 3. Виявлення ІМГ, за даними МРТ (T2-зважені зображення) на 3–4-ту добу ГІМ у підгрупах

На сьогодні бракує даних щодо часових інтервалів розвитку­ та трансформації ІМГ. За даними A.N. Mather та співавторів (2011), при МРТ-оцінці в режимі T2w TSE ІМГ відмічали у 33% хворих, при цьому її максимальні розміри виявлені через 48 год після первинної ПТКА з наступною поступовою резолюцією до 3 міс [37]. У дослідженні D. Carrick та співавторів (2016) вірогідність виявлення та розмір зони ІМГ збільшувалися з 23% через 4–12 год після реперфузії до 43% на 3-тю добу після проведення первинної ПТКА. Її розміри суттєво зменшувалися на 10-ту добу спостереження, а через 7 міс ті чи інші ознаки ІМГ відмічали лише у 13% хворих [48]. У цьому дослідженні в усіх хворих явища МВО передували розвитку ІМГ, що свідчить про те, що ІМГ є наслідком реперфузійного пошкодження (наступний етап) у зоні МВО.

Дані небагатьох клінічних досліджень свідчать про те, що наявність ІМГ є незалежним предиктором розвитку дисфункції ЛШ та патологічного післяінфарктного ремоделювання [37, 49–50]. Але у деяких з цих досліджень ІМГ при мультиваріантному аналізі не мала додаткового прогностичного значення порівняно з МВО та розміром інфаркту, за даними ПГК [50]. N. Amabile та співавтори (2012) виявили, що ІМГ (режим T2w TSE) на 4-й день ГІМ є найсильнішим незалежним фактором ризику великих серцево-судинних подій протягом 1-го року (відношення ризиків 2,8) у моделі, яка враховувала фракцію викиду ЛШ, резолюцію сегмента ST та пізню МВО [51]. Подібні дані отримані у дослідженні O. Husser та співавторів (2013), в якому з цілого ряду МРТ-показників (розмір зони інфаркту, пізня МВО, об’єми ЛШ) тільки фракція викиду та наявність ІМГ (режим T2w TSE) незалежно передбачували розвиток серцево-судинних подій протягом 140 тиж спостереження [49]. Проте у цьому дослідженні відмічена значна кореляція зони МВО та ІМГ (r=0,95). У роботі I. Eitel та співавторів (2011) єдиними маркерами розвитку несприятливих серцево-судинних подій протягом 6 міс спостереження при проведенні МРТ-дослідження серця у ранні терміни від розвитку ГІМ були наявність ІМГ (режим T2w TSE) та фракція викиду ЛШ <53% [46]. D. Carrick та співавтори (2016) продемонстрували, що ІМГ, виявлена в режимі Т2*, є найбільш значущим незалежним предик­тором серцево-судинної смерті та госпіталізації з приводу серцевої недостатності протягом більше ніж 2-річного спостереження [48]. У цьому дослідженні пізня МВО не була предиктором серцево-судинних подій, підтверджуючи гіпотезу, що ІМГ є крайнім ступенем мікроваскулярного ушкодження.

Таким чином, більше 1/3 (37,5%) пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST передньої локалізації, яким проведена реперфузійна терапія методом первинної ПТКА, мали ознаки ІМГ на 3–4-ту добу від розвитку захворювання за даними кардіо-МРТ (Т2-зважені зображення). Терапія внутрішньовенним кверцетином (Корвітин®) додатково до стандартної базисної терапії у цих пацієнтів асоціювалася зі значним зниженням ймовірності розвит­ку ІМГ.

Висновок

Кверцетин — поширена речовина рослинного походження, яка належить до біофлавоноїдів і Р-вітамінних засобів. Тому одним із механізмів, які можуть лежати в основі попередження розвитку ІМГ, є вазопротекторний ефект препарату, який реалізується за рахунок захисту мікросудин і мембран ендотеліальних клітин від вільних радикалів і неокиснених продуктів метаболізму. Інгібуюча дія кверцетину на мембранотропні ферменти і, насамперед, на 5-ліпоксигеназу, позначається на гальмуванні синтезу лейкотрієнів LTC₄ і LTВ₄ та обумовлює протизапальний ефект препарату. Поряд з цим кверцетин дозозалежно підвищує рівень оксиду азоту в ендотеліальних клітинах. Усі ці ефекти сприяють захисту міокарда в умовах ішемії — реперфузії та можуть зумовлювати попередження розвитку ІМГ на фоні лікування препаратом [3].

