Липидный спектр и функция эндотелия сосудов у пациентов с хронической болезнью почек III стадии. Эффективность применения комбинированной терапии эзетимиб/аторвастатин

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) ассоциируется с высоким риском возникновения различных кардиоваскулярных событий и часто сопровождается развитием дис- и гиперлипидемии (Колесник М.О. та співавт., 2010). По данным крупных популяционных регистров, распространенность ХБП составляет в общей популяции не менее 10%, достигая 20% у отдельных категорий лиц (пациентов с сахарным диабетом, лиц пожилого возраста) (Визир В.А. и соавт., 2011). Дис- и гиперлипидемии у пациентов с ХБП отмечаются существенно чаще, чем в общей популяции. При этом тяжесть нарушений липидного обмена коррелирует со степенью снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и выраженностью протеинурии (Березин А.Е., 2010).

На начальных стадиях ХБП появляются специфические сдвиги в липидном и липопротеидном спектрах плазмы крови: снижается уровень холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), нарастает концентрация в плазме крови триглицеридов (ТГ), а также ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), обладающих повышенной атерогенной активностью (Sarnak M.J. et al., 2002; Смирнов А.В. и соавт., 2005). Известно, что гиперлипидемия ухудшает прогноз при ХБП, а гиполипидемическая терапия (преимущественно статинами) — способствует сохранению функции почек (Березин А. Е., 2010). Согласно K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), для всех пациентов с ХБП рекомендуется идентификация вида и тяжести нарушений липидного обмена, включающая изменение уровня общего ХС (ОХС), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ в плазме крови (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Group, 2003).

По данным метаанализа 13 клинических исследований, в которых оценивали влияние гиполипидемической терапии на функцию почек, применение статинов у пациентов с ХБП сопровождалось сохранением СКФ и снижением уровня протеинурии (Bays H., 2006; Рудык Ю.С., 2010).

В рекомендациях National Kidney Foundation указаны дозы статинов в зависимости от стадии ХБП. В частности, для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <15 мл/мин) предпочтение отдают аторвастатину, поскольку для него характерен внепочечный путь выведения (с мочой выводится <2%) и коррекции дозы не требуется. При назначении симвастатина, розувастатина или ловастатина пациентам с нарушением функции почек средней тяжести (СКФ 30–59 мл/мин) среднесуточная доза препарата должна быть снижена на 50% (Bakris G. et al., 2010). Рандомизированное открытое проспективное исследование, в котором пациентам с ХБП к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистам рецепторов ангио­тензина ІІ (сартаны) добавляли аторвастатин, продемонстрировало, что добавление данного препарата в схему терапии способствовало более выраженному снижению уровня протеинурии и замедлению прогрессирования почечной дисфункции (Bianchi S. et al., 2003).

В опубликованных летом 2011 г. Европейских рекомендациях по ведению пациентов с дислипидемией особое внимание уделено такому средству гиполипидемической терапии, как ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб (European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation et al., 2011). Эзетимиб — гиполипидемический препарат, который ингибирует всасывание пищевого и билиарного холестерина в ворсинчатом эпителии тонкого кишечника посредством блокирования специфического белка (Ньюмана — Пика), способствующего транспорту холестерина из просвета кишечника (Березин А.Е., 2010). Эзетимиб рекомендуется как препарат второго ряда для лечения пациентов с гиперлипидемией в комбинации со статинами. В исследовании EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness), посвященном оценке эффективности комбинации эзетимиба и статинов, продемонстрировано, что добавление 10 мг эзетимиба ежесуточно к проводимой терапии статинами снижало концентрацию ХС ЛПНП в среднем на 23% по сравнению с группой, получающей статины + плацебо. В EASE принимали участие более 3000 пациентов, которые уже получали статины в течение 6 нед: аторвастатин — 40% больных, симвастатин — 30%, правастатин — 20%, остальные — ловастатин и флувастатин (Pearson T.A. et al., 2005).

В исследовании EXPLORER комбинация эзетимиба (10 мг) и розувастатина (40 мг) снижала уровень ХС ЛПНП на 69,8%, тогда как монотерапия розувастатином — на 57,1% (Ballantyne C.M. et al., 2007). Высокая эффективность комбинации эзетимиба и аторвастатина продемонстрирована в исследовании J.M. Cruz-Fernández и соавторов (2005), в котором приняли участие 450 пациентов с уровнем ХС ЛПНП >2,6 ммоль/л. Частота достижения целевого уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л была значительно выше в группе, получавшей аторвастатин + эзетимиб, по сравнению с группой, получавшей аторвастатин + плацебо (80 и 20% соответственно).

