Шунтуючі препарати в лікуванні інгібіторної форми гемофілії

За останні 70 років відбулися колосальні зміни в підходах, оцінці, доступності терапії та якості життя пацієнтів із гемофі­лією. Якщо раніше основною метою лікування хворих на гемофілію було зниження ризику смерті внаслідок неконтро­льованої кровотечі, то сьогодні всі сили спрямовані на те, щоб покращити якість життя хворих. Однак, незважаючи на всі успіхи в гематології, й досі залишається проблемним питання розвитку інгібіторної форми гемофілії (ІФГ) на фоні замісної гемостатичної терапії концентратами факторів згортання крові VIII (IX). Відповідно до сучасних рекомендацій, лікування пацієнтів з ІФГ необхідно розглядати у двох аспектах. По-перше, у забезпеченні гемостазу під час гострих геморагічних епізодів та, по-друге, повному видаленні інгібітора [1]. Основним методом ерадикації інгібітора є, як відомо, індукція імунної толерантності (ІІТ), що характери­зується введенням препаратів FVIII або FIX у високих дозах доти, поки організм не привчиться розпізнавати лікування без реакції на нього [2]. При успішному завершенні цього курсу лікування пацієнти повертаються на замісну гемостатичну терапію FVIII/FIX. Наявні дані свідчать, що ІІТ успішна у близько 70% пацієнтів з ІФГ, зазвичай із низьким/низькореагуючим інгібітором (0,6–<5 БО/мл). У разі неефективності ІІТ, наприклад у пацієнтів із високим/високореагуючим титром інгібітора (≥5 БО/мл) або неможливості проведення ІІТ, пацієнтам з ІФГ лікування кровотеч можна проводити препаратами з «обхідним» або шунтовим механізмом дії. До таких засобів відносять два препарати: антиінгібіторний коагуляційний комплекс (aPCC) та рекомбінантний активований FVII (rFVIIа), які мають тривалу історію застосування, зокрема як супровід ІІТ (табл. 1).

Таблиця 1. Порівняння препаратів із шунтовим механізмом дії [6]

Лікування препаратами із шунтовим механізмом дії починає свій відлік із 1977 р., коли вперше на фармацевтичний ринок Європейського Союзу вийшов препарат aPCC, у тому ж році він був включений до Бонського протоколу ІІТ, у 1986 р. — затверджений до застосування в США, а в 2013 р. отримав дозвіл FDA на профілактичне лікування гемофілії A і B у пацієнтів з інгібітором [3, 4]. Застосування рекомбінантних препаратів починає свій відлік з початку 2000-х років, коли на міжнародному фармацевтичному ринку були представлені перші рекомбінантні препарати факторів згортання крові, одним з яких був rFVIIа. Сьогодні обидва препарати зарекомендували себе як ефективні засоби в лікуванні епізодів кровотечі у хворих на ІФГ [5].

Клінічний ефект препаратів із шунтовим механізмом дії базується на індукції або відновленні недостатнього тромбіноутворення, шляхом складних взаємодій з ендогенними факторами згортання крові та тромбоцитами. aPCC за будовою становить проферментні форми прокоагулянтів, такі як FII, FVII, FIX і FX, а також слідові кількості їхніх активованих форм та антикоагулянтного білка С у фізіологічно збалансованому співвідношенні. Крім того, в його складі наявні невелика кількість коагуляційних кофакторних білків FV, FVIII та білка S, а також інгібітор шляху тканинного фактора [7]. У комплексі всі ці складові дають змогу ефективно активувати систему плазменного гемостазу і, відповідно, викликати гемостатичний ефект у місці ураження судини (рис. 1).

Рисунок. Механізм дії aPCC.

ТФ — тканинний фактор, TFPI — інгібітор шляху тканинного фактора.

Механізми, що забезпечують гемостатичний вплив aPCC:

• активація спільного шляху згортання в результаті формування і впливу протромбіназного комплексу;
• активація внутрішнього шляху згортання, за допомогою якого відбувається тромбінзалежна активація за принципом зворотного зв’язку;
• активація зовнішнього шляху гемостазу за рахунок FХa-залежної активації FVII і подальшої FVIIa-залежної активації FX.

rFVIIа діє локально в місці пошкодження судини, де виділяється тканинний фактор і виявляються активовані тромбоцити, що ініціює процес гемостазу, викликаючи утворення невеликих кількостей тромбіну. Безпосередня дія rFVIIa представлена активацією FX на поверхні активованих тромбоцитів. FXa в комплексі з FVa спричиняє утворення більшої кількості тромбіну, що в подальшому призводить до появи стабільної гемостатичної пробки в місці ушкодження судини. Шунтовий механізм дії препарату реалізується за рахунок підвищеної більше ніж у 1000 разів концентрації FVIIа у плазмі крові.

Сьогодні дані літератури свідчать, що препарати із шунтовим механізмом дії є ефективними засобами лікування у разі кровотеч у пацієнтів із ІФГ (табл. 2). Відповідно до результатів міжнародних досліджень, ефективність цих двох препаратів приблизно однакова і становить близько 80%, суттєва різниця полягає у періодах напіврозпаду. Так, для препарату rFVIIa він становить 2–3 год, aPCC — 8–12 год.

