Деякі практичні аспекти призначення першої монотерапії дорослим пацієнтам із епілепсією

Вступ

Епілепсія — одне з найпоширеніших хронічних неврологічних захворювань: у світі налічують близько 70 млн хворих [1]. Незважаючи на зменшення світового тягаря захворювання в період 1990–2016 рр., епілепсія все ще залишається важливою причиною інвалідності та смертності [2], а 25–30% пацієнтів повинні довічно застосовувати протиепілептичні препарати (ПЕП). Один з найважливіших кроків запобігання фармакорезистентності при епілепсії — правильний вибір першого ПЕП відповідно до типу нападу і форми епілепсії з урахуванням багатьох факторів, таких як вік, стать, коморбідні стани та методи їх лікування та ін. Монотерапія — золотий стандарт для початку лікування фокальних і генералізованих нападів у дорослих пацієнтів, і якщо ПЕП обраний правильно, то ремісія нападів досягається у близько 60–70% випадків [3].

Безумовно, лікування епілепсії починається тоді, коли лікар впевнений у діагнозі. Адже терапія призначається, як правило, не на один рік. Коло захворювань, з якими доводиться проводити диференційну діагностику епілептичних нападів, досить широке — від раптової втрати свідомості різного походження до феноменологічно різноманітних поведінкових і рухових пароксизмів неепілептичного генезу. Кожна 5-та людина на планеті може в будь-який період свого життя потребувати такого діагностичного підходу.

Мета публікації: надання допомоги неврологам та сімейним лікарям в оволодінні основними засадами діагностики епілепсії та призначення першого ПЕП для лікування найпоширеніших її форм у дорослих.

Об’єкт і методи дослідження

Здійснено аналіз інформаційних ресурсів мережі Internet, фахових періодичних медичних видань України та іноземних фахових видань, медичних баз даних Medline, PubMed, Medscape, Cochrane Library. Використані методи інформаційного пошуку, бібліографічний, аналітико-порівняльний. Представлений власний багатолітній досвід діагностики та лікування первинного хворого з епілепсією.

Результати та їх обговорення

Наводимо короткий алгоритм дій лікаря при консультації пацієнта після нападу, що виник вперше.

1. Визначення типу епілептичного нападу, якщо він був справді таким, або виявлення ознак іншого пароксизмального стану.

1.1. З’ясувати, чи не був напад спровокованим. Для цього перерахувати можливі варіанти (вживання алкоголю протягом 1–3 діб до нападу, тривале неспання або кількаденне зменшення годин сну (до 3–5 год), тяжка стресова ситуація, значне фізичне навантаження) або запитати пацієнта, якими причинами він сам пояснює перенесений стан. Важливо: експозиція тривалого мерехтіння світла (наприклад дискотека, концерт), яка призвела до нападу, може вважатися рефлекторною фотосенситивною епілепсією. Загалом рефлекторні епілепсії, які серед інших форм захворювання є досить рідкісними, діагностують у разі виникнення епілептичних нападів завжди при дії одного й того самого тригера — світла, звуку, читання вголос та ін.

1.2. Перший напад може бути гострим симптоматичним епілептичним нападом. Необхідно виключити або підтвердити гостру неврологічну або метаболічну причину (отруєння, вживання деяких ліків, які знижують судомний поріг, гіпо-, гіперглікемічний стан, інсульт/транзиторна ішемічна атака, нейроінфекція (менінгіт, енцефаліт)) тощо. Рішення про застосування ПЕП у деяких випадках залежить від етіології (див. нижче), але переважно ці ситуації не потребують обов’язкового призначення ПЕП після першого епілептичного нападу.

1.3. Детальне описання нападу як самим пацієнтом (обставини, провокації, час доби, тривалість, відчуття хворого до, під час і відразу після закінчення нападу), так і всіма можливими свідками (використати швидкі телефонні контакти з ними). Обов’язковим предметом зацікавлення лікаря має бути стан пацієнта після повернення до свідомості — чи відразу він/вона зрозумів/-ла, де знаходиться і що могло статися, чи чітко відповідає на запитання, чи розуміє їх та ін.). Стан постіктальної сплутаності найбільш ймовірно вказуватиме на епілептичний характер перенесеного пароксизму, а, наприклад, не на синкопальний стан, при якому ясна свідомість повертається швидко.

