Відкриття конференції
Зі словами привітання до слухачів конференції звернулися Людмила Богмат, завідувач відділу кардіоревматології Державної установи (ДУ) «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН України», яка привітала учасників зібрання та висловила надію, що конференція Асоціації дитячих ревматологів України стане щорічною традиційною подією. До слів привітання долучилася Людмила Омельченко, професор, ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук’янової НАМН України», яка зазначила, що Асоціація дитячих ревматологів України заснована в 2017 р. з метою об’єднання дитячих ревматологів, пацієнтських організацій та представників служби охорони здоров’я з метою надання максимально ефективного лікування та реабілітації педіатричним пацієнтам із ревматичними хворобами. Для досягнення цієї мети важливим є постійне підвищення знань фахівців, впровадження сучасних технологій у діагностику та лікування ревматичних хвороб, а також підтримка держави, органів місцевого самоврядування, соціальних фондів та організацій.
Безперечно, пандемія COVID-19 внесла корективи не лише у практичну діяльність дитячих ревматологів, а й в сучасні можливості лікування дитячих ревматичних хвороб та забезпечення доступності новітніх технологій, включно з біологічною терапією. Тому в такий складний для світу період дуже важливим питанням є професійний ріст та підвищення знань лікарів щодо останніх досягнень дитячої ревматології. Не менш важливим питанням є доступність інформації, що стосується досвіду європейських ревматологів, тому організатори конференції залучили до участі міжнародних фахівців для обміну досвідом щодо принципів лікування дітей із ревматичними захворюваннями. Незалежно від успіхів сучасної медицини, в Україні на першому місці у структурі нозологічних форм ревматичних хвороб залишається ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА). Тому проблема підвищення ефективності лікування не втратила своєї актуальності.
Особливості лікування ЮІА — час змін настав
Професор Герд Горнефф (Gerd Horneff) відкрив сателітний симпозіум ЮІА з доповіддю, яка стосувалася місця біологічних препаратів у лікуванні педіатричних пацієнтів із ЮІА. Як відомо, ЮІА — неоднорідна патологія, що об’єднує різні захворювання з проявами артриту одного і більше суглобів тривалістю понад 6 тиж у дітей віком до 16 років. І сьогодні, як зазначив професор, все більше фахівців починають використовувати у своїй клінічній практиці біологічну терапію. Відповідно до сучасних міжнародних рекомендацій, біологічні препарати дозволені для застосування у педіатричних пацієнтів, зокрема адалімумаб, абатацепт і тоцилізумаб, ефективність яких підтверджена у низці клінічних досліджень.
Ярина Бойко, доктор медичних наук, професор кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, виступила з доповіддю «Нові протоколи лікування ЮІА». Спікер зазначила, що слухачі та спікери цієї конференції є учасниками історичної події — проведення першої конференції Асоціації дитячих ревматологів України.
Як відомо, перші гайдлайни стосовно лікування пацієнтів із ЮІА були представлені у 2011 р. Американським коледжем ревматологів (American College of Rheumatology — ACR) і перше їх оновлення відбулося у 2013 р. Однак з моменту виходу першого документа минуло чимало років, і світ побачив результати численної кількості досліджень, які повністю змінюють підхід до менеджменту педіатричних пацієнтів із ревматичними захворюваннями. У 2019 р. ACR представив повністю оновлений гайдлайн щодо менеджменту педіатричних пацієнтів з ЮІА, поліатритом, сакроіліїтом, ентезітом та увеїтом, асоційованим з ЮІА, в якому з’явилися нові рубрики щодо моніторингу лікарських засобів, лабораторне тестування та інфекційний скринінг, немедикаментозне лікування. Далі спікер детально зупинилася на оновлених рекомендаціях ACR 2019 та 2020 р. (табл. 1).
Таблиця 1. Терміни та визначення ЮІА (ACR 2019 р.)