В Европейских рекомендациях по ведению пациентов с дислипидемией эзетимиб рекомендовано назначать пациентам с ХБП II–IV стадии (СКФ 15–89 мл/мин), которым проводится монотерапия статинами, для снижения уровня гиперлипидемии, в частности, достижения уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (класс доказательности II, уровень В) (Долженко М.Н., 2011).

В исследовании SHARP (Study of Heart and Renal Protection) с участием 9000 больных с ХБП (креатинин >150 мкмоль/л у мужчин; >130 мкмоль/л у женщин; а также пациенты, находящиеся на диализе) получены весомые результаты в снижении кардиоваскулярного риска. У больных, которым назначалась комбинация эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг), наблюдалось снижение риска кардиоваскулярных событий (инфаркт миокарда, инсульт, реваскуляризация миокарда) на 17% (Визир В.А. и соавт., 2011).

С учетом того что дислипидемия является одним из наиболее важных независимых факторов риска прогрессирования ХБП, данная категория пациентов нуждается в более агрессивной и настойчивой гиполипидемической терапии. Комбинация эзетимиб + статин представляет особый интерес и может иметь дополнительные преимущества в терапии пациентов с ХБП.

В нашем исследовании планировали оценить влияние комбинации низких доз (по 10 мг/сут) аторвастатина и эзетимиба (Ази-Атор, «Ananta Medicare», Великобритания) на липидный профиль, функцию эндотелия сосудов и маркеры воспаления у пациентов с ХБП III стадии (СКФ 30–59 мл/мин).

Объект и методы исследования

Проведено динамическое наблюдение и лечение 23 пациентов (8 мужчин, 15 женщин) в возрасте 22–60 лет, в среднем 40,45(10,45)±2,34 года (M (Sd)±m, где М — среднее значение, Sd — стандартное отклонение, m — стандартная ошибка средней величины) с ХБП III стадии, которые находились на лечении в отделении нефрологии Днепропетровской областной клинической больницы им. И.И. Мечникова. Диагноз ХБП и стадию заболевания устанавливали в соответствии с классификацией, принятой ІІ Национальным съездом нефрологов Украины и Приказом МЗ Украины от 02.12.2004 г. № 593. СКФ составила в среднем 51,74(10,3)±2,32 мл/мин/1,73 м², длительность основного заболевания — 12,53(7,76)±1,74 лет (см. также Приказ МЗ Украины от 12.12.2004 г. № 593 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Нефрологія»). Сопутствующую артериальную гипертензию диагностировали в 86,96% случаев. У всех пациентов отмечали изменения липидного профиля. В контрольную группу вошли 10 практически здоровых лиц (4 мужчины и 6 женщин), сопоставимых по возрасту (табл. 1).

Среди всех пациентов с ХБП III стадии хронический гломерулонефрит диагностирован у 12 (52,17%) человек, гипертоническую болезнь с исходом в нефросклероз — у 3 (13,04%), сахарный диабет 1-го типа — у 8 (34,78%).

При проведении клинико-диагностических и лечебных мероприятий ориентировались на протоколы диагностики и лечения, утвержденные Приказом МЗ Украины от 02.12.2004 г. № 593, и Рекомендации Европейского общества нефрологов по диагностике и лечению ХБП.

Больным была назначена сопутствующая консервативная терапия, включая мероприятия, направленные на нормализацию АД (иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы α-адренорецепторов), коррекцию анемии (препараты железа, цианокобаламин, фолиевая кислота), водно-электролитных расстройств, коррекцию диеты.

Критерии включения в исследование были следующими: согласие пациента; наличие ХБП III стадии; наличие дислипидемии (с учетом классификации Adult Treatment Pannel III/АТР III) (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Group, 2003). Критериями исключения стали: онкологические заболевания, острые заболевания или обострение хронических заболеваний печени (вирусные гепатиты, повышение уровня аминотрансфераз более чем в 3 раза), острое нарушение мозгового кровообращения, тромбозы сосудов, значимые нарушения ритма сердца, беременность, лактация, прием такролимуса, циклоспоринов, фибратов, никотиновой кислоты.

Все пациенты были распределены на две группы: 1-я (основная) — 12 (52,2%) пациентов (4 мужчины, 8 женщин), которым проводилась коррекция дислипидемии комбинацией эзетимиб 10 мг/аторвастатин 10 мг (Ази-Атор); 2-я (группа сравнения) — 11 (47,8%) пациентов (4 мужчины, 7 женщин), которые с этой же целью получали аторвастатин в дозе 10 мг. Препараты назначали 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Длительность наблюдения составила 6 нед. До начала исследования пациенты не принимали статинов либо других гиполипидемических препаратов, однако на момент включения в исследование все лица с АГ получали гипотензивную терапию, которая не изменялась в течение всего периода наблюдения (иАПФ, сартаны, блокаторы β-адренорецепторов, диуретики).