1.4. Додаткова інформація. Зазвичай одразу звертаються за допомогою пацієнти з першим судомним нападом через його драматичність і несподіваність, отримання травми, занепокоєння причиною і подальшим прогнозом. Але перший судомний (тоніко-клонічний) напад насправді не завжди є першим. Прості та складні вогнищеві напади (фокальні зі збереженим та порушеним усвідомленням — за новою класифікацією 2017 р. [4], або міоклонічні) часто можуть залишатися поза увагою від кількох місяців до кількох років. Тому завжди треба запитувати про будь-які короткочасні феномени, які міг відмічати у себе пацієнт ще до появи судомного нападу (раптові запаморочення, здригання кінцівок, відчуття дежавю або ілюзій, незрозумілого відчуття жару в животі з поширенням на грудну клітку, напади немотивованої агресії або страху (диференціація з панічними атаками), стани, коли пацієнт не може говорити або не розуміє звернену мову, або, за словами свідків, він іноді дивиться в одну точку, ніби «зависає» і не підтримує розмову тощо. На жаль, середній час встановлення діагнозу епілепсії від першого нападу, за даними J. Pellinen та співавторів (2020) [5], буває у 10 разів дов­шим у пацієнтів із немоторними нападами порівняно з руховими. Тому тривалий час відсутності лікування може бути одним із чинників подальшої фармакорезистентності.

2. Попереднє визначення етіології епілепсії.

При з’ясуванні анамнестичних даних необхідно розпитати про спадковість щодо епілепсії, мігрені, психічних захворювань, про перебіг вагітності і пологів у матері пацієнта, фебрильні напади та інші пароксизмальні розлади у дитинстві, перенесені захворювання, травми, операції (звернути увагу на хронічні інфекції, особливо ЛОР-органів), актуальні хронічні хвороби, перенесені вірусний гепатит А, В, можливо, наявність вірусного гепатиту С. Стан печінки і шлунково-кишкового тракту, а також сечовидільної системи особливо важливі для призначення ПЕП залежно від його метаболізму та елімінації. В усіх пацієнтів, особливо старшого віку, слід розпитати про всі лікарські засоби, які вони приймають у зв’язку з коморбідними станами. Окрім ретельно зібраного анамнезу, бажане вивчення амбулаторної карти, де часто можна натрапити на несподівані знахідки.

3. Призначення додаткових методів обстеження.

Основні методи діагностики епілепсії — електроенцефалографія (ЕЕГ) і нейровізуалізація (магнітно-резонансна томографія — МРТ). Обов’язковим є використання високопольного апарата не менше 1,5 Т із застосуванням спеціального епілептологічного протоколу дослідження. Відкласти це обстеження можна переважно у дітей при виявленні на ЕЕГ характерних патернів ідіопатичної епілепсії, наприклад 3,5 Гц генералізованих спайк-хвиль при абсансах, поліспайк-хвиль при міоклонічній епілепсії Янца, доброякісних епілептиформних порушень у дітей при роландичній епілепсії та деяких інших синдромах. У таких випадках структурні зміни на МРТ не очікуються.

Необхідно також зробити загальні аналізи крові та сечі, біохімічний скринінг крові на печінкові проби (ферменти), електроліти, креатинін, глюкозу. Досвід показав, що можна виявити порушення з боку печінкових проб без жодних скарг пацієнта, а в подальшому виявляються маркери вірусного гепатиту А і В або наявність активного вірусного гепатиту С. Тоді відразу виникає заборона щодо призначення багатьох ПЕП, для яких характерна інгібуюча (вальпроати) або індукуюча (карбамазепін, фенобарбітал, бензонал, фенітоїн) дія на мікросомальні ферменти печінки (цитохром Р450).

Інші обстеження, що використовують для диференційної діагностики з неепілептичними пароксизмальними станами або для виявлення коморбідних хвороб, призначають за показаннями.

4. Встановлення діагнозу «епілепсія» проводять згідно з практичним клінічним визначенням, затвердженим Міжнародною протиепілептичною лігою (International League Against Epilepsy) у 2014 р. [6].

Епілепсія — хвороба головного мозку, яка визначається будь-яким з наступних станів:

1. Принаймні два неспровокованих (або рефлекторних) напади, які відбуваються з інтервалом >24 год.

2. Один неспровокований (або рефлекторний) напад і ймовірність наступних нападів, подібна до загального ризику рецидиву (принаймні 60%) після двох неспровокованих нападів упродовж наступних 10 років.

