Менеджмент больового синдрому в осіб похилого віку: фокус на нестероїдні протизапальні препарати

Проблема болю і знеболення у пацієнтів похилого та старечого віку

Успіхи сучасної медицини привели до того, що сьогодні спостерігають значне зростання кількості людей похилого і старечого віку. Так, статистичні дані за 2018 р. свідчать, що вперше в історії людства кількість осіб старшої вікової групи (>65 років) перевищила кількість дітей віком <5 років в усьому світі. За оцінками експертів, до 2050 р. кількість людей старшої вікової групи (>60 років) збільшиться до 22% (United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division, 2019). Поширеність больового синдрому (БС) підвищується з віком, досягаючи максимальних значень серед осіб похилого віку, що пов’язано з наявністю супутніх захворювань в цій когорті пацієнтів (Fejer R., Ruhe A., 2012). Так, >90% осіб похилого віку мають серцево-судинні захворювання, 70% — захворювання нервової системи, 60% — ревматичні захворювання, а кожен 4-й — цукровий діабет. БС є супутнім симптомом більшості хронічних захворювань. Відповідно до статистичних даних, БС відзначають 20% людей віком >60 років та більше половини чоловіків і майже 90% жінок віком >75 років (American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons, 2009).

Біль — основна скарга, з якою звертаються пацієнти за медичною допомогою. В усьому світі питання менеджменту болю виділене в окрему спеціалізацію — «pain management». В Україні ж із проблемою менеджменту пацієнтів із БС (важливою проблемою охорони здоров’я) стикається кожен лікар у своій клінічній практиці. Сьогодні проводять численні дослідження щодо вивчення БС як щодо розуміння механізмів його формування, так і сучасних терапевтичних підходів до вирішення цієї проблеми. Очевидно, що БС — не лише супутній симптом більшості хронічних захворювань, а й складний психофізіологічний феномен, який включає механізми регуляції та формування емоційного стану хворого, моторних, вегетативних і гуморальних проявів (рис. 1).

Рис. 1. Схема, що відображає процес формування болю

Формування болю зумовлено складною взаємодією периферичних і центральних нейрофізіологічних механізмів конвергенції, сумації, співвідношення ноцицептивних та антиноцицептивних аферентних сигналів, що відбуваються на різних рівнях нервової системи. За патофізіологічними механізмами розвитку розрізняють ноцицептивний та нейропатичний біль. Ноцицептивний (соматогенний, соматичний) компонент болю формується внаслідок активації больових рецепторів різними механічними, тепловими, хімічними подразниками. Найчастіші причини ноцицептивного болю в осіб літнього віку — дегенеративно-дистрофічні захворювання хребта, захворювання суглобів та переломи хребців або кісток кінцівок, пов’язані з остеопорозом (Thomas E. et al., 2004). Головні механізми розвитку БС пов’язані насамперед із запаленням і м’язовим спазмом. Найчастіше ноцицептивний біль є захисною реакцією і проходить після зникнення пошкодження. Однак при хронічному запаленні, наприклад при ревматоїдних захворюваннях, адаптивне значення болю втрачається. Нейропатичний біль є наслідком первинного ураження провідних шляхів больової чутливості на будь-якому рівні, починаючи від периферичних нервів і закінчуючи корою головного мозку. Такий біль виникає при діабетичній невропатії, постгерпетичній і тригемінальній невралгії, мієлопатії, травмах спинного мозку, розсіяному склерозі, хворобі Паркінсона (Dworkin R.H. et al., 2007). Проте нерідко розвиток БС в осіб похилого віку неможливо пояснити якимось одним патологічним процесом і правильніше розглядати його як мультифакторний процес, що включає фізіологічні та психогенні фактори (Кукушкин М.Л., Хитров Н.К., 2004). Крім того, стан пацієнтів похилого віку часто ускладнюється наявністю депресії, психосоціальними проблемами, загальним ослабленням організму та погіршенням пам’яті.