Всем пациентам проведено комплексное клиническое обследование с учетом жалоб, данных анамнеза, объективных и дополнительных методов исследований. У всех больных в начале и в конце периода наблюдения проводили общий анализ крови и мочи, определяли уровень креатинина в сыворотке крови, выполняли подсчет уровня СКФ по формуле Cockcroft — Gault, а также учитывали функциональные пробы печени (аминотрансферазы, билирубин), липидный профиль и уровень С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови; ежедневно оценивались артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС).

Для оценки липидного профиля определяли ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, показатель ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда при концентрации ТГ ≤4,5 ммоль/л. Содержание ОХС и ТГ в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы «HUMAN» (Германия), ХС ЛПВП — иммуноферментным методом при добавлении к ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП с последующим центрифугированием преципитирующего реактива на основе фосфорно-вольфрамовой кислоты «Cholesterol liquicolor Test kit» («HUMAN», Германия). Основным целевым подтверждением эффективности проведенной терапии являлось снижение уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л и ОХС <5,2 ммоль/л в соответствии с рекомендациями NCEP (National Cholesterol Education Program) ATP III для больных высокого и очень высокого риска (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Group, 2003). Уровень СРБ в плазме крови измеряли полуколичественным методом агглютинации латексных частиц в неразбавленной сыворотке крови с помощью наборов HUMATEX («HUMAN», Германия) в начале и в конце наблюдения.

Показатель эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) определялся с помощью ультразвукового метода по реакции плечевой артерии (ПА) на реактивную гиперемию линейным датчиком с частотой излучения 5–12 МГц по стандартной методике. Диаметр ПА измеряли в состоянии покоя, после накладывали манжетку на плечо на 2–3 см выше локтевой ямки и определяли уровень сис­толического АД (САД), далее манжетку накачивали до уровня, превышающего САД на 50 мм рт. ст., и оставляли на 3 мин. После снятия манжетки снова определяли диаметр ПА и оценивали отношение изменения диаметра ПА после пробы с реактивной гиперемией к диаметру ПА в покое, выраженное в процентах от исходного размера. Нормальной реакцией ПА принято считать ее дилатацию более чем на 10% от исходного значения. Меньшее значение дилатации или вазоконстрикцию расценивали как патологическую реакцию.

Безопасность препарата оценивали по данным осмотра, а также определяя изменение уровня АД, ЧСС, концентрацию тромбоцитов в крови, креатинина, мочевины, билирубина, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и электролитов (К, Са, Сl, P, Na) в сыворотке крови после 6 нед лечения.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета Statistica 6.0. Определяли М, Sd, m, медиану распределения (Med). Статистически значимые различия определяли при уровне значимости р<0,05. Применяли методы непараметрической статистики — U-критерий Манна — Уитни для сравнения показателей в двух группах. Анализ связи (корреляции двух признаков) вычисляли в соответствии с методом Спирмена.

Результаты и их обсуждение

При определении липидного профиля у пациентов — участников исследования с учетом классификации АТР III повышенный уровень ТГ, ХС ЛПНП и ОХ отмечался у 15 (65,22%), 23 (100%) и у 20 (86,96%) больных соответственно, а пониженный уровень ХС ЛПВП выявлен у 11 (47,83%) больных. При проведении корреляционного анализа отмечалась тесная корреляционная связь между уровнями ОХ, ХС ЛПНП, ТГ и СКФ (r=–0,4694; р=0,0189; r=–0,5619; р=0,0127 и r=–0,4539; р=0,0084 соответственно).

Через 6 нед лечения определялась положительная динамика со стороны липидного профиля крови, уровня СРБ, функции эндотелия у пациентов обеих групп. Однако наиболее выраженный эффект наблюдался в основной группе пациентов, получающих комбинированную терапию (Ази-Атор) (табл. 2).