3. Діагноз синдрому епілепсії.

Виходячи з цієї дефініції, навіть після єдиного нападу з’явилася можливість встановлення діагнозу епілепсії за наявності високого (60%) ризику наступних нападів, хоча формули, яка б обчислила його з високим ступенем вірогідності, не існує. Цей ризик оцінюється як високий, якщо напад відбувся вночі, в анамнезі було перенесене захворювання головного мозку, ЕЕГ демонструє епілептиформні розлади, МРТ виявляє структурні зміни головного мозку [7]. Звичайно, якщо наявна тільки одна з перелічених умов, то вона не задовольняє критерію у 60%, але поєднання ≥2–3 чинників ризику підвищує ймовірність повторних нападів, хоча достеменних даних, які саме ризики мають поєднуватися, немає. У більш давніх публікаціях, які не втратили свого значення, до перелічених факторів ризику також відносили обтяжену спадковість щодо епілепсії, пароксизмальні стани у дитинстві (наприклад фебрильні напади). У таких випадках ризик оцінюють у 60–70% [8].

5. Розгляд рішення про початок лікування.

Встановлення діагнозу «епілепсія» не означає негайної 100% необхідності призначення ПЕП. Рекомендації клініцистів щодо початку лікування після першого нападу повинні базуватися на індивідуальних оцінках ризику відновлення нападів порівняно з розвитком небажаних явищ і, що особливо важливо, враховувати бажання пацієнта. Лікування зазвичай можна не починати або принаймні відкласти, якщо неврологічне обстеження не виявило патології, результати 1,5 Т МРТ у нормі, ЕЕГ не демонструє безумов­них епілептиформних патернів, спадковість не обтяжена, в дитинстві не відмічено пароксизмальних розладів, виявлено конкретний тригер при рефлекторній епілепсії, який можна усунути. У дітей існують так звані самообмежені епілепсії (попередня назва — доброякісні), які можуть розрішуватися при досягненні пубертатного віку (наприклад роландична або потилична епілепсія) і призначення ПЕП при рідкісних нападах (1–2 в рік) не потребується.

6. Прийнято рішення про початок лікування.

Пацієнта слід поінформувати, що згідно з доказовими даними [6] відмова від лікування тягне за собою в найближчі 2 роки 21–45% ризик повторних нападів. Клінічні ознаки, пов’язані з цим ризиком, — попереднє ураження головного мозку, епілептиформна ЕЕГ, значима патологія на МРТ, нічні напади. З іншого боку, негайне призначення ПЕП знижує ризик повторних нападів у перші 2 роки, але прогноз щодо тривалішої ремісії стає більш сумнівним через 3 роки після початку лікування, і епілепсія може набути так званого природнього перебігу (natural course [9], тобто розвиватись за своїми непередбачуваними «законами».

Згідно з вітчизняним Уніфікованим клінічним протоколом первинної, екстреної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Епілепсії у дорослих» та «Епілепсії у дітей» 2014 р. [10] рекомендується починати лікування:

1) при дебюті епілепсії з епілептичного статусу;

2) за наявності однієї з форм ідіопатичної генералізованої епілепсії (абсансної, міоклонічної);

3) при діагностованій одній з епілептичних енцефалопатій (синдроми Отахара, Веста, Леннокса — Гасто, Драве та ін.).

Як зазначено, вибір ПЕП у першу чергу залежить від типу нападу, що виник у пацієнта. Можна користуватися даними, які внесені у вищезазначений протокол лікування епілепсії (таблиця). Червоним кольором позначені ПЕП III покоління.

Таблиця. Вибір протиепілептичної терапії за типом епілептичного нападу [10]

