ЧАСТОТА СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ, ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА, If – ИНГИБИРОВАНИЕ

— Александр Николаевич, чем обусловлено возобновление интереса ученых и клиницистов к частоте сердечных сокращений как мишени терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях?

— Идеология изменения (замедления) частоты сердечных сокращений (ЧСС) существует тысячелетия! Вспомните древние цивилизации Китая, Индии, Египта и другие. Уже тогда, по дошедшим до нас сведениям, существовали приемы регуляции пульса. По пульсу древние умели определять психологические особенности и состояние человека, диагностировать болезни. Очень давно замечено: равномерный, спокойный, редкий пульс — атрибут здорового человека, то есть соответствует тому, что сейчас принято называть хорошим качеством жизни.

Реальная возможность замедлять пульс в терапевтических целях появилась после создания лекарственных средств, которые наряду с прочими эффектами обладают свойствами снижать ЧСС. Первыми такими препаратами стали блокаторы бета-адренорецепторов, или бета-блокаторы, разработанные в 60-х годах прошлого века. Свойствами замедлять ЧСС обладают и некоторые антагонисты кальция (недигидропиридинового ряда — например верапамил, дилтиазем). До недавнего времени только эти два класса препаратов были способны снижать ЧСС. Значение бета-блокаторов оказалось настолько значимым для клинической практики — в борьбе с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС), что почти через 25 лет после их появления — в 80-х годах прошлого века — их создателям была вручена Нобелевская премия в области медицины.

В дальнейшем, в результате накопленного опыта применения ЧСС-снижающих препаратов, и прежде всего — бета-блокаторов, стало очевидным, что замедление ЧСС может способствовать повышению выживаемости больных кардиологического профиля. Эти данные нашли подтверждение и в результате многочисленных эпидемиологических исследований (к примеру — Фрэмингемского). Благодаря же развитию такой новой медицинской дисциплины, как клиническая эпидемиология, в задачи которой входит из­учение влияния какого-либо фактора на течение болезни и прогноз заболевания, полученные сведения были подтверждены на больших выборках пациентов.

Так, еще 40 лет назад (до начала периода наиболее интенсивного развития кардиологии) у пациентов с ИБС нормальным считали пульс 80–90 уд./мин (при условии синусового ритма). Первые результаты клинико-эпидемиологических исследований внесли свою коррективу — было показано, что «нормальный пульс» должен быть в пределах от 70 до 80 уд./мин. А в дальнейшем, с получением данных крупных (тысячи пациентов) и продолжительных (годы и десятки лет) наблюдений, включая результаты применения бета-блокаторов и антагонистов кальция, эту планку еще больше понизили — до 63–60 уд./мин и даже ниже. И при этом оказалось, что такое замедление ЧСС, во-первых, хорошо переносится (а ведь раньше считали, что редкий пульс может стать причиной сердечной слабости, недостаточности, плохого самочувствия), но самое главное — способствует повышению выживаемости и снижению смертности, то есть способствует продлению жизни.

Таким образом стала очевидной цель терапии при лечении пациентов с ИБС, стенокардией, после перенесенного инфаркта миокарда. Замедление ЧСС с помощью бета-блокаторов позволяет уменьшить потребность миокарда в кислороде, увеличить коронарную перфузию как в покое, так и при физической нагрузке и в итоге уменьшить ишемию миокарда. Ранее считали, что критерием эффективности бета-блокатора у пациента со стабильной стенокардией является замедление ЧСС на 12–15 уд./мин, то есть при этом следует ожидать появления антиишемического эффекта препарата. Ситуация изменилась с получением новых данных о преимуществах снижения ЧСС до 63–60 уд./мин. К примеру, у больного, получающего бета-блокатор, ЧСС снизилась с 90 до 75 уд./мин, но приступы стенокардии при этом продолжаются. Что делать в такой ситуации, можно ли снизить ЧСС до 63–60 уд./мин?