На фоне терапии препаратом Ази-Атор в основной группе целевой уровень ОХС (<5,2 ммоль/л), ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л) и ТГ (<1,7 ммоль/л) был достигнут у 7 (58,33%), 9 (75%) и 5 (41,67%) пациентов соответственно, в группе сравнения целевой уровень этих показателей был достигнут у 6 (54,55%), 7 (63,64%) и 3 (27,27%) пациентов соответственно. К концу наблюдения в 1-й группе уровень ОХС, ХС ЛПНП, ТГ снизился на 25,86% (р<0,05), 38,4% (р<0,01) и 29,18% (р<0,05) соответственно по сравнению с исходными их уровнями. Во 2-й группе, получающей в качестве монотерапии аторвастатин 10 мг/сут, аналогичные показатели составили: 19,10% (р<0,05), 27,65% (р<0,05) и 20,18% (р<0,05) (см. табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о достоверно более выраженном гиполипидемическом влиянии комбинированной терапии эзетимиб/аторвастатин в отношении показателей ОХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с монотерапией аторвастатином (на 26,14% (р<0,05) и 27,9% (р<0,05) соответственно) (см. табл. 2). Также, отмечалась тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП на 11,01% в 1-й группе и на 10,38% — во 2-й группе к концу наблюдения.

По данным эпидемиологических исследований, в общей популяции повышение концентрации СРБ ассоциируется с формированием ишемической болезни сердца de novo и прогрессированием атеросклеротического процесса (Prichard S., 2003). По некоторым данным литературы, уровень СРБ является одним из основных маркеров для оценки риска сердечно-­сосудистых событий, в частности у больных с нормальным или незначительно повышенным уровнем липидов в крови, поскольку уровень СРБ отражает протекание хронических воспалительных процессов в организме (Liu Y. et al., 2004).

Согласно полученным нами данным, повышенный уровень СРБ зарегистрирован в общем у 10 (43,48%) пациентов и колебался в пределах от 3 до 12 мг/л. У 3 (13,04%) больных уровень СРБ соответствовал верхней границе нормы (6 мг/л), при этом у всех лиц из 1-й и 2-й групп отсутствовали клинические признаки воспаления. Уровень СРБ составил 5,75(2,49)±0,72 мг/л и достоверно отличался от уровня СРБ контрольной группы (см. табл. 1). Уровень СРБ к концу наблюдения достиг нормы у 7 (58,33%) пациентов 1-й группы и у 3 (27,27%) — 2-й группы (при среднем показателе по группам 3,12(1,56)±0,57 и 3,59(1,87)±0,91 мг/л соответственно). Таким образом, терапия препаратом Ази-Атор привела к более выраженному снижению уровня СРБ по сравнению с монотерапией аторвастатином 10 мг/сут (на 45,74 и 27,77% соответственно; р<0,01), что может свидетельствовать о более выраженном противовоспалительном эффекте комбинированной терапии.

При исследовании ЭЗВД до начала лечения дисфункция эндотелия выявлена у 20 (86,96%) пациентов 1-й и 2-й групп, средний уровень прироста диаметра ПА в основной исследуемой группе наблюдения составил 7,03(2,69)±1,23%, в группе сравнения — 6,89(3,15)±1,67%, что достоверно отличалось от показателей конт­рольной группы (см. табл. 1). Более того, при проведении пробы с реактивной гиперемией у 3 (25%) больных 1-й группы и 3 (27,27%) больных 2-й — определялась парадоксальная вазоконстрикторная реакция.

На фоне проведенного лечения зафиксировано улучшение показателей ЭЗВД на 66% (р<0,001) у пациентов 1-й группы и на 60,09% (р<0,001) у пациентов 2-й группы (см. табл. 2). Наиболее благоприятное действие гиполипидемической терапии на ЭЗВД было отмечено у пациентов с исходно имевшейся парадоксальной вазоконстрикцией. К концу наблюдения парадоксальная вазоконстрикция была купирована у всех пациентов 1-й и 2-й групп. Оценка прироста диаметра ПА в фазу реактивной гиперемии показала наличие отрицательной корреляционной связи между ЭЗВД и уровнями ОХС, ХС ЛПНП (r=–0,5337; р=0,0009; r=–0,5640; р=0,0004), а также прямую корреляцию со степенью нарушения функции почек (r=0,3797; р=0,0245). Вероятно, наличие недостаточной вазодилатирующей реакции при проведении пробы связано с тем, что при нарушении липидного обмена уменьшается выработка и наблюдается избыточное разрушение одного из основных вазодилататоров — оксида азота. Таким образом, возникает дисбаланс между синтезом вазодилататорных и вазоконстрикторных веществ в пользу последних.

Ни в 1-й, ни во 2-й группе не зарегистрировано негативного влияния препаратов на биохимические показатели крови. Применение исследуемых препаратов пациенты перенесли удовлетворительно. У 2 лиц, получавших комбинацию эзетимиб/аторвастатин, и у 1 пациента, которому проводилась монотерапия аторвастатином, отмечалась головная боль, которая не потребовала полной или временной отмены препаратов.

