Динамика показателей жесткости артериальной стенки на фоне комбинированной антигипертензивной терапии

Введение

На протяжении более чем 10 лет первичной целью лечения пациентов с повышенным артериальным давлением (АД), согласно международным и национальным рекомендациям по профилактике и лечению артериальной гипертензии (АГ), является достижение максимального снижения долгосрочного риска сердечно-сосудис­той заболеваемости и смертности. Современные стратегические положения, обозначенные для достижения поставленной цели, определяют необходимость контроля АД на целевом уровне и обязательную коррекцию всех установленных обратимых факторов риска, а также ассоциированных клинических состояний (Свіщенко Є.П. та співавт., 2008).

Особое внимание при проведении стратификации и оценке общего сердечно-сосудистого риска в последние годы направлено на раннее выявление признаков субклинического поражения органов-­мишеней, в частности на определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) как маркера повышения жесткости артериальной стенки (Mancia G. et al., 2007; Свіщенко Є.П. та співавт., 2008; Рабочая группа Европейского общества гипертензии, 2010). С расширением технических возможностей и созданием неинвазивных автоматизированных устройств для оценки упруго-эластических свойств артерий в кардиологии открылись новые диагностические и лечебные возможности при ведении больных АГ. В наши дни оценка СРПВ — Pulse Wave Velocity (PWV), является золотым стандартом измерения жесткости артерий. Другим показателем, наиболее часто определяемым всеми техническими устройствами, который характеризует количественно обратную пульсовую волну и жесткость артериальной стенки, является индекс аугментации (ИА) (Nichols W.W., Edwards D.G., 2001; Laurent S. et al., 2006).

Важность изучения упруго-эластических свойств артерий в развитии и прогрессировании АГ подтверждается высокой прогностической значимостью СРПВ. J. Blacher и соавторы (1999) опубликовали данные об обследовании более 700 пациентов с АГ и патологией почек, где показали, что СРПВ может служить независимым маркером сердечно-сосудистого риска. В дальнейшем установлено, что данный показатель является предиктором коронарных событий, а в 2007 г. повышенная СРПВ как один из основных параметров, характеризующих растяжимость аорты, внесли в список обязательных факторов для стратификации сердечно-сосудистого риска у больных АГ (Mancia G. et al., 2007). Увеличение СРПВ всего на 1 м/с повышает риск смерти на 10%, в связи с чем величина СРПВ выступает независимым предик­тором развития сердечно-сосудистых заболеваний и общей кардиоваскулярной смертности (Willum-Hansen T. et al., 2006). Хотя связь между жесткостью аорты и частотой развития осложнений остается непрерывной при всех значениях, пороговая величина СРПВ >12 м/с считается надежным критерием для выявления значимых изменений функции аорты у людей среднего возраста с АГ (Mancia G. et al., 2007). Причем прогностическое значение СРПВ наиболее важно при начальной стадии АГ (Lantelme P. et al., 1998).

В одном из недавних исследований в популяции округа Копенгаген повышение СРПВ >12 м/с было связано с 50% повышением риска развития сердечно-сосудис­тых осложнений (Sehestedt T. et al., 2009). Кроме того, независимое прогностическое значение СРПВ для сердечно-сосудистых осложнений показано по результатам наблюдения японских мужчин в течение 8,2 года (Inoue N. et al., 2009). У лиц с высоким АД 10-летняя частота основных сердечно-сосудистых осложнений составляла >20%, когда СРПВ на сонно-бедренном участке ≥16,3 м/с (пятый квинтиль), и <10% — у лиц с жесткостью аорты в первом и втором квинтиле (Laurent S. et al., 2006). Даже бессимптомная патология периферических сосудов (определена по положительному лодыжечно-плечевому индексу), как установлено в проспективном исследовании у мужчин, была связана с частотой сердечно-сосудистых осложнений, приближающейся к 20% за 10 лет (Ankle Brachial Index Collaboration et al., 2008; De Buyzere M.L., Clement D.L., 2008).

Значение ИА как маркера сердечно-сосудистой и общей смертности у здоровых людей и субъектов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, подтверждает исследование J. Nürnberger и соавторов (2002). R. Asmar (2001) доказана ассоциация между величиной ИА и повышением смертности у пациентов с установленным поражением коронарных артерий (Chirinos J.A. et al., 2005).