Таблиця 2. Профілактична терапія пацієнтів з ІФГ

Очевидно, що ефективність препаратів пов’язана з багатофакторним механізмом їх дії, забезпечуючи тим самим високу ефективність і тривалість клінічного ефекту препаратів, що підтверджено низкою клінічних досліджень [8–11]. Зокрема, ефективність і безпеку aPCC стосовно профілактики та усунення кровотеч у пацієнтів з ІФГ А та В підтверджено у проспективному мультицентровому дослідженні Pro-FEIBA, результати якого продемонстрували, що у пацієнтів, яким вводили aPCC у дозі 85 МО на 1 кг маси тіла, відзначали суттєве зниження частоти всіх епізодів кровотеч на 62%, гемартрозу — на 61% та крововиливів у суглоби-мішені — на 72% [12]. Результати нещодавно проведеного дослідження PROOF продемонстрували, що терапія aPCC у дозі 85±15 МО асоційована зі значно меншою кількістю кровотеч — як при профілактичному, так і при епізодичному введенні препарату. Також результати свідчать, що aPCC значно зменшував кількість спонтанних кровотеч, запобігаючи тим самим розвитку або прогресуванню гемофілічної артропатії та покращуючи якість життя пацієнтів [13].

Гемартроз — одне з найнебезпечніших ускладнень гемофілії, що може призвести до артропатії, яка є основною причиною захворюваності та інвалідизації у пацієнтів із гемофілією. Порівняно з пацієнтами без інгібіторів пацієнти з ІФГ не мають підвищеного ризику кровотеч. Однак з їхніми кровотечами тяжче впоратися, що ускладнює лікування пацієнтів, особливо під час хірургічного втручання та підвищує ризик розвитку ускладнень, включно з прогресуванням захворювання суглобів до кінцевої стадії. Відповідно до сучасних рекомендацій, застосування обхідних (шунтуючих) препаратів є перевіреним ефективним стандартом лікування пацієнтів з інгібіторами при операційних втручаннях.

Таким чином, у разі неуспішності або неможливості проведення ІІТ у пацієнтів з ІФГ запобігання кровотечам можна проводити препаратом із шунтовим механізмом дії, таким як aPCC, який має тривалу історію застосування та про­довжує займати важливе місце в комплексній терапії пацієнтів з інгібіторами і рекомендований для профілактичного. Крім того, сучасні рекомендації регламентують призначення обох препаратів із шунтовим механізмом дії при хірургічних втручаннях, з метою зниження ризику розвитку кровотеч у пацієнтів з ІФГ.

Список використаної літератури/References:

• 1. Krasivska V.V., Stasyshyn O.V. (2012) Pathological inhibitors of blood coagulation: distribution, diagnosis, clinical manifestations and treatment. UMJ, 4: 162–168. (In Ukr.).
• 2. Brackmann H.-H., White 2^nd G.C., Berntorp E. et al. (2018) Immune tolerance induction: What have we learned over time? Haemophilia, 24(Suppl. 3): 3–14. doi: 10.1111/hae.13445
• 3. Rota M., Cortesi P.A., Crea R. et al. (2017) Thromboembolic event rate in patients exposed to anti-inhibitor coagulant complex: a meta-analysis of 40-year published data. Blood Adv., 1(26): 2637–2642. doi: 10.1182/bloodadvances.2017011536
• 4. Oldenburg J., Schwaab R., Brackmann H.H. (1999) Induction of immune tolerance in haemophilia A inhibitor patients by the ‘Bonn Protocol’: predictive parameter for therapy duration and outcome. Vox Sang., 77(Suppl. 1): 49–54. doi: 10.1159/000056717
• 5. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A. et al. (2020) WFH Guidelines for the Managementof Hemophilia, 3^rd ed. Haemophilia, 26(Suppl. 6): 1–158. doi: 10.1111/hae.14046
• 6. Kempton C.L., Meeks S.L. (2014) Toward optimal therapy for inhibitors in hemophilia. Blood, 124(23): 3365–3372. doi: 10.1182/blood-2014-05-577643
• 7. Varadi K., Tangada S., Loeschberger M. et al. (2016) Pro- and anticoagulant factors facilitate thrombin generation and balance the haemostatic response to FEIBA(®) in prophylactic therapy. Haemophilia, 22(4): 615–624. doi: 10.1111/hae.12873
• 8. Antunes S.V., Tangada S., Stasyshyn O. et al. (2013) Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia, 20(1): 65–72. doi: 10.1111/hae.12246
• 9. Leissinger C., Gringeri A., Antmen B. et al. (2011) Anti-inhibitor coagulant complex prophylaxis in hemophilia with inhibitors. N. Engl. J. Med., 365(18): 1684–1692. doi: 10.1056/NEJMoa1104435
• 10. Berntorp Е. (2009) Differential response to bypassing agents complicates treatment in patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia, 15(1): 3–10. doi: 10.1111/j.1365-2516.2008.01931.x
• 11. Leissinger C., Gringeri A., Antmen B. et al. (2011) Anti-inhibitor coagulant complex prophylaxis in hemophilia with inhibitors. N. Engl. J. Med., 365(18): 1684–1692.
• 12. Collins P.W., Chalmers E., Hart D.P. et al. (2012) Diagnosis and treatment of factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia, 4^th ed. Brit. J. Haematol., 160(Iss. 2). https://doi.org/10.1111/bjh.12091
• 13. Zozulya N.I., Kumskova M.A., Polyanskaya T.Yu, Svirin P.V. (2018) Clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of hemophilia. Moscow. (In Rus.).

Надійшла до редакції/Received: 25.01.2021
Прийнято до друку/Accepted: 09.02.2021

Пройти тест