Таким чином, у нормальних фізіологічних умовах існує гармонійний зв’язок між ноцицептивною і антиноцицептивною системами, який може змінюватися залежно від характеру і глибини периферичного тканинного ураження, і щодо тимчасової характеристики їх можна розділити на гострий та хронічний біль. Розвиток гострого болю пов’язаний із певними больовими подразненнями поверхневих або глибоких тканин і внутрішніх органів або з порушенням функції гладких м’язів внутрішніх органів без ушкодження тканин. Гострий біль є завжди клінічним симптомом, а хронічний може сам по собі становити захворювання (рис. 2). Так, хронічний БС призводить до формування хибного кола і характеризується тим, що на фоні болю розвивається м’язовий спазм, який, відповідно, ще більше загострює відчуття болю, що, у свою чергу, підсилює м’язове скорочення. Також біль призводить до зниження рухової активності, знерухомлення, м’язової слабкості та атрофії м’язів. Ще однією складовою цього хибного кола є депресія, що виникає і прогресує внаслідок зниження соціальної та особистої активності та ще більше погіршує якість життя пацієнтів.

Рис. 2. Частота хронічного БС при деяких захворюваннях

Зазвичай адекватна анальгезія може запобігти хронізації болю. Лікування за наявності БС починається зі встановлення етіологічного чинника, що слугував його появі, аналізу можливості його купірування і визначення найефективніших методів терапії у конкретного пацієнта. Водночас складності починаються вже на першому етапі визначення етіології БС, оскільки клінічні прояви болю у пацієнтів похилого віку часто є багатоликими і мультифакторними. Окрім того, різні пацієнти можуть по-різному відчувати біль, спричинений одними й тими самими ураженнями. Ці відмінності частково є результатом генетичних особливостей пацієнтів, крім того, вони можуть пояснюватися як психофізіологічними модулюючими факторами, так і віком пацієнтів. Відомо, що у процесі старіння сприйняття болю може змінюватися, що пов’язано із закономірними змінами в соматосенсорній системі: збільшується співвідношення між кількістю вільних та інкапсульованих нервових закінчень, зменшується кількість мієлінізованих волокон, послаблюється контроль низхідних інгібуючих систем. У результаті цього знижується ступінь вибірковості переробки больової імпульсації. Іншими моментами, які також впливають на сприйняття болю, є психологічні фактори, які включають відчуття страху, тривоги, наявність депресії, ступінь самоконтролю самого пацієнта та захворювання, якість соціальної підтримки і, нарешті, інформованість пацієнта щодо власного захворювання.

Неадекватний контроль БС знижує якість життя хворих, повсякденну активність та пересування, призводить до розвитку депресії. Крім того, БС також може призводити до ускладнень, асоційованих із погіршенням фізичного стану пацієнта, включно з поліпрагмазією, ризиком нещасного випадку і порушень з боку когнітивних функцій, що в результаті призводить до збільшення тягаря щодо догляду як для членів родини, так і для системи охорони здоров’я в цілому. Тому питання призначення ефективних знеболювальних препаратів, які мають значний анальгезивний потенціал, стоїть дуже гостро. Результати проспективного міжнаціонального дослідження SORT, проведеного у 2014 р., в якому оцінювали неадекватний контроль хронічного БС та обмеження/втрату працездатності у пацієнтів з остеоартритом, продемонстрували, що неадекватний контроль БС є поширеним явищем і становить >54% (Conaghan P.G. et al., 2014). Отже, основною метою менеджменту пацієнтів із БС має стати швидке та надійне досягнення анальгезивного ефекту.

Терапія БС з урахуванням профілю безпеки та ефективності

Особливістю менеджменту пацієнтів похилого віку з БС є те, що вони потребують кількох напрямків лікування. Так, у сучасних рекомендаціях зазначено, що пацієнти з БС потребують міждисциплінарного підходу, що включає фармакологічне лікування, психологічну підтримку, фізичну реабілітацію та інтервенційні процедури. Важливим моментом під час вибору ефективного лікування є визначення таких терапевтичних схем, які здатні допомогти, а не нашкодити пацієнту, спричинивши прогресування захворювання. Відповідно до міжнародних рекомендацій, основ­ними препаратами, показаними для купірування болю, є симптомомодифікуючі засоби, до яких належать нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Механізм дії НПЗП заснований на їхній здатності пригнічувати прозапальний фермент циклооксигеназу (ЦОГ). Терапія 2-ї лінії полягає у призначенні міорелаксантів, антидепресантів, антиконвульсантів, застосування яких показане у тому разі, якщо терапія 1-ї лінії виявилася неефективною. Терапевтичні заходи щодо купірування болю перш за все повинні враховувати вираженість БС і його вітальне значення щодо стану самопочуття пацієнта. У зв’язку з цим розроблення раціональної фармакотерапії БС має здійснюватися з урахуванням потенційної анальгезивної ефективності окремих лікарських препаратів або можливості поетапного розширення терапевтичної активності (рис. 3).