| Терміни та визначення ЮІА | |
|---|---|
| Показник | |
| Поліартрит | |
| Популяція дітей | Діти з ЮІА та несистемним поліартритом (≥5 уражених суглобів; може включати дітей з ILAR ЮІА категорій поліартрикулярного (позитивний/негативний РА); поширеного олігоартриту, ентезит-артриту, псоріатичного артриту та недиференційованого артриту |
| Фактори ризику | Один або декілька з: позитивним РА, позитивними АЦЦП, ураженням суглобів |
| Помірна/висока активність захворювання | Показник активності на основі JADAS-10 >2.5 |
| Низька активність захворювання | Показник JADAS-10 ≤2,5 та ≥1 |
| Сакроілеїт | |
| Популяція дітей | Пацієнти з активним сакроілеїтом, які, найімовірніше, будуть класифіковані до категорії ILAR ЮІА |
| Активне захворювання | Попередні/поточні результати МРТ, які вказують на сакроілеїт, а також результати клінічного обстеження, які відповідають сакроілеїту (наприклад біль при безпосередній пальпації крижово-клубових суглобів та/або симптоми запального болю у спині) |
| Ентезит | |
| Популяція дітей | Пацієнти із запаленням у місцях кріплення сухожилля до кістки, які, швидше за все, належать до ILAR-категорій, пов’язаних з ентезит-артритом, псоріатичним артритом та недиференційованим артритом, але можуть включати пацієнтів із будь-якої ILAR ЮІА-категорії |
| Активне захворювання | Чутливість та/або набряк ентезиту, які, за визначенням лікаря, потребують медичного лікування |
Сучасні варіанти лікування пацієнтів із РА включають застосування хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів (Disease-modifying antirheumatic drugs — DMARD. Відповідно до гайдлайну ACR 2019 р., у дітей/підлітків з ЮІА та активним поліартритом рекомендоване застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) як допоміжна терапія до базової терапії, представлена метотрексатом, лефлуномідом, сульфасазазином. При початковому лікуванні у пацієнтів із ЮІА показана монотерапія метотрексатом порівняно з потрійною терапією DMARD. При цьому робоча група ACR рекомендує віддавати перевагу застосуванню перорального метотрексату порівняно з пероральним лефлуномідом та сульфасазазином. Застосування системних глюкокортикостероїдів (ГКС) переважно рекомендується як перехідна терапія з обмеженим курсом пероральних ГКС (≤3 міс) під час початку або ескалації базової терапії у осіб з високою/помірною активністю захворювання, тоді як у пацієнтів із низькою активністю захворювання вона протипоказана. У разі необхідності внутрішньосуглобового введення перевагу рекомендовано віддавати тріамцинолону гексацетоніду замість тріамцинолону ацетоніду. Міс-терапія може бути корисною за умови обмеженої рухливості та/або наявності тяжких симптомів.
Застосування біологічних препаратів (ентерцепт, адалімумаб, голімумаб, абатацепт або тоцилізумаб) у дітей/підлітків з ЮІА та поліартритом рекомендоване в комбінованій терапії, на відміну від застосування одного біологічного DMARD. Початкова біологічна терапія може розглядатися для пацієнтів із факторами ризику та високим ризиком ураження суглобів (наприклад шийного відділу хребта, зап’ястя чи кульшових суглобів), високою активністю захворювання та/або тих, хто, на думку лікаря, має високий ризик інвалідизацїі.
Подальше лікування при низькій активності захворювання (JADAS-10 ≤2,5 та ≥1) полягає в ескалаційній терапії: внутрішньосуглобовому введенні ГКС, оптимізації дози DMARD, застосуванні метотрексату (якщо його ще не призначали) та додаванні/зміні біологічного препарату (рис. 1).
Відповідно до оновленого гайдлайну щодо менеджменту дітей/підлітків з олігоартритом, перший крок лікування полягає у внутрішньосуглобовому введенні ГКС та пероральному застосуванні НПЗП. При цьому пероральні ГКС не показані на початковому етапі лікування. У разі неефективності або непереносимості НПЗП або внутрішньосуглобових ін’єкцій ГКС показане застосування небіологічних DMARD (метотрексат є препаратом вибору). Біологічна терапія показана за відсутності, неповної відповіді або непереносимості НПЗП та/або внутрішньосуглобових ГКС та принаймні одного небіологічного DMARD.
Наступною темою, яку у своїй доповіді озвучила Я. Бойко, стало питання надання допомоги пацієнтам із синдромом активації макрофагів (САМ), яке, як відомо, є частим ускладненням у пацієнтів з ЮІА. Клінічні прояви САМ супроводжується лихоманкою, високим рівнем феритину, цитопенією, підвищеним рівнем трансаміназ і тригліцеридів. Протоколи лікування САМ повністю відрізняються від стандартних протоколів лікування у разі інших ревматичних хвороб. Робоча група ACR в гайдлайні за 2020 р. рекомендує дотримуватися таких рекомендацій при менеджменті пацієнтів із САМ:
- застосування ГКС рекомендовано як початкова терапія у разі САМ;
- з метою досягнення ремісії захворювання і терапії пацієнтів із САМ рекомендоване застосування біологічних препаратів (інгібітори інтерлейкіну (ІЛ)-6 та ІЛ-1), порівняно з інгібіторами кальциневрину;
- якщо на фоні застосування інгібіторів ІЛ-1 чи ІЛ-6 наявні неповна відповідь або залишковий артрит, рекомендовано застосування біологічних або небіологічних DMARD;
- при досягненні ремісії захворювання рекомендовано зниження та припинення прийому ГКС та біологічних DMARD.