Влиянию антигипертензивной терапии на жесткость артериальной стенки посвящен ряд исследований, где продемонстрирован неодинаковый и неоднозначный эффект. Так, небольшие плацебо-контролируемые относительно непродолжительные исследования свидетельствуют, что некоторые антигипертензивные препараты действительно могут благоприятно воздействовать на СРПВ (Asmar R., 2001). При сравнении более интенсивного конт­роля АД с менее интенсивным выявлено значимое уменьшение СРПВ только в группе более интенсивного лечения (Ichihara A. et al., 2003). В то же время существуют доказательства того, что эффект антигипертензивных препаратов в отношении жесткости артерий не связан напрямую с их влиянием на АД. Как показано в исследовании A.P. Guerin и соавторов (2001), среди больных АГ в ходе рандомизированного исследования на фоне достижения целевого уровня АД не выжили те пациенты, у которых не произошло снижения СРПВ (Guerin A.P. et al., 2001).

Влияние антигипертензивной терапии на жесткость артериальной стенки путем оценки СРПВ было целью одного из крупных исследований (Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial), которое показало, что длительное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) может снижать жесткость артерий у больных АГ (Topouchian J. et al., 1998).

Оценка органопротекторных свойств, в том числе влияния различных антигипертензивных препаратов и их комбинаций на жесткость артериальной стенки, в настоящее время является предметом активного изучения и дискуссий (Asmar R.G. et al., 2001; Rajzer M. et al., 2003; Munakata M. et al., 2004; Dhakam Z. et al., 2006). Так, ряд исследований показал, что комбинация ИАПФ и блокатора кальциевых каналов обладает не только выраженным антигипертензивным эффектом, но и другими плейотропными эффектами (блокаторы кальциевых каналов оказывают антиишемическое и антиатерогенное действие, а ИАПФ обладают ренопротекторными свойствами и оказывают положительное влияние на свойства крупных артерий) (Asmar R.G. et al., 1993; Kool M.J. et al., 1993; Nichols W.W., O’Rourke M.F., 1998). Выявлены истинно синергические (не зависящие от снижения АД), органопротекторное влияние комбинированной антигипертензивной терапии (Dahlöf B. et al., 1992). Показано также, что комбинация амлодипина и лизиноприла в бо`льшей степени вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, чем каждый из препаратов в отдельности (Páll D. et al., 2006).

Важным аспектом органопротекторного действия комбинации блокатора кальциевых каналов и ИАПФ является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (с изменением их структуры и эндотелиальной дисфункцией). Сочетанное применение амлодипина и лизиноприла сопровождается снижением жесткости сосудистой стенки, улучшением эндотелийзависимой вазодилатации за счет возрастания продукции оксида азота (Muiesan M.L. et al., 1999). В исследовании ELVERA изучали эффективность комбинации амлодипина и лизиноприла у пациентов пожилого возраста с гипертонической болезнью (ГБ). Показана высокая эффективность данной комбинации, регресс гипертрофии миокарда и улучшение диастолической функции левого желудочка, при этом гипотензивный эффект не сопровождался снижением кровотока в органах-мишенях (сердце, мозг, почки) (Terpstra W.F. et al., 2001).

Цель данного исследования — оценка влияния комбинированной антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией ИАПФ (лизиноприл 10 мг) и антагониста кальция (амлодипин 5 мг) (Экватор, «Рихтер Гедеон», Венгрия) на показатели жесткости артерий у пациентов с ГБ ІІ стадии.

Объект и методы исследования

В исследование продолжительностью 12 нед были включены 35 больных (18 мужчин и 17 женщин) с ГБ ІІ стадии: АГ 1-й степени — у 16 (45,72%), 2-й степени — у 19 (54,28%) больных. Средний возраст составил 50,36±8,9 года, длительность заболевания — 8,4±3,1 года. Отягощенная наследственность по АГ отмечена у всех пациентов. Индекс массы тела составил у мужчин 29,4±1,8 кг/м², у женщин — 30,2±1,6 кг/м². Критериями исключения были: наличие клинических признаков ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма, сердечной недостаточности ІІІ–ІV функционального класса по NYHA (New York Heart Association) c фракцией выброса <40%, атеросклероза периферических сосудов, сахарного диабета и тяжелой сопутствующей патологии.

Жесткость артерий определяли с использованием артериографа «TensioСlinic» («TensioMed», Венгрия). Анализ пульсовой волны выполняли с помощью оригинальной компьютерной программы TensioMed. Измеряли систолическое (САД) и диастолическое (ДАД), среднее АД, пульсовое АД, число сердечных сокращений (ЧСС), брахиальный (ИА бр) и аортальный (ИА ао) ИА, СРПВ в аорте.

Пациенты применяли Экватор («Рихтер Гедеон», Венгрия) на протяжении 12 нед. В течение первого месяца наблюдения конт­рольные визиты для оценки эффективности и безопасности антигипертензивной терапии проводили каждые 2 нед, затем — 1 раз в месяц. Оценивали динамику уровня «офисного» и «домашнего» АД по дневникам самоконтроля. До начала и в конце исследования осуществляли артериографию.