И вот тут возникает достаточно серьезная и распространенная проблема — просто назначения препарата взамен целевого его назначения. На основе своего педагогического опыта я бы сказал так — срабатывает психология плохого студента, который в оправдание своего незнания заявляет: «Я учил!» На что можно только ответить: «Но ведь не выучил!» Точно так же зачастую происходит, когда назначение препарата становится для врача самоцелью. Ведь согласно современным доказательным подходам в медицине целью лечения является не просто назначение препарата по определенному показанию, но целевое назначение препарата — то есть достижение с его помощью определенного уровня какого-либо показателя — целевого уровня, установленного в рандомизированных клинических исследованиях. Или, другими словами, препарат следует назначать в дозе, необходимой для достижения такого целевого уровня, то есть в полной дозе, или в дозе, при которой в клинических испытаниях был достигнут положительный эффект лечения. Только при таких условиях можно рассчитывать получить терапевтический эффект и у конкретного пациента.

Но чрезвычайно важным условием при этом является хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов лечения. И вот здесь мы подошли к чрезвычайно важному для клинической практики вопросу. Как правило, у больных кардиологического профиля существует потребность в назначении более одного препарата. А если этот пациент в возрасте и с наличием сопутствующей патологии — количество назначений увеличивается. И вот в такой ситуации, очень характерной для повседневной медицинской практики, резко увеличивается риск возникновения непредсказуемого взаимодействия препаратов либо отсутствует возможность назначить препарат, скажем тот же бета-блокатор или антагонист кальция, в полной дозе из соображений безопасности.

Безусловно, можно достичь какого-то определенного уровня соотношения польза/безопасность. Но при повышении дозы бета-блокатора у пациента пожилого возраста до уровня, установленого в исследованиях с участием более молодых пациентов, можно спровоцировать появление или усиление проявлений сердечной недостаточности, бронхоспазм и т. д. У более молодых пациентов повышение дозы может привести, например, к дисфункции эндотелия, эректильной дисфункции, депрессии и другим осложнениям. К слову, врачи зачастую совершенно не обращают внимания на эти проблемы, необоснованно считая их несущественными, «маленькими» нарушениями. Ввиду того, что бета-блокаторы влияют на атриовентрикулярную проводимость, повышается риск блокады. И так далее.

Таким образом, с одной стороны, больным кардио­логического профиля показано назначение препаратов для снижения ЧСС. Обязательным условием при этом является достижение целевого уровня ЧСС, который на сегодня составляет 55–60 уд./мин. С другой стороны, безопасность достижения этого целевого уровня с использованием бета-блокаторов или антагонистов кальция в условиях реальной медицинской практики ограничена в силу большого количества причин.

Такое положение дел стало стимулом к поиску новых препаратов, способных избирательно снижать ЧСС.

— Появлению новых лекарственных средств зачастую предшествуют долгие годы фундаментальных научных исследований и даже открытия в физиологии и медицине. В каком направлении развивались исследования в этой области?

— В 80-х годах прошлого века в пейсмекерных клетках синусового узла сердца (водителя ритма) впервые обнаружены ионные каналы, которые в силу ряда необычных физиологических свойств были названы f-каналами (от англ. «funny» — забавный, смешной). За что отвечают эти каналы? Было установлено, что, в отличие от других каналов и рецепторов, именно этот вид каналов в основном и обеспечивает пейсмекерную активность клеток синусового узла посредством запуска и регуляции спонтанной деполяризации их мембраны (синонимы — диастолическая или медленная деполяризация). Эта пейсмекерная деполяризация медленно доводит мембранный потенциал до порогового значения, после чего наступает быстрая (доли секунды) деполяризация. Таким образом стало понятно, что ионный ток в f-каналах (I_f -поток) является ключевым фактором, определяющим ЧСС.

С открытием f-каналов (и действующих на них веществ) возникла привлекательная идея создать лекарственное средство, влияющее исключительно на эти каналы, то есть селективно на синусовый узел. И вот такая идея создания «высокоточного оружия с лазерным наведением» воплотилась в препарате ивабрадин (Кораксан), разработанном французской компанией «Servier».

— Кораксан относят к одной из крупнейших инноваций в кардиологии за последние 20 лет. В чем заключается уникальность механизма действия этого препарата?