Підсумовуючи доповідь, спікер зазначила, що в Україні наявна потреба в оновленні наявних протоколів лікування дітей/підлітків з ЮІА, оскільки останній протокол лікування ЮІА був опублікований в 2012 р. Крім того, оновлення мають базуватися на сучасних міжнародних стратегіях терапії ЮІА, включно із провадженням у практику раннього застосування біологічних препаратів у пацієнтів з усіма варіантами перебігу хвороби за наявності прогностично несприятливих факторів та високої активності хвороби.
Професор Олена Ошлянська, у своїй доповіді детально зупинилася на важливості оновлення парадигми лікування пацієнтів із ЮІА для клінічної практики. За словами спікера, в останні десятиліття відбулося значне оновлення тактики лікування у разі ЮІА, включно з раннім призначенням генно-інженерної біологічної терапії, що зумовило зниження інвалідизації пацієнтів та їх соціалізації.
Особливості перебігу та лікування системного червоного вовчака (СЧВ) на сучасному етапі
Друга секція конференції розпочалася з доповіді професора Л. Богмат на тему «Вступ до проблеми, принципи діагностики СЧВ». Як відомо, СЧВ — хронічне прогресуюче аутоімунне ревматичне захворювання невідомої етіології, при якому на основі генетично спричинених імунорегуляторних порушень наявне виникнення антинуклеарних антитіл та утворення імунних комплексів, що осідають на базальних мембранах судин внутрішніх органів та шкіри, викликаючи, тим самим, запалення та ураження останніх. Нещодавно, лише 10–15 років тому, почався повногеномний пошук асоціацій, спрямованих на виявлення локусів, пов’язаних із розвитком СЧВ. Відтоді проведено більше 10 досліджень на зразках, отриманих від пацієнтів із СЧВ різних етнічних груп, що і дозволило виявити понад 50 генів, асоційованих із розвитком СЧВ. І хоча проведені дослідження не фокусувалися на люпус-нефриті, включення пацієнтів із цим захворюванням дозволило наблизитися до розуміння потенційних шляхів патогенезу розвитку СЧВ та люпус-нефриту. Отримані в результаті цих досліджень гени, асоційовані з патогенезом СЧВ, можна розподілити на чотири категорії:
- гени, які впливають на активацію лімфоцитів;
- гени, які впливають на сигналінг спадкового імунітету;
- гени, які діють в органах (нирки, нервова система) та пов’язані з їх ураженням;
- гени, які впливають на дебрис апоптичних клітин, хроматин та імунні комплекси.
Широкий діапазон порушень імунної системи, що контролюється генами, і визначає спектр та різноманіття клінічних і субклінічних проявів СЧВ. У зв’язку з цим клінічні критерії СЧВ порівняно з іншими ревматичними та неревматичними хворобами включають велику кількість ознак, що і ускладнює процес встановлення діагнозу СЧВ. Перші критерії СЧВ були запропоновані робочою групою ACR у 1997 р. і відповідно до них, для встановлення діагнозу необхідна була наявність 4 із 11 критеріїв. Недоліком цих критеріїв була відсутність суворих параметрів набору, оскільки всі 4 критерії могли бути лише клінічними, тоді як імунологічні були відсутні або навпаки, що і ускладнювало виявлення СЧВ (табл. 2). У 2012 р. групою експертів з Міжнародного співтовариства клінік СЧВ (Systemic Lupus Collaborating Clinics — SLICC) були запропоновані нові діагностичні критерії, в яких розширено спектр діагностично значущих клінічних та імунологічних проявів СЧВ (табл. 3). Відповідно до SLICC-критеріїв, для встановлення діагнозу СЧВ необхідна наявність 4 критеріїв, серед яких обов’язкова наявність одного клінічного критерію і трьох імунологічних або, навпаки, одного імунологічного і трьох клінічних. Однак і ці критерії виявилися неефективними. З метою створення нових ефективних діагностичних критеріїв СЧВ педіатричними ревматологічними міжнародними організаціями проведена низка клінічних досліджень, на результатах яких і були створені нові діагностичні критерії ACR та Європейської ліги проти ревматизму (European League Against Rheumatism — EULAR) 2019 р. (рис. 2).
Таблиця 2. Діагностичні критерії СЧВ (ACR 1997 р.)