Полученные результаты обрабатывали методами вариационной и непараметрической статистики медико-биологического профиля с помощью пакета оригинальных прикладных статистических программ Microsoft Excel и Statistica для Windows. Рассчитывали следующие параметры: средние арифметические значения (М), средние квадратичные отклонения (s), стандартные ошибки средних (m). Достоверность различий определяли с помощью t-критерия Стьюдента, а также критерия U Вилкоксона — Манна — Уитни. Различия между показателями считали достоверными при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования свидетельствуют о том, что уровень «офисного» и «домашнего» АД на фоне проводимой комбинированной антигипертензивной терапии Экватором достоверно снижался уже через 1 мес терапии (таблица), а максимальное снижение было достигнуто к 12-й неделе лечения. Уровень целевого «офисного» АД был достигнут у 27 (77,14%) больных. У 30 (85,71%) пациентов нормализовался уровень «домашнего» АД. ЧСС достоверно на фоне лечения не изменилась. Полученные данные свидетельствуют о высокой гипотензивной эффективности фиксированной комбинации лизиноприла 10 мг и амлодипина 5 мг.

При анализе исходного уровня показателей упруго-эластических свойств артерий установлено, что СРПВ в аорте (12,96±0,7 м/с) свидетельствовала о значительном повышении и поражении сосудов как органа-мишени.

ИА более точно отражает состояние сосудистого эндотелия периферического артериального русла. Кроме того, повышение ИА характеризует более высокое периферическое сопротивление сосудов и вносит вклад в увеличение пульсового давления в аорте, вследствие чего повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений (Laurent S. et al., 2003). Согласно результатам проведенного нами исследования, величина ИА бр (8,09±3,04%) и ИА ао (41,72±12,54%) значительно превышала нормальные значения.

На фоне проводимой комбинированной антигипертензивной терапии Экватором в течение 12 нед наблюдалась положительная динамика показателей жесткости артериальной стенки (рис. 1, 2). Применение препарата позволило достоверно снизить СРПВ на 2,16 м/с (р<0,05). СРПВ в аорте у участников исследования в конце периода наблюдения составила 10,8±0,67 м/с. ИА бр в конце периода наблюдения достоверно уменьшился на 10,3% и составил –2,21±3,8%, а ИА ао — на 11,86% и составил в среднем 29,86±7,54% (р<0,05).

Рис. 1

Динамика СРПВ на фоне лечения Экватором

Рис. 2

Динамика ИА бр и ИА ао на фоне лечения Экватором

Выводы

Применение комбинированной антигипертензивной терапии является одним из наиболее эффективных методов улучшения контроля АГ. Фиксированная комбинация ИАПФ лизиноприла и антагониста кальция амлодипина (препарат Экватор «Гедеон Рихтер», Венгрия) обеспечивает воздействие на два ключевых механизма повышения АД — вызывает мощную вазодилатацию и контролирует повышенную активность ренин-ангиотензиновой системы, вследствие чего происходит выраженное снижение уровня АД. В результате сбалансированной артерио- и венодилатации комбинация лизиноприла снижает риск типичных нежелательных явлений амлодипина, таких как периферические отеки и головная боль. Кроме того, препарат обладает всеми достоинствами фиксированной комбинации, что способствует повышению приверженности пациентов лечению.

Эволюция взглядов на роль повышения АД и поражения органов-мишеней в формировании сердечно-сосудистого риска нашла свое отражение в изменениях критериев стратификации риска больных АГ в последних рекомендациях по диа­гностике и лечению АГ. К новым характеристикам органоповреждения и маркерам сосудистого ремоделирования отнесена СРПВ. Значение СРПВ как независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений во всех возрастных группах делает эту характеристику эластических свойств артерий привлекательной терапевтической мишенью.

Полученные результаты подтверждают наличие выраженного гипотензивного эффекта фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла (Экватор), а также свидетельствуют о высоких органопротекторных возможностях по улучшению состояния упруго-эластических свойств артерий, что потенциально связано со снижением риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных АГ.