Рис. 3. Механізм дії НПЗП

НПЗП — найбільш поширені у практичній медицині лікарські засоби, які регулярно призначають лікарі різних спеціальностей, починаючи від терапевтів і завершуючи травматологами. Підраховано, що 5–10% дорослого населення США регулярно застосовують НПЗП, а їх продажі досягають 30 млрд таблеток на рік (Chambers C.V. et al., 2003). Механізм дії НПЗП полягає в інгібуванні ЦОГ — ключового ферменту в каскаді метаболізму арахідонової кислоти, яка є попередником простагландинів, простацикліну і тромбоксанів. У процесах запалення беруть участь дві форми ЦОГ: ЦОГ-1, який є структурним, конституційним ферментом (так званий фізіологічний фермент). Він регулює продукцію простагландину Е₂, простацикліну, тромбоксану А₂, які відповідають за захисні властивості слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (ШКТ), нормальну функцію нирок та агрегацію тромбоцитів. ЦОГ-2 — «патологічний» фермент, який каталізує синтез простагландинів, що беруть участь у запальному процесі.

Основними споживачами НПЗП є хворі похилого та старечого віку, що зумовлено значною поширеністю серед них хронічних запальних і дегенеративних захворювань. Однак застосування НПЗП у пацієнтів цього віку має певні особливості. Відомо, що для хворих похилого віку характерна поліморбідність, перебіг патологічних процесів у них відбувається важче, частіше виникають ускладнення, що можуть призвести до смертельного кінця; захворювання розвиваються на тлі вже наявних органічних і функціональних інволюційних змін. Усі ці функціональні, морфологічні та клінічні особливості зумовлюють складність застосування НПЗП в осіб похилого віку. Наявність коморбідної патології потребує обережності при призначенні НПЗП, особливо серед пацієнтів старшого віку у зв’язку з наявністю високого ризику розвитку серцево-судинних, ниркових ускладнень, захворювань печінки і ШКТ.

Ще однією проблемою, з якою стикаються клініцисти при менеджменті пацієнтів старшого віку з БС, є недостатня анальгезія. Як відомо, хронічний БС — найтяжчий симптом більшості захворювань, і недостатньо ефективна знеболювальна терапія вкрай несприятливо позначається на прихильності пацієнта до терапії в цілому і може серйозно підірвати довіру до лікаря. Як свідчить досвід, пацієнти із хронічним БС часто вдаються до самолікування та активно застосовують безрецептурні анальгетики, в тому числі НПЗП, підбираючи препарат, дозу і кратність прийому на свій розсуд або за порадами своїх друзів/родичів, що несе значні ризики для здоров’я пацієнта, оскільки безконтрольний і тривалий прийом НПЗП може спричинити серйозні ускладнення, включно з розвитком побічних реакцій з боку ШКТ. Сьогодні виділяють велику групу захворювань, при яких порушення рівноваги між факторами агресії шлункового вмісту і захисними факторами слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки є класичним варіантом патогенезу ерозивно-виразкового ураження ШКТ. До них належать не лише виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, а й виразки, асоційовані із застосуванням лікарських засобів, включно з НПЗП. Дані літератури свідчать, що ризик появи цих ускладнень у осіб, які регулярно приймають НПЗП, зростає більше ніж у 4 рази і становить приблизно 0,5–1 епізод на 100 пацієнтів на рік, порівняно з особами, які не приймають НПЗП. Пацієнти, які регулярно приймають НПЗП, гинуть від подібних ускладнень у 2–3 рази частіше порівняно з людьми, які не застосовують ніяких НПЗП. Дані епідеміологінчих досліджень свідчать, що тривалий контроль НПЗП також асоціюється з вищим ризиком розвитку ускладнень з боку ШКТ. Тому одним із важливих питань сучасної фармакотерапії є не лише ефективність НПЗП, а й безпека їх застосування, оскільки ризик розвитку клас-специфічних побічних ефектів істотно впливає на можливість раціонального застосування препаратів.