Разработка инновационного препарата — процесс длительный и чрезвычайно трудоемкий. Шансы стать лекарственным средством имеют 2–3 новые молекулы из 10 000. В этой связи мне чрезвычайно импонирует идеология компании «Servier» и ее основателя — доктора Жака Сервье (Jacques Servier), с которым я лично знаком с 1993 года, а именно — не работа с генериками, а создание соб­ственных, инновационных препаратов. У компании много интересных разработок в области кардиологии — это и такие уникальные препараты, как Кораксан и Предуктал MR, и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента Престариум, имеющий ряд отличительных особенностей от других препаратов своего класса, и другие. Мне как ученому всегда интересны новые идеи, новые концепции. И такие препараты в хорошем смысле слова «создают проблему» — они «работают», а перед учеными и клиницистами открывается широкое поле для дальнейших углубленных исследований, построения теорий и т.д. Такие инновации — это и есть реальный вклад в получение новых знаний, реальный прогресс науки.

Кораксан является первым клинически доступным селективным и специфическим ингибитором f-каналов синусового узла сердца. Препарат специфически связывается с f-каналом, когда канал находится в открытом состоянии, и селективно ингибирует I_f -поток. Его действие таким образом направлено исключительно на снижение ЧСС («чистое» снижение ЧСС — pure heart rate reduction).

Благодаря такому избирательному действию препарат не замедляет атриовентрикулярную проводимость, не влияет на сократимость миокарда и его электрофизиологические свойства (в этом отношении он нейтрален), лишен других побочных эффектов, характерных для бета-блокаторов и антагонистов кальция. При применении препарата не отмечается синдром «рикошета» (rebound), или «отмены».

Важно подчеркнуть, что Кораксан является не блокатором, а именно ингибитором f-каналов, то есть препарат модифицирует физиологические процессы, не подавляя течение естественных процессов. Причем было установлено, что чем более активированы каналы (чем выше ЧСС), тем сильнее происходит связывание препарата с каналом и тем сильнее проявляются его ингибирующие свойства. Таким образом с увеличением ЧСС эффективность препарата повышается. Это прин­ципиально важно для понимания. Так, одна и та же доза препарата даст больший эффект у пациента с высокой ЧСС (скажем, при ЧСС 90 уд./мин замедление на 20 уд./мин), чем у пациентов с меньшей ЧСС (например при ЧСС 75 уд./мин — на 10 уд./мин или при ЧСС 60 уд./мин — на 2–3 уд./мин).

Значимость f-каналов в регуляции ЧСС вегетативной нервной системой

AC — аденилатциклаза; Gi/Gs — G-белок (ингибирующий/стимулирующий).

Кораксан специфически связывается с f-каналом, когда канал находится в открытом состоянии и селективно ингибирует
If -поток

Кораксан: высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность

Итак, появился препарат, которым можно безопасно достигать целевого уровня ЧСС. Это было подтверждено в клинических испытаниях с участием достаточно большого количества пациентов (в общей сложности нескольких тысяч). Причем антиишемическая и антиангинальная эффективность препарата установлена не только в сравнении с плацебо, но и с такими широко используемыми препаратами с доказанными антиишемическими свойствами, как бета-блокатор атенолол и антагонист кальция амлодипин (Borer J.S. et al., 2003; Lopez-Bescos L. et al., 2004; Ruzyllo W. et al., 2004; Tardif J.C. et al., 2005; Ruzyllo W. et al., 2007).

Но вот возникает вопрос: «Применение Кораксана (идеология замедления ЧСС) — это патогенетическое (жизнеспасающее) лечение или симптоматическое?» И тут мы возвращаемся к старой проблеме стенозирую­щего атеросклероза. Известно, что чем выше ЧСС, тем интенсивнее работа сердца, тем выше потребление кислорода. Используя Кораксан, замедляя ЧСС, мы можем, не влияя на артериальное давление, уменьшать работу сердца, потребность миокарда в кислороде и увеличивать время диастолы (а следовательно, и улучшать перфузию сердечной мышцы, поскольку именно в диастолу происходит кровоснабжение миокарда). Все это способствует уменьшению ишемии миокарда и выраженности стенокардии. Согласно существующим на сегодня данным, применение Кораксана — безусловно симптоматическое лечение. Оно облегчает течение заболевания (ведь мы не ликвидируем стеноз, не предотвращаем прогрессирование атеросклероза). Применяя Кораксан, мы дополняем необходимый арсенал медикаментозного лечения этой патологии.