| Діагностичні критерії СЧВ | |
|---|---|
| Ознака | Характеристика |
| Висип на скронях | Фіксована еритема на скронях пласка чи дещо підвищується над поверхнею шкіри, має тенденцію до поширення в носогубну ділянку |
| Дискоїдний висип | Еритематозні бляшки, що підвищуються над рівнем шкіри зі шкірними лусочками, що злипаються, та фолікулярними пробками; на місці попередніх вогнищ можуть лишатися атрофічні рубці |
| Фотосенсибілізація | Шкірний висип, що виникає в результаті неадекватної відповіді на сонячне проміння |
| Виразки в ротовій порожнині | Виразки порожнини рота чи носоглотки; зазвичай безболісні |
| Артрит | Неерозивний артрит, що уражає ≥2 периферичних суглобів, супроводжується болем, набряком та утворенням ексудату |
| Серозит | Плеврит (плевральний біль, шум тертя плеври або плевральний ексудат) та/або перикардит (що підтверджено за допомогою ехоКГ або є шум тертя перикарда аускультативно) |
| Ураження нирок | Люпус-нефрит — персистуюча протеїнурія ≥0,5 г/добу або циліндрурія |
| Ураження ЦНС | Судоми чи психоз |
| Гематологічні порушення | Гемолітична анемія із ретикулоцитозом або лейкопенією <4∙109/л (зареєстровано ≥2 разів), або тромбоцитопенією <100∙109/л |
| Імунологічні порушення | Антитіла до нативної ДНК у підвищених титрах
Наявність антитіл до Sm-антигену Наявність антифосфоліпідних антитіл: а) підвищений титр антитіл до кардіоліпіну; б) визначення вовчакового антикоагулянта при використанні стандартних методів Псевдопозитивна серологічна реакція (реакція Вассермана) протягом мінімум 6 міс за умови підтвердженої відсутності сифілісу |
| Антинуклеарні антитіла | Підвищення титру антинуклеарних антитіл, що визначається методом непрямої імунофлуоресценції або за схожих методик, в будь-який період хвороби за умови відсутності застосування лікарських засобів, які можуть індукувати вовчакоподібний синдром |
Таблиця 3. Діагностичні критерії СЧВ (SLICC, 2012)
| Діагностичні критерії СЧВ | |
|---|---|
| Ознака | Характеристика |
| Гостре, активне ураження шкіри |
|
| Хронічний шкірний вовчак |
|
| Виразки слизової оболонки | Виразки слизової оболонки ротової порожнини (піднебіння, щік, язика) і носової порожнини. За відсутності причин, таких як васкуліт, хвороба Бехчета¸ інфекція вірусом герпесу, запальні захворювання кишечнику, реактивний артрит і вживання кислих харчових продуктів |
| Нерубцева алопеція | Дифузне витончення волосся чи підвищена крихкість волосся з видимими обламаними ділянками. За відсутності причин, таких як осередкова алопеція, лікарська, внаслідок дефіциту заліза і андрогена |
| Артрит | Синовіт за участю ≥2 суглобів, що характеризується набряком або випотом або болючістю ≥2 суглобів, і ранкова скутість ≥30 хв |
| Серозит | Типовий плеврит упродовж більше однієї доби або плевральний випіт, або шум тертя плеври
Типовий перикардіальний біль (біль у положенні лежачи, що зникає у положенні сидячи з нахилом уперед) упродовж більше ніж 1 дня або перикардіальний випіт, або шум тертя перикарда, або електрокардіографічні ознаки перикардиту |
| Ураження нирок | Співвідношення рівня білок/креатинін (або добова протеїнурія) у сечі ≥500 мг білка за 24 год або
еритроцити в сечі ≥5, або циліндри в сечі ≥5 |
| Нейропсихічні ураження |
|
| Гемолітична анемія | Лейкопенія (<4,0∙109/л принаймні один раз (за відсутності інших причин, включно із синдромом Фелті, прийомом ліків, портальною гіпертензією))
Лімфопенія (<1,0∙109/л принаймні один раз (за відсутності інших причин) Тромбоцитопенія (<100∙109/л принаймні один раз (за відсутності інших причин) |
| Імунологічні критерії | |
|
|
Низький комплемент:
|
|
| Позитивна реакція Кумбса за відсутності гемолітичної анемії | |
Список рекомендованої літератури
- Adamichou С., Nikolopoulos D., Genitsaridi I. et al. (2020) In an early SLE cohort the ACR-1997, SLICC-2012 and EULAR/ACR-2019 criteria classify non-overlapping groups of patients: use of all three criteria ensures optimal capture for clinical studies while their modification earlier classification and treatment. Ann. Rheum. Dis., 79(2): 232–241. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216155.
- Aringer M., Costenbader K., Daikh D. et al. (2019) 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol., 71(9): 1400–1412. DOI: 10.1002/art. 40930.
- Beukelman T., Patkar N.M., Saag K.G. et al. (2011) 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res. (Hoboken), 63(4): 465–482. doi: 10.1002/acr.20460.
- Ringold S., Angeles-Han S.T., Beukelman T. et al. (2019) 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Non-Systemic Polyarthritis, Sacroiliitis, and Enthesitis. Arthritis Care Research., 71(6): 717–734. DOI: 10.1002/acr.23870.
- Ringold S., Weiss P.F., Beukelman T. et al. (2013) 2013 Update of the 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol., 65(10): 2499–2512. DOI: 10.1002/art.38092.
Анна Хиць