Розвиток медицини не стоїть на місці, і сьогодні НПЗП, які активно застосовували раніше, все частіше замінюють новими препаратами, що володіють більш високою ефективністю щодо купірування болю і зниження запалення, а також спричиняють меншу кількість побічних ефектів, що дозволяє швидше досягти терапевтичного результату і з нижчим ризиком ускладнень. Встановлено, що селективне інгібування ЦОГ-2 зумовлює незначний анальгезивний ефект при гострому БС. Водночас концентрація ЦОГ-1 у разі гострого болю підвищується в декілька разів. Таким чином, оптимальним поєднанням для досягнення анальгезивного та протизапального ефектів мають препарати, які інгібують водночас як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2 (Цурко В.В., Хитров А.Н., 2000). Одним із порівняно нових та ефективних інгібіторів ЦОГ-1 та -2 є лорноксикам.

Ефективність і безпека застосування лорноксикаму при БС різного генезу

Лорноксикам — синтетичний НПЗП, механізм дії якого полягає в інгібуванні ЦОГ, однак, на відміну від інших НПЗП, він не інгібує фермент 5-ліпоксигеназу, завдяки цьому не пригнічує синтез лейкотрієнів, що також сприяє зменшенню вираженості больових відчуттів. Існують переконливі докази того, що лорноксикам пригнічує цитокін-індукований синтез оксиду азоту порівняно з іншими представниками НПЗП. Також відомо, що лорноксикам на стимульованих моноцитарних клітинах демонструє сильне пригнічення утворення інтерлейкіну (ІЛ)-6 і помірне пригнічення фактора некрозу пухлини (ФНП)-α, ІЛ-1β та -8, що зумовлює більш виражений анальгезивний ефект порівняно з іншими НПЗП (Berg J. et al., 1999) (таблиця). S. Omoigui (2007) визначені медіатори запалення, так званий профіль запалення при певних БС. Відповідно до результатів цього дослідження, лорноксикам зумовлює анальгезивний ефект у пацієнтів із найпоширенішими типами БС за рахунок його інгібуючого впливу на ІЛ-6, ІЛ-1β та ІЛ-8, а також на ФНП-α, що підтверджено результатами багатьох досліджень.

Таблиця. Медіатори запалення при різному генезі БС

Так, у дослідженні В. Kidd та W. Frenzel (1996), в якому порівнювали довгострокову ефективність лорноксикаму і диклофенаку, виявлено, що лорноксикам не поступався ефективністю у лікуванні пацієнтів із остеоартритом. Результати мультицентрового дослідження P. Rose та C. Steinhauser (2004) підтвердили ефективність та безпеку застосування лорноксикаму у пацієнтів із ревматичними захворюваннями. Препарат ефективно знижував інтенсивність БС у пацієнтів із остеоартритом при русі, у спокої та протягом ночі, а також ранкову скутість в ураженому суглобі, порівняно з рофекоксибом. Ефективність лорноксикаму також підтверджена на вибірці пацієнтів у післяопераційний період. Продемонстровано, що лорноксикам не поступався парекоксибу в ефективності зменшення вираженості БС у пацієнтів, які перенесли лапароскопічну холецистектомію (Papadima А. et al., 2007). M. Daabiss та M. Hashish (2011) доведено ефективність лорноксикаму щодо зниження рівнів катехоламінів у пацієнтів, яким проводили загальну анестезію перед ендотрахеальною інтубацією. Результати іншого рандомізованого подвійного сліпого клінічного дослідження E. Tramplitch та співавторів (2003), в якому оцінювали ефективність лорноксикаму у хворих гінекологічного профілю, продемонстрували, що пацієнтки групи лорноксикаму мали значно меншу кількість балів за Візуальною аналоговою шкалою оцінки болю, крім того, серед пацієнток групи лорноксикаму відзначали потребу в нижчій дозі морфіну в післяопераційний період. У рандомізованому контрольованому дослідженні B. Muslu та співавторів (2009) у групі лорноксикаму відзначали нижчу частоту виникнення болю в нижній ділянці спини протягом перших 3 днів після початку терапії порівняно з групою лідокаїну та плацебо.