На 90-ту добу кардіо-МРТ провели 27 пацієнтам (13 пацієнтів з основної групи та 14 — з контрольної). Головною метою дослідження була оцінка розмірів інфаркту міокарда. Для оцінки міокардіального фіброзу використовували методику пізнього контрастного посилення гадолінієм. Результати МРТ з гадолінієвим контрастуванням на 90-ту добу ГІМ у підгрупах представлені у табл. 4.

Таблиця 4. Результати МРТ з гадолінієвим контрастуванням на 90-ту добу ГІМ у підгрупах

Не виявлено значної різниці між підгрупами щодо остаточного розміру інфаркту міокарда (зони фіброзу) за даними кардіо-МРТ. Таким чином, початково більші розміри зони ризику ГІМ у хворих підгрупи ІА (більша кількість сегментів з накопиченням контрастної речовини та більша величина ІТ у гострий період­ інфаркту міокарда при ПГК) згодом не реалізувалися у більші розміри зони фіброзу, що може бути непрямим доказом кардіопротекторних властивостей досліджуваного препарату.

Таким чином, за результатами МРТ-субдослідження виявлено, що пацієнти з першим переднім своєчасно реваскуляризованим за допомогою первинної ПТКА ГІМ з елевацією сегмента ST, які додатково до стандартного лікування отримували терапію внутрішньовенним кверцетином, мали значно нижчу ймовірність розвитку ІМГ (серйозного ускладнення реперфузійної терапії). Ми не виявили суттєвої різниці між групами щодо частоти розвитку МВО та кінцевого розміру зони ураження міокарда. Втім, початково більші розміри зони ризику ГІМ у хворих основ­ної групи згодом не реалізувалися у більші розміри зони фіброзу, що може бути непрямим доказом кардіопротекторних властивостей досліджуваного препарату.