Литература

• Рабочая группа Европейского общества гипертензии (2010) Пересмотр Европейских рекомендаций по ведению артериальной гипертензии: документ рабочей группы Европейского общества гипертензии. Артериальная гипертензия, 1(9): 9–28.
• Свіщенко Є.П., Багрій А.Е., Єна Л.М. та ін.; Робоча група з артеріальної гіпертензії Української асоціації кардіологів (2008) Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска», Київ, 55 с.
• Ankle Brachial Index Collaboration, Fowkes F.G., Murray G.D. et al. (2008) Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. JAMA, 300(2): 197–208.
• Asmar R. (2001) Effect of antihypertensive agents on arterial stiffness as evaluated by pulse wave velocity: clinical implications. Am. J. Cardiovasc. Drugs, 1(5): 387–397.
• Asmar R.G., Benetos A., Chaouche-Teyara K. et al. (1993) Comparison of effects of felodipine versus hydrochlorothiazide on arterial diameter and pulse-wave velocity in essential hypertension. Am. J. Cardiol., 72(11): 794–798.
• Asmar R.G., London G.M., O’Rourke M.E., Safar M.E.; REASON Project Coordinators and Investigators (2001) Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose perindopril/indapamide combination in hypertensive patient: a comparison with atenolol. Hypertension, 38(4): 922–926.
• Chirinos J.A., Zambrano J.P., Chakko S. et al. (2005) Aortic pressure augmentation predicts adverse cardiovascular events in patients with established coronary artery disease. Hypertension, 45(5): 980–985.
• Dahlöf B., Pennert K., Hansson L. (1992) Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am. J. Hypertens., 5(2): 95–110.
• De Buyzere M.L., Clement D.L. (2008) Management of hypertension in peripheral arterial disease. Prog. Cardiovasc. Dis., 50(4): 238–263.
• Dhakam Z., McEniery C.M., Yasmin et al. (2006) Atenolol and eprosartan: differential effects on central blood pressure and aortic pulse wave velocity. Am. J. Hypertens., 19(2): 214–219.
• Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. et al. (2001) Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation, 103(7): 987–992.
• Ichihara A., Hayashi M., Koura Y. et al. (2003) Long-term effects of intensive blood-pressure lowering on arterial wall stiffness in hypertensive patients. Am. J. Hypertens., 16(11 Pt. 1): 959–965.
• Inoue N., Maeda R., Kawakami H. et al. (2009) Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in middle-aged and elderly Japanese men. Circ. J., 73(3): 549–553.
• Kool M.J., Lustermans F.A., Breed J.G. et al. (1993) Effect of perindopril and amiloride/hydrochlorothiazide on haemodynamics and vessel wall properties of large arteries. J. Hypertens. Suppl., 11(5): 362–363.
• Lantelme P., Milon H., Gharib C. et al. (1998) White coat effect and reactivity to stress: cardiovascular and autonomic nervous system responses. Hypertension, 31(4): 1021–1029.
• Laurent S., Cockcroft J., van Bortel L. et al.; European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries (2006) Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur. Heart J., 27(21): 2588–2605.
• Laurent S., Katsahian S., Fassot C. et al. (2003) Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke, 34(5): 1203–1206.
• Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology (2007) 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens., 25(6): 1105–1187.
• Muiesan M.L., Salvetti M., Monteduro C. et al. (1999) Effect of treatment on flow-dependent vasodilation of the brachial artery in essential hypertension. Hypertension, 33(1 Pt. 2): 575–580.
• Munakata M., Nagasaki A., Nunokawa T. et al. (2004) Effects of valsartan and nifedipine coat-core on systemic arterial stiffness in hypertensive patients. Am. J. Hypertens., 17(11 Pt. 1): 1050–1055.
• Nichols W.W., Edwards D.G. (2001) Arterial elastance and wave reflection augmentation of systolic blood pressure: deleterious effects and implications for therapy. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 6(1): 5–21.
• Nichols W.W., O’Rourke M.F. (1998) Vascular impedance. In: McDonald’s Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles. Edward Arnold, London, p. 243–283.
• Nürnberger J., Keflioglu-Scheiber A., Opazo Saez A.M. et al. (2002) Augmentation index is associated with cardiovascular risk. J. Hypertens., 20(12): 2407–2414.
• Páll D., Katona E., Juhász M., Paragh G. (2006) Prevention of target organ damage with modern antihypertensive agents. Orv. Hetil., 147(32): 1505–1511.
• Rajzer M., Klocek M., Kawecka-Jaszcz K. (2003) Effect of amlodipine, quinapril, and losartan on pulse wave velocity and plasma collagen markers in patients with mild-to-moderate arterial hypertension. Am. J. Hypertens., 16(6): 439–444.
• Sehestedt T., Jeppesen J., Hansen T.W. et al. (2009) Which markers of subclinical organ damage to measure in individuals with high normal blood pressure? J. Hypertens., 27(6): 1165–1171.
• Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J. et al. (2001) Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J. Hypertens., 19(2): 303–309.
• Topouchian J., Brisac A.M., Pannier B. et al. (1998) Assessment of the acute arterial effects of converting enzyme inhibition in essential hypertension: a double-blind, comparative and crossover study. J. Hum. Hypertens., 12(3): 181–187.
• Willum-Hansen T., Staessen J.A., Torp-Pedersen C. et al. (2006) Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. Circulation, 113(5): 664–670.