Но я не зря задал этот вопрос — ведь показано же, что замедление ЧСС способствует снижению смертности. Однако является ли это лечение жизнеспасающим — покажет изучение отдаленных результатов лечения препаратом.

— Александр Николаевич, какое место ивабрадин (Кораксан) занял в современной кардиологической практике?

— Как я уже отмечал, в рандомизированных клинических испытаниях продемонстрирована эффективность и безопасность ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией (Borer J.S. et al., 2003; Lopez-Bescos L. et al., 2004; Ruzyllo W. et al., 2004; Tardif J.C. et al., 2005; Ruzyllo W. et al., 2007).

В начале ноября 2005 г. ивабрадин получил одобрение EMEA (European Medicines Evaluation Agency — Европейское агентство по оценке лекарственных средств) для применения в качестве симптоматического лечения при хронической стабильной стенокардии (кстати, в европейских странах препарат зарегистрирован как Procoralan). А уже в начале декабря 2005 г. ивабрадин (Кораксан) был зарегистрирован и в Украине — раньше, чем в России или других неевропейских странах.

Более того, препарат уже внесен в европейские рекомендации по лечению больных со стабильной стенокардией. Так, в последнем руководстве Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology/ESC) по лечению при стабильной стенокардии отмечается, что в связи с подтвержденной антиангинальной эффективностью (Borer J.S. et al., 2003; Tardif J.C. et al., 2005) ивабрадин можно применять в качестве альтернативы бета-блокаторам у пациентов с непереносимостью препаратов этой группы (Fox K. et al., 2006b).

И, наконец, в настоящее время проводится несколько крупномасштабных международных рандомизированных клинических испытаний препарата, которые в будущем могут способствовать расширению существующих показаний к его назначению. С удовлетворением хочу отметить, что Украина активно участвует в двух таких исследованиях — BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the I(f) inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction) и SHIFT (Systolic Heart failure treatment with If inhibitor ivabradine Trial).

— Александр Николаевич, расскажите, пожалуй­ста, подробнее об этих испытаниях, участии в них украинских исследователей, перспективах применения препарата.

— К участию в этих исследованиях привлекаются пациенты с ИБС и дисфунк­цией левого желудочка (BEAUTIFUL), а также пациенты с сердечной недостаточностью, причем не только ишемической этиологии (SHIFT). Это свидетельствует о том, что спектр больных, у которых возможно будет применение идеологии «чистого» снижения ЧСС, расширяется.

Эти исследования могут способствовать и разрешению ряда спорных вопросов относительно такой привлекательной идеологии замедления ЧСС. В частности, благодаря привлечению большого количества участников они позволят лучше оценить и безопасность препарата — к примеру, его сочетанного применения с бета-блокатором (в исследовании BEAUTIFUL большинство пациентов получает такое лечение).

Обоснование и дизайн исследования BEAUTIFUL уже опубликованы (Fox K. et al., 2006a). Информация в отношении исследования SHIFT еще является конфиденциальной, но общие сведения об испытании можно получить на сайте ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov/). Кстати, в исследовании SHIFT все пациенты получают бета-блокаторы в качестве базисной терапии. Получение первых результатов исследования BEAUTIFUL планируется в 2008 г., SHIFT — в 2010 г.

Украина — один из самых активных участников этих крупных международных исследований. Я являюсь национальным координатором и членом Координационного комитета (Steering committee) обоих исследований. Набор пациентов в исследовании BEAUTIFUL уже закончен. По количеству участников Украина является страной № 1 — сейчас мы наблюдаем 1180 больных. Это самый большой набор — даже больше, чем в России. В эту гигантскую работу задействована сеть из 50 кардиологических центров по проведению клинических исследований в Украине, а в SHIFT — 48 центров!

Чрезвычайно интересным и перспективным является также изучение реакции эндотелия на замедление ЧСС. Существуют и многие другие, не менее интересные аспекты. Так, в Украине инициировано многоцентровое (14 клинических баз) исследование по изучению эффективности Кораксана у пациентов с ИБС, уже получающих бета-блокаторы, но у которых ЧСС сохраняется свыше 70 уд./мин. Кроме оценки клинической эффективности, предполагается дополнительное изучение ряда электрофизиологических характеристик миокарда с привлечением неинвазивных методов, включая биомагнитное картирование сердца.