Окрім феноменології нападу, слід враховувати дані МРТ та їх конкордантність з ЕЕГ. Якщо при описанні нападу у вигляді короткочасного виключення свідомості без падіння на ЕЕГ реєструється патерн абсанса у вигляді генералізованих спайк-хвиль частотою 3–3,5 Гц, то виявлена при нейровізуалізації вогнищева патологія (наприклад дрібні гліотичні вогнища у білій речовині чи арахноїдальна кіста у тім’яній частці) навряд чи мають клінічне значення. Але при подібному за семіологією нападі, який супроводжується на ЕЕГ епілептиформною активністю у скроневій частці, а на МРТ візуалізуються патологічні зміни у гіпокампі, маємо справу зі складним вогнищевим нападом (фокальним з порушенням усвідомлення, за класифікацією 2017 р.), який називається зупинкою поведінки (behavioral arrest), раніше — гіпокінетичним нападом, а 50 років тому такий напад називали псевдоабсансом. Від останньої назви давно відмовилися з метою уникнення плутанини у термінах при абсолютно різних типах нападів та етології епілепсії. І якщо у першому випадку (при ідіопатичній генералізованій абсансній епілепсії) препаратом 1-ї лінії вибору є етосуксимід, то в другому (при структурній фокальній скроневій епілепсії) лікування швидше за все почнеться з карбамазепіну, ламотриджину або леветирацетаму.

7. Лікування симптоматичної епілепсії.

Згідно з класифікацією 2017 р. [11] симптоматична епілепсія тепер розділена на 4 групи:

• структурна (обов’язковим є патологічний субстрат нападів на МРТ, наприклад пухлина, кавернома, фокальна кортикальна дисплазія, кіста та ін.);
• метаболічна (існує чіткий, генетично зумовлений метаболічний стан (наприклад дефіцит біотинідази або фолату);
• інфекційна (наслідок вірусних, бактеріальних, грибкових та інших нейроінфекцій);
• імунна (яскраво виражена імунна етіологія з ознаками запалення центральної нервової системи, наприклад лімбічний енцефаліт).

У дорослих із симптоматичною епілепсією виникають, як правило, фокальні напади (прості, складні, вторинно генералізовані), рідко — міоклонічні, ще рідше — атонічні. При структурній епілепсії завжди слід замислитися й оцінити можливість та доцільність хірургічного лікування.

Структурна судинна епілепсія (постінсультна, при хворобі дрібних церебральних судин). При гострих симптоматичних епілептичних нападах внаслідок інсульту (так званих ранніх, в межах 7 перших днів) діагноз епілепсії не встановлюють і ПЕП не призначають, при пізніх нападах лікування починається, як і при інших симптоматичних формах епілепсії. Найбільш рекомендовані ПЕП — леветирацетам, вальпроати, ламотриджин і габапентин. Леветирацетам не впливає негативно на когнітивні функції, не має міжлікарських взаємодій, майже не зв’язується з білками плазми крові, має нирковий метаболізм. Препарат рекомендований при постінсульт­ній епілепсії Європейською організацією інсульту (European Stroke Organisation) [12]. Вальпроати мають широкий спектр дії, швидке титрування, вони ефективні при вогнищевих і генералізованих нападах, позитивно впливають на настрій, не чинять негативного впливу на когнітивні функції, але можуть підвищувати концентрацію інших, супутніх препаратів у крові. Ламотриджин і габапентин також рекомендовані для хворих із цереброваскулярною патологією через їх щадний вплив на когніцію, але ламотриджин має повільну титрацію, а габапентин — не дуже високий протисудомний потенціал. Для такого контингенту пацієнтів, переважно похилого віку, небажаним є призначення карбамазепіну (підвищує рівень холестерину, різко знижує концентрацію варфарину і статинів у плазмі крові, впливає на серцеву провідність), фенобарбіталу і бензоналу (сонливість, падіння, остеопороз, синдром відміни, інтеракції з більшістю ліків), фенітоїну (небажаний при всіх видах аритмій і серцевих блокад, цукровому діабеті, хворобах крові).

Структурна післятравматична епілепсія. Зазначимо, що на сьогодні не застосовують профілактичне лікування епілепсії при будь-якій черепно-мозковій травмі, як це було прийнято багато років у нейрохірургів, навіть за відсутності нападів у гострий період травми. Але це не стосується тяжкої черепно-мозкової травми, оскільки в даний час рекомендується для запобігання раннім нападам застосовувати леветирацетам (кращі результати) або фенітоїн протягом щонайменше 1–2 тиж, якщо користь переважає ризики [13]. Іноді лікування продовжують до 6 міс. При виникненні першого нападу через 7 днів після травми (пізні напади) призначають лікування, як при будь-якій іншій формі симптоматичної фокальної епілепсії. Перевагу надають карбамазепіну, леветирацетаму, ламотриджину, вальпроатам, топірамату.