Гастроінтестинальна безпека застосування лорноксикаму продемонстрована у великому порівняльному дослідженні L. Parada та співавторів (2016). Вчені проаналізували дані 60 клінічних досліджень: 34 дослідження щодо полегшення легкої та середньої інтенсивності БС і 26 досліджень щодо симптоматичного лікування за наявності ревматичного болю. Частота розвитку небажаних побічних ефектів з боку ШКТ у групі прийому лорноксикаму була на 21% нижчою, порівняно із застосуванням інших НПЗП. Результати іншого дослідження, проведеного у 2016 р., продемонстрували, що застосування лорноксикаму не асоційоване з підвищенням ризику госпіталізації, пов’язаної зі серцевою недостатністю (Arfè А. et al., 2016).

Одним із представників лорноксикаму на ринку України є препарат Ксефокам^® («Acino», Швейцарія), який є потужним, збалансованим інгібітором ЦОГ-1 та -2 і має виражену анальгезивну і протизапальну дію. Ксефокам^® відрізняється від інших оксикамів коротким періодом напіввиведення, що знижує ризик кумуляції та підвищує безпеку його застосування, що особливо важливо для осіб похилого віку. Ксефокам^® має виражену анальгезивну дію внаслідок пригнічення синтезу простагландинів, ізоферментів ЦОГ і придушення утворення вільних радикалів з активованих лейкоцитів і лейкотрієнів. Крім цього, препарат активно стимулює вироблення ендогенних динорфінів і ендорфінів, що є додатковим фізіологічним механізмом усунення болю будь-якої інтенсивності й локалізації. Результати серії рандомізованих контрольованих досліджень підтвердили ефективність застосування ін’єкційної форми лорноксикаму для знеболення як при мінімальних хірургічних втручаннях, так і при серйозних ортопедичних і порожнинних операціях. При цьому анальгезивний потенціал лорноксикаму порівняно з іншими НПЗП можна представити таким чином (за спадаючою анальгезивною активністю): лорноксикам > кеторолак > диклофенак > індометацин > ібупрофен > ацетилсаліцилова кислота > кетопрофен (Каратеев А.Е. и соавт., 2009; Алексеев В.В., 2011).

На додаток зазначимо, що в об’єднаному аналізі безпеки лорноксикам не підвищував ризику розвитку побічних ефектів у пацієнтів віком >65 років, що дозволяє призначати його в цій віковій групі без ризику розвитку ускладнень (Pleiner J. et al., 2009).

Висновки

Таким чином, основна мета при менеджменті пацієнтів із БС — досягнення стійкого анальгезивного ефекту. Вибір ефективного і безпечного препарату є актуальним питанням для лікарів різних спеціальностей. Лорноксикам (Ксефокам^®) — НПЗП з вираженою анальгезивною дією, який зменшує синтез простагландинів шляхом пригнічення ізоферментів ЦОГ, пригнічує утворення вільних радикалів і лейкотрієнів з активованих лейкоцитів, активно стимулює вироблення ендогенних динорфінів і ендорфінів. Результати численних досліджень продемонстрували, що застосування препарату Ксефокам^® асоційоване з нижчим ризиком розвитку побічних ефектів з боку ШКТ, не пов’язане з підвищеним ризиком госпіталізації з приводу серцевої недостатності та не має хондротоксичного впливу. Достатньо високий рівень співвідношення безпеки та ефективності його тривалого застосування доведений клінічно й підтверджений результатами багатьох досліджень. Препарат показаний для купірування гострого болю, забезпечує достатній знеболювальний ефект при БС будь-якого генезу. Його широке застосування як в амбулаторній, так і у стаціонарній медичній практиці, виправдане з позицій доказової медицини.