Список використаної літератури

• 1. Parkhomenko A.N., Kozhukhov S.N., Irkin O.I. et al. (2000) Cardioprotective effects of 5-lipoxigenase inhibitor quercetine in thrombolysed patients with acute myocardial infarction.XXII Congress of the European Society of Cardiology. Amsterdam (The Netherlands). Eur. Heart J., 21. (Suppl.): 476.
• 2. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Кожухов С.Н. (2002) Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии — реперфузии в эксперименте и клинической практике. Ліки України, 7–8: 2–11.
• 3. http://www.drlz.com.ua/ibp/ddsite.nsf/all/shlz1?opendocument&stype=98F14594FDE8B386C22586A700471AC2.
• 4. Ibanez B., James S., Agewall S. et al. (2018) 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 39(2): 119–177. doi: 10.1093/eurheartj/ehx393.
• 5. Mahnken A.H., Gunther R.W., Krombach G. (2006) Contrast-enhanced MR and MSCT for the assessment of myocardial viability. RoeFo, 178(8): 771–780.
• 6. Gupta A., Lee V.S., Chung Y.C. et al. (2004) Myocardial infarction: optimization of inversion times at delayed contrast-enhanced MR imaging. Radiology, 233: 921–926.
• 7. Kellman P., Arai A.E., McVeigh E.R., Aletras A.H. (2002) Phase-sensitive inversion recovery for detecting myocardial infarction using gadolinium-delayed hyperenhancement. Magn. Reson. Med., 47: 372–383.
• 8. Lang R.M., Bierig M., Devereux R.B. et al. (2006) Recommendations for chamber quantification. Eur. J. Echocardiography, 7: 79–108. doi: 10.1016/j. echo.2005.10.005.
• 9. StatSoft Inc. (2004) STATISTICA (data analysis software system), v. 7. http://www.statsoft.com
• 10. Friedrich M.G. (2008) Tissue characterization of acute myocardial infarction and myocarditis by cardiac magnetic resonance. JACC Cardiovasc. Imaging., 1(5): 652–662. doi: 10.1016/j.jcmg.2008.07.011.
• 11. Basuk W.L., Reimer K.A., Jennings R.B. (1986) Effect of repetitive brief episodes of ischemia on cell volume, electrolytes and ultrastructure. J. Am. Coll. Cardiol., 8: 33A–41A.
• 12. Abdel-Aty H., Cocker M., Meek C. et al. (2009) Edema as a very early marker for acute myocardial ischemia: a cardiovascular magnetic resonance study. J. Am. Coll. Cardiol., 53: 1194–1201.
• 13. Reimer K.A., Jennings R.B. (1979) The changing anatomic reference base of evolving myocardial infarction. Circulation, 60: 866–876.
• 14. Higgins C.B., Herfkens R., Lipton M.J. et al. (1983) Nuclear magnetic resonance imaging of acute myocardial infarction in dogs: alterations in magnetic relaxation times. Am. J. Cardiol., 52: 184–188.
• 15. Abdel-Aty H., Simonetti O., Friedrich M.G. (2007) T2-weighted cardiovascular magnetic resonance imaging. J. Magn. Reson. Imaging, 26: 452–459.
• 16. Arai A.E. (2012) Magnetic resonance imaging for area at risk, myocardial infarction, and myocardial salvage. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 16: 313–320.
• 17. García-Dorado D., Oliveras J., Gili J. et al. (1993) Analysis of myocardial oedema by magnetic resonance imaging early after coronary artery occlusion with or without reperfusion. Cardiovasc. Res., 27: 1462–1469.
• 18. Aletras A.H., Tilak G.S., Natanzon A. et al. (2006) Retrospective determination of the area at risk for reperfused acute myocardial infarction with T2­weighted cardiac magnetic resonance imaging: histopathological and displacement encoding with stimulated echoes (DENSE) functional validations. Circulation, 113: 1865–1870.
• 19. Carlsson M., Ubachs J.F., Hedström E. et al. (2009) Myocardium at risk after acute infarction in humans on cardiac magnetic resonance: quantitative assessment during follow­up and validation with single­photon emission computed tomography. JACC Cardiovasc. Imaging, 2: 569–576.
• 20. Jugdutt B.I. (2003) Ventricular remodeling after infarction and the extracellular collagen matrix: when is enough enough? Circulation, 108(11): 1395–1403.
• 21. Mahrholdt H., Wagner A., Holly T.A. et al. (2002) Reproducibility of chronic infarct size measurement by contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Circulation, 106: 2322–2327.
• 22. Petersen S.E., Mohrs O.K., Horstick G. et al. (2004) Influence of contrast agent dose and image acquisition timing on the quantitative determination of nonviable myocardial tissue using delayed contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J. Cardiovasc. Magn. Reson., 6: 541–548.
• 23. Bogaert J., Dymarkowski S. (2005) Delayed contrast-enhanced MRI: use in myocardial viability assessment and other cardiac pathology. Eur. Radiol., 15(suppl. 2): 52–58.
• 24. Caravan P., Das B., Dumas S. et al. (2007) Collagen-targeted MRI contrast agent for molecular imaging of fibrosis. Angew. Chem. Int. Ed., 46(43): 8171–8173.
• 25. Masci P.G., Bogaert J. (2012) Post myocardial infarction of the left ventricle: the course ahead seen by cardiac MRI. Cardiovasc. Diagn. Ther., 2: 113–127.
• 26. Engblom H., Hedström E., Heiberg E. et al. (2009) Rapid initial reduction of hyperenhanced myocardium after reperfused first myocardial infarction suggests recovery of the peri-infarction zone. One-year follow-up by MRI. Circ. Cardiovasc. Imaging, 2: 47–55.
• 27. Wu E., Ortiz J.T., Tejedor P. et al. (2008) Infarct size by contrast enhanced cardiac magnetic resonance is a stronger predictor of outcomes than left ventricular ejection fraction or end-systolic volume index: prospective cohort study. Heart, 94: 730–736.
• 28. Ripa R.S., Nilsson J.C., Wang Y. et al. (2007) Short- and long-term changes in myocardial function, morphology, edema, and infarct mass after ST segment elevation myocardial infarction evaluated by serial magnetic resonance imaging. Am. Heart J., 154: 929–936.