Структурна медіальна (мезіальна) скронева епілепсія (склероз Аммонова рогу, атрофія/склероз гіпокампу) становить 25% всіх епілепсій і 60% її симптоматичних форм. Походження змін в медіобазальних структурах скроневої частки поліетіологічне — генетичне (фокальні кіркові дисплазїі), післятравматичне, інфекційне (аутоімунний енцефаліт, ураження вірусом герпесу 6-го типу), перинатальне пошкодження головного мозку. Часто в анамнезі таких пацієнтів зазначені фебрильні напади. Ремісія настає у 11–25% пацієнтів (з них 48% — при монотерапії, 52% — при політерапії). Фармакорезистентність розвивається у 70% хворих [14], часто відмічають феномен «вислизання» від терапії, тобто розвивається толерантність до певної дози, її доводиться підвищувати, додавати другий, а іноді і третій ПЕП, а ефект все більше знижується. Стартова монотерапія у порядку переваги — карбамазепін та окскарбазепін, топірамат, леветирацетам, вальпроати.

8. Лікування генетичних епілепсій.

Ця група пацієнтів дуже поліморфна — від доброякісних форм епілепсії (новий термін — самообмежених) до тяжкокурабельних епілептичних енцефалопатій. Починаються у дитинстві і підлітковому віці, при резистентних формах пацієнти переходять під опіку дорослих неврологів або психіатрів, при самообмежених — можливе розрішення епілепсії до пубертатного віку. Серед генетичних форм, за новою класифікацією епілепсії, термін «ідіопатичні» залишений для 4 клінічних генералізованих синдромів — дитячої та юнацької абсансної епілепсії, міоклонічної епілепсії Янца та епілепсії з ізольованими тоніко-клонічними нападами. Для ідіопатичних епілепсій препаратами вибору є етосуксимід (абсанси), вальпроати, леветирацетам (синдроми з міоклоніями), ламотриджин (форми без міоклоній). Якщо мова йде про структурно-генетичні епілепсії, то у більшості випадків вони резистентні до лікування, наприклад фокальні кіркові дисплазії та інші вроджені аномалії розвитку головного мозку, факоматози (туберозний склероз). Лікування фокальної кортикальної дисплазії у монотерапії — окскарбазепін, карбамазепін, вальпроати, леветирацетам, топірамат, лакозамід, в дуо-/політерапії — комбінація попередніх між собою та з ламотриджином і зонасамідом. Для лікування туберозного склерозу з епілептичними спазмами застосовують вігабатрин та новий препарат еверолімус, який є імунодепресантом, активним інгібітором росту і проліферації пухлинних клітин, ендотеліальних клітин, фібробластів і гладком’язових клітин кровоносних судин.

9. Лікування криптогенної епілепсії (з невідомою етіоло­гією) обирається за типом нападу/-ів.

Тим не менше пошук причини захворювання не повинен припинятися, особливо зі зростаючою можливістю використання генетичних досліджень, високопольного МРТ-обладнання, ­інших нейровізуалізаційних методик (позитронно-емісійна томографія, функціональна МРТ та ін.).

10. Лікування недиференційованої епілепсії.

Може бути недовготривалим (до уточнення діагнозу) і проводитися препаратами широкого спектру дії, які не мають абсолютних протипоказань для будь-якої з форм епілепсії, — вальпроати, топірамат. Можна також застосовувати леветирацетам, який має унікальний механізм дії і не агравує жодного типу нападів.

В одному з останніх Кокрейнівських метааналізів [15] щодо призначення монотерапії при епілепсії у дітей та дорослих, в який увійшли дані про лікування 17 961 пацієнта, підтверджено поточні рекомендації про те, що 1-ю лінією терапії ПЕП в осіб із фокальними нападами є ламотриджин, карбамазепін і леветирацетам.

На нові ПЕП III покоління покладалися чималі надії, починаючи з 1990-х років. Але в тривалих когортних дослідженнях порівняння ефективності і переносимості ПЕП II і III покоління показано, що у сукупності нові ПЕП не покращили загальний прогноз щодо епілепсії і мають подібну ефективність з «класичними» ліками. Так, індивідуальні монотерапевтичні дослідження лікування фокальної епілепсії показали ефективність ПЕП III покоління (леветирацетам, зонасамід) та найновішої частини цього покоління (еслікарбазепіну ацетат та лакозамід), подібну до карбамазепіну повільного контрольованого вивільнення. Також встановлено, що жоден ПЕП II або III покоління не перевищує ефективність монотерапії вальпроатом при генералізованих та некласифікованих епілепсіях. Проте ПЕП III покоління мають переваги з точки зору взаємодії лікарських засобів та тератогенності і, отже, забезпечують цінні індивідуальні варіанти лікування епілепсії [16].