Таким образом, эффективность и безопасность комбинации эзетимиб/аторвастатин (Ази-Атор) позволяет получить более выраженный гиполипидемический и противовоспалительный эффекты по сравнению с монотерапией аторвастатином, что может иметь дополнительное преимущество у пациентов с ХБП.

Выводы

1. Комбинация эзетимиб/аторвастатин (Ази-Атор) является эффективной для коррекции дислипидемии; применение препарата Ази-Атор способствовало достижению целевого уровня ОХС у 58,33% и ХС ЛПНП у 75% пациентов с ХБП III стадии.

2. Назначение комбинации эзетимиб/аторвастатин (Ази-Атор) обуславливает дополнительные благоприятные эффекты на уровень СРБ и функцию эндотелия сосудов. Зафиксировано снижение уровня СРБ на 39,29% и улучшение показателя ЭЗВД сосудов на 66% по сравнению с группой, получавшей монотерапию аторвастатином 10 мг/сут.

3. Отмечен хороший профиль безопасности препарата Ази-Атор. Между группами пациентов, получавших монотерапию аторвастатином и комбинированную терапию, не выявлено различий в частоте и выраженности побочных эффектов.

Литература

• Березин А.Е. (2010) Клиническая липидология. Современная стратегия диагностики, профилактики и лечения гиперлипидемий. Киев, МОРИОН, 448 с.
• Визир В.А., Садомов А.С., Овская Е.Г. (2011) Артериальная гипертензия у пациентов с хронической болезнью почек, получающих заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа: современное состояние проблемы. Артериальная гипертензия, 3(17): 12–20.
• Долженко М.Н. (2011) Европейские рекомендации по лечению дислипидемий 2011 года: фокус на комбинированную терапию. Укр. мед. часопис, 4(84): 47–50 (http://www.umj.com.ua/uploads/2011/08/84_47-50.pdf).
• Колесник М.О., Лапчинська І.І., Тащук В.К. та ін. (2010) Кардіоваскулярні ускладнення у хворих на хронічну хворобу нирок. Київ, Поліграф плюс, 224 с.
• Рудык Ю.С. (2010) К вопросу о безопасности статинов в клинической практике. Серце і судини, 4(32): 5–17.
• Смирнов А.В. Добронравов В.А., Каюков И.Г. (2005) Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология., 9(3): 7–15.
• Bakris G., Vassalotti J., Ritz E. et al. (2010) National Kidney Foundation consensus conference on cardiovascular and kidney diseases and diabetes risk: an integrated therapeutic approach to reduce events. Kidney Int., 78(8): 726–736.
• Ballantyne C.M., Weiss R., Moccetti T. et al. (2007) Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am. J. Cardiol., 99(5): 673–680.
• Bays H. (2006) Statin safety: an overview and assessment of the data — 2005. Am. J. Cardiol., 97(8A): 6C–26C.
• Bianchi S., Bigazzi R., Caiazza A., Campese V.M. (2003) A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am. J. Kidney Dis., 41(3): 565–570.
• Cruz-Fernández J.M., Bedarida G.V., Adgey J. et al. (2005) Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with ongoing atorvastatin therapy in achieving low-density lipoprotein goal in patients with hypercholesterolemia and coronary heart disease. Int. J. Clin. Pract., 59(6): 619–627.
• European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z., Catapano A.L. et al. (2011) ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart. J., 32(14): 1769–1818.
• Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Group (2003) K/DOQI clinical practice guidelines for management of dyslipidemias in patients with kidney disease. Am. J. Kidney Dis., 41(4, suppl. 3): I–IV, S1–91.
• Liu Y., Coresh J., Eustace J.A. et al. (2004) Association between cholesterol level and mortality in dialysis patients: role of inflammation and malnutrition. J.A.M.A., 291(4): 451–459.
• Pearson T.A., Denke M.A., McBride P.E. et al. (2005) A community-based, randomized trial of ezetimibe added to statin therapy to attain NCEP ATP III goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients: the ezetimibe add-on to statin for effectiveness (EASE) trial. Mayo Clin. Proc., 80(5): 587–595.
• Prichard S. (2003) Risk factors for coronary artery disease in patients with renal failure. Am. J. Med. Sci., 325(4): 209–213.
• Sarnak M.J., Coronado B.E., Greene T. et al. (2002) Cardiovascular disease risk factors in chronic renal insufficiency. Clin. Nephrol., 57(5): 327–335.