Список використаної літератури

• Алексеев В.В. (2011) Терапия острых болевых синдромов. Consilium Medicum, 13(2): 27.
• Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А. (2009) Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике. РМЖ (Русский медицинский журнал), 17(21): 1466–1472.
• Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. (2004) Общая патология боли. Медицина, Москва, 144 с.
• Цурко В.В., Хитров А.Н. (2000) Остеоартроз: патогенез, клиника, лечение. Леч. врач, 9: 30.
• American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons (2009) Pharmacological management of persistent pain in older persons. J. Am. Geriatr. Soc., 57(8): 1331–1346. doi: 10.1111/j.1532–5415.2009.02376.x.
• Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. (2016) Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ, 354: i4857. doi: 10.1136/bmj.i4857.
• Berg J., Fellier H., Christoph T. et al. (1999) The analgesic NSAID lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX)-1/-2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), and the formation of interleukin (IL)-6 in vitro. Inflamm. Res., 48(7): 369–379.
• Chambers C.V., Straus W.L., Diamond J.J. et al. (2003) A cohort study of NSAID use and the management of related gastrointestinal symptoms by primary care patients. P&T, 26(7): 462–467.
• Conaghan P.G., Peloso P.M., Everett S.V. et al. (2014) Inadequate pain relief and large functional loss among patients with knee osteoarthritis: evidence from a prospective multina tional longitudinal study of osteoarthritis real world therapies. Rheumatology (Oxford). doi: 10.1093/rheumatology/keu332.
• Daabiss M., Hashish M. (2011) Effects of lornoxicam on the hemodynamic and catecholamine response to laryngoscopy and tracheal intubation. Eur. J. Clin. Pharmacol., 67(8): 783–786.
• Dworkin R.H., O’Connor A.B., Backonja M. et al. (2007) Pharmacologic management of neuropathic pain: еvidence-based recommendations. Pain, 132: 237–251.
• Fejer R., Ruhe A. (2012) What is the prevalence of musculoskeletal problems in the elderly population in developed countries? A systematic critical literature review. Chiropr. Man. Therap., 20: 31.
• Kidd В., Frenzel W. (1996) A multicenter, randomized, double blind study comparing lornoxicam with diclofenac in osteoarthritis. J. Rheumatol., 23(9): 1605–1611.
• Muslu B., Usta B., Muslu S. et al. (2009) Effect of locally administered lornoxicam in the management of low back pain after lumbar epidural anesthesia: a double-blind, randomized, controlled study. Minerva Anestesiol., 75(9): 494–497.
• Omoigui S. (2007) The biochemical origin of pain — proposing a new law of pain: the origin of all pain is inflammation and the inflammatory response. Part 1 of 3 — a unifying law of pain. Med. Hypotheses., 69(1): 70–82.
• Papadima A., Lagoudianakis E.E., Antonakis P.T. et al. (2007) Parecoxib vs. lornoxicam in the treatment of postoperative pain after laparoscopic cholecystectomy: a prospective randomized placebo-controlled trial. Eur. J. Anaesthesiol., 24(2): 154–158.
• Parada L. Marstein J.P., Danilov A. (2016) Tolerability of the COX-1/COX-2 inhibitor lornoxicam in the treatment of acute and rheumatic pain. Pain Management, 6(5) (https://doi.org/10.2217/pmt.16.7).
• Pleiner J., Nell G., Branebjerg P.E. et al. (2009) Safety of lornoxicam: an interim meta-analysis of comparative clinical trials (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/S1090-3801(09)60662-5).
• Rose P., Steinhauser C. (2004) Comparison of Lornoxicam and Rofecoxib in Patients with Activated Osteoarthritis (COLOR Study). Clin. Drug Investig., 24(4): 227–236.
• Thomas E., Peat G., Harris L. et al. (2004) The prevalence of pain and pain interference in a general population of older adults. Pain, 110: 361–368.
• Tramplitch E., Pipam W., Moerty M. et al. (2003) Lornoxicam bei gynakologichen Eingriffen. Der Schmerz., 17(1): 4–10.
• United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2019) World Population Prospects 2019: Highlights. ST/ESA/SER.A/423.

UA-XEFO-PUB-112020-008