Таким образом, научные и практические перспективы у препарата чрезвычайно широкие. Но это перспективы. Мне же кажется, что сегодня более насущными являются практические вопросы имплементации идеологии замедления ЧСС.

Идеология замедления ЧСС проста. И каждому врачу необходимо понять, что ЧСС играет большую роль в улучшении как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения кардиологических больных. В настоящее время для внедрения этой идеологии существуют и необходимые знания доказательной медицины, и широкие возможности. Ими лишь следует активно пользоваться в повседневной медицинской практике. При этом необходимо учитывать то, о чем я уже говорил. Необходимо преодолеть силу привычки — уйти от назначения препаратов ради самого назначения и прийти к целевому их назначению. Ведь сегодня кардиология как никакая другая медицинская дисциплина зиждется на количественных показателях. И не следует закрывать при этом глаза на «маленькие» проблемы, которые значительно ухудшают качество жизни пациента. То есть необходимо в полной мере выходить на уровень качественного, правильного и безопасного лечения.

ЛИТЕРАТУРА

• Borer J.S., Fox K., Jaillon P., Lerebours G.; Ivabradine Investigators Group (2003) Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation, 107(6): 817–823 (circ.ahajournals.org/cgi/content/full­/107/6/817).
• Fox K., Ferrari R., Tendera M., Steg P.G., Ford I.; BEAUTIFUL Steering Committee (2006a) Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: the morBidity-mortality EvAlUaTion of the I(f) inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL) study. Am. Heart J., 152(5): 860–866.
• Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., Buszman P., Camici P.G., Crea F., Daly C., De Backer G., Hjemdahl P., Lopez-Sendon J., Marco J., Morais J., Pepper J., Sechtem U., Simoons M., Thygesen K., Priori S.G., Blanc J.J., Budaj A., Camm J., Dean V., Deckers J., Dickstein K., Lekakis J., McGregor K., Metra M., Morais J., Osterspey A., Tamargo J., Zamorano J.L.; Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2006b) Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 27(11): 1341–1381 (eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/27/11/1341; eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/reprint/27/11/1341.pdf) [Прим. ред.: с полным текстом руководства можно ознакомиться на сайте Европейского кардиологического общества по адресу www.escardio.org].
• Lopez-Bescos L., Filipova S., Martos R. (2004) Long term safety and antianginal efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina. A one-year randomised, double-blind, multicentered trial. Eur. Heart J., 25(Suppl.) (876): 138.
• Ruzyllo W., Ford I.F., Tendera M.T., Fox K.F. (2004) Antianginal and antiischaemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapies in patients with chronic stable angina. Randomised, controlled, double-blind, trial. Eur. Heart J., 25(Suppl.) (878): 138.
• Ruzyllo W., Tendera M., Ford I., Fox K.M. (2007) Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferiority trial. Drugs, 67(3): 393–405.
• Tardif J.C., Ford I., Tendera M., Bourassa M.G., Fox K.; INITIATIVE Investigators (2005) Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur. Heart J., 26(23): 2529–2536 (eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/26/23/2529).

От редакции. Вопросам новой стратегии лечения — I_f -ингибирования и «чистого» снижения частоты сердечных сокращений, а также итогам и перспективам применения препарата ивабрадин при сердечно-сосудистых заболеваниях посвящены специальные выпуски журнала Европейского общества кардиологов «European Heart Journal Supplements» (2003, Vol. 5, Suppl. G; 2005, Vol. 7, Suppl. H; 2006, Vol. 8, Suppl. D), с материалами которых можно ознакомиться на сайте издания (eurheartjsupp.oxfordjournals.org/content/vol5/suppl_G/index.dtl; eurheartjsupp.oxfordjournals.org/content/vol7/suppl_H/index.dtl; eurheartjsupp.oxfordjournals.org/content/vol8/suppl_D/index.dtl).

За дополнительной информацией обращайтесь в представительство компании «Servier» в Украине по адресу:
01054, Киев, ул. Воровского, 24
Тел.: (044) 490-34-41, факс: (044) 490-34-40