Висновок

Серед близько трьох десятків ПЕП, доступних на сьогодні в Україні, можна обрати препарат, який дозволить більшості пацієнтів із уперше діагностованою епілепсією досягти ремісії нападів. Це може відбутися за умови індивідуального, холістичного підходу до вивчення стану пацієнта, своєчасного і правильного встановлення діагнозу епілепсії з визначенням типу/-ів нападу/ів, етіології захворювання, коморбідних станів та демографічних даних. Препарати III покоління, маючи подібну ефективність з класичними, традиційними ліками II покоління, демонструють переваги щодо нижчої тератогенності, кращої переносимості, меншої взаємодії з іншими препаратами, які призначають при коморбідній патології.

UA-LEVI-PUB-062021-071

Список використаної літератури:

• 1. Ngugi A.K., Bottomley C., Kleinschmidt I. et al. (2010) Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia, 51(5): 883–890. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02481.x.
• 2. GBD 2016 Neurology Collaborators (2019) Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol., 18(5): 459-480. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30499-X.
• 3. Chen Z., Brodie M.J., Liew D., Kwan P. (2018) Treatment Outcomes in Patients With Newly Diagnosed Epilepsy Treated With Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol., 75(3): 279–286. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3949.
• 4. Fisher R.S., Cross J.H., French J.A. et al. (2017) Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia, 58(4): 522–530. doi: 10.1111/epi.13670.
• 5. Pellinen J., Tafuro E., Yang A. et al.; Human Epilepsy Project Co-Investigators (2020) Focal nonmotor versus motor seizures: The impact on diagnostic delay in focal epilepsy. Epilepsia, 61(12): 2643–2652. doi: 10.1111/epi.16707.
• 6. Fisher R.S., Acevedo C., Arzimanoglou A. et al. (2014) ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia, 55(4): 475–482. doi: 10.1111/epi.12550.
• 7. Krumholz A., Wiebе S., Gronseth G.S. et al. (2015) Evidence-based guideline: Management of an unprovoked first seizure in adults: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology, 84(16): 1705–1713. doi:10.1212/WNL.0000000000001487.
• 8. Herman S.Т. (2004) Single Unprovoked Seizures. Curr. Treat. Options Neurol., 6(3): 243–255. doi: 10.1007/s11940-004-0016-5.
• 9. Geerts A., Arts W.F., Stroink H. et al. (2010) Course and outcome of childhood epilepsy: a 15-year follow-up of the Dutch Study of Epilepsy in Childhood. Epilepsia, 51(7): 1189–1197. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02546.x.
• 10. zakononline.com.ua/documents/show/72894___72894
• 11. Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla G. et al. (2017) ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia, 58(4): 512–521. doi: 10.1111/epi.13709.
• 12. Holtkamp M., Beghi E., Benninger F. et al.; Christensen H. European Stroke Organisation (2017) European Stroke Organisation guidelines for the management of post-stroke seizures and epilepsy. Eur Stroke J., 2(2): 103–115. doi: 10.1177/2396987317705536.
• 13. Harris L., Hateley S., Tsang K.T. et al. (2020) Impact of anti-epileptic drug choice on discharge in acute traumatic brain injury patients. J. Neurol., 267(6): 1774–1779. doi: 10.1007/s00415-020-09769-5.
• 14. Pittau F., Bisulli F., Mai R. et al. (2009) Prognostic factors in patients with mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 50 (Suppl. 1): 41–44. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01969.x.
• 15. Nevitt S.J., Sudell M., Weston J. et al. (2017) Antiepileptic drug monotherapy for epilepsy: a network meta-analysis of individual participant data. Cochrane Database Syst. Rev., 29: 6, CD011412.
• 16. Chen Z., Brodie M.J., Kwan P. (2020) What has been the impact of new drug treatments on epilepsy? Curr. Opin. Neurol., 33(2): 185–190. doi: 10.1097/WCO.0000000000000803.

Надійшла до редакції/Received: 22.06.2021
Прийнято до друку/Accepted: 23.06.2021