• 29. Hombach V., Grebe O., Merkle N. et al. (2005) Sequelae of acute myocardial infarction regarding cardiac structure and function and their prognostic significance as assessed by magnetic resonance imaging. Eur. Heart J., 26: 549–557.
• 30. Judd R.M., Lugo-Olivieri C.H., Arai M. et al. (1995) Physiological basis of myocardial contrast enhancement in fast magnetic resonance images of 2-day-old reperfused canine infarcts.Circulation, 92: 1902–1910.
• 31. Lima J.A., Judd R.M., Bazille A. et al. (1995) Regional heterogeneity of human myocardial infarcts demonstrated by contrastenhanced MRI. Potential mechanisms. Circulation, 92: 1117–1125.
• 32. Wu K.C. (2012) CMR of microvascular obstruction and hemorrhage in myocardial infarction. J. Cardiovasc. Magn. Reson., 4: 68.
• 33. Khan J.N., McCann G.P. (2017) Cardiovascular magnetic resonance imaging assessment of outcomes in acute myocardial infarction. World J. Cardiol., 9(2): 109–133.
• 34. Nijveldt R., van der Vleuten P.A., Hirsch A. et al. (2009) Early electrocardiographic findings and MR imaging-verified microvascular injury and myocardial infarct size. JACC Cardiovasc. Imaging, 2: 1187–1194.
• 35. Klug G., Mayr A., Schenk S. et al. (2012) Prognostic value at 5 years of microvascular obstruction after acute myocardial infarction assessed by cardiovascular magnetic resonance. J. Cardiovasc. Magn. Reson., 14: 46.
• 36. Ghugre N.R., Ramanan V., Pop M. et al. (2011) Quantitative tracking of edema, hemorrhage, and microvascular obstruction in subacute myocardial infarction in a porcine model by MRI. Magn. Reson. Med., 66: 1129–1141.
• 37. Mather A.N., Fairbairn T.A., Artis N.J. et al. (2011) Timing of cardiovascular MR imaging after acute myocardial infarction: effect on estimates of infarct characteristics and prediction of late ventricular remodeling. Radiology, 261: 116–126.
• 38. de Waha S., Desch S., Eitel I. et al. (2010) Impact of early vs. late microvascular obstruction assessed by magnetic resonance imaging on long-term outcome after ST-elevation myocardial infarction: a comparison with traditional prognostic markers. Eur. Heart J., 31: 2660–2668.
• 39. Wong D.T., Leung M.C., Richardson J.D. et al. (2012) Cardiac magnetic resonance derived late microvascular obstruction assessment post ST-segment elevation myocardial infarction is the best predictor of left ventricular function: a comparison of angiographic and cardiac magnetic resonance derived measurements. Int. J. Cardiovasc. Imaging, 28: 1971–1981.
• 40. Weir R.A., Murphy C.A., Petrie C.J. et al. (2010) Microvascular obstruction remains a portent of adverse remodeling in optimally treated patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction. Circ. Cardiovasc. Imaging, 3: 360–367.
• 41. Bekkers S.C., Smulders M.W., Passos V.L. et al. (2010) Clinical implications of microvascular obstruction and intramyocardial haemorrhage in acute myocardial infarction using cardiovascular magnetic resonance imaging. Eur. Radiol., 20: 2572–2578.
• 42. Russo J.J., Wells G.A., Chong A.Y. et al. (2015) Safety and Efficacy of Staged Percutaneous Coronary Intervention During Index Admission for ST-Elevation Myocardial Infarction With Multivessel Coronary Disease (Insights from the University of Ottawa Heart Institute STEMI Registry). Am. J. Cardiol., 116: 1157–1162.
• 43. Lotan C.S., Bouchard A., Cranney G.B. et al. (1992) Assessment of postreperfusion myocardial hemorrhage using proton NMR imaging at 1.5 T. Circulation, 86: 1018–1025.
• 44. Basso C., Corbetti F., Silva C. et al. (2007) Morphologic validation of reperfused hemorrhagic myocardial infarction by cardiovascular magnetic resonance. Am. J. Cardiol., 100: 1322–1327.
• 45. Husser O., Monmeneu J.V., Sanchis J. et al. (2013) Cardiovascular magnetic resonance-derived intramyocardial hemorrhage after STEMI: Influence on long-term prognosis, adverse left ventricular remodeling and relationship with microvascular obstruction. Int. J. Cardiol., 167: 2047–2054.
• 46. Eitel I., Kubusch K., Strohm O. et al. (2011) Prognostic value and determinants of a hypointense infarct core in T2-weighted cardiac magnetic resonance in acute reperfused ST-elevation-myocardial infarction. Circ. Cardiovasc. Imaging, 4: 354–362.
• 47. Kali A., Tang R.L., Kumar A. et al. (2013) Detection of acute reperfusion myocardial hemorrhage with cardiac MR imaging: T2 versus T2. Radiology, 269: 387–395.
• 48. Carrick D., Haig C., Ahmed N. et al. (2016) Myocardial Hemorrhage After Acute Reperfused ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction: Relation to Microvascular Obstruction and Prognostic Significance. Circ. Cardiovasc. Imaging, 9: e004148.
• 49. Husser O., Monmeneu J.V., Sanchis J. et al. (2013) Cardiovascular magnetic resonance-derived intramyocardial hemorrhage after STEMI: Influence on long-term prognosis, adverse left ventricular remodeling and relationship with microvascular obstruction. Int. J. Cardiol., 167: 2047–2054.
• 50. Beek A.M., Nijveldt R., van Rossum A.C. (2010) Intramyocardial hemorrhage and microvascular obstruction after primary percutaneous coronary intervention. Int. J. Cardiovasc. Imaging, 26: 49–55.
• 51. Amabile N., Jacquier A., Shuhab A. et al. (2012) Incidence, predictors, and prognostic value of intramyocardial hemorrhage lesions in ST elevation myocardial infarction. Catheter Cardiovasc. Interv., 79: 1101–1108.

Надійшла до редакції/Received: 29.09.2021
Прийнято до друку/Accepted: 01.10.2021