Тиболон (ЕСПА-ТИБОЛ) та перспективність тканиноспецифічної терапії у постменопаузальний період

За даними офіційної статистики, кількість жінок віком ≥50 років у нашій країні приблизно дорівнює кількості жінок дітородного віку, і становить трохи більше 6 млн. На межі зазначених періодів — від 45- до 55-річного віку у більшості жінок настає менопауза — нормальна фізіологічна подія, пов’язана з віковим зниженням ендокринної функції яєчників. Між тим, статеві гормони, що ними виробляються, крім участі в репродуктивній функції, регулюють діяльність серцево-судинної системи, метаболізм кісткової тканини, зростання нейронів, а також настрій і лібідо.

Із збільшенням середньої тривалості життя сучасна жінка майже половину часу в період після досягнення статевої зрілості проводить у періоді постменопаузи. Відповідні симптоми і ознаки проявляються у близько 80% жінок, у 20% з них вони є вираженими.

За відсутності лікування жінки відчувають ці симптоми протягом ≥10 років (Stuenkel C.A. et al., 2015). Некориговані симптоми менопаузи також пов’язані з більш високими витратами на охорону здоров’я і зниженням продуктивності праці (Manson J.E., 2016).

«Друге народження» гормональної терапії

Прагнення компенсувати знижений у даний період рівень статевих гормонів стимулювало застосування гормональної терапії (ГТ), ставлення до якої зазнало істотних змін за останні 20 років. До 2000 р. ГТ широко використовували для зменшення вираженості симптомів менопаузи, таких як припливи і вульвовагінальна атрофія (Lobo R.A., 2017). У суспільну свідомість увійшла і закріпилася ідея про можливість «вічної молодості» (Cagnacci A., Venier M., 2019). Так, ще в 1966 р. була опублікована та стала бестселером книга основоположника терапії естрогенами під назвою «Жіночність назавжди», у якій стверджувалося: «менопауза — це хвороба, викликана дефіцитом гормонів, яку можна вилікувати і повністю запобігти, просто приймаючи естроген». Про клімактерій у ній говорилося як про кастрацію, яка руйнує тіло і перетворює жінку в «істоту середнього роду» (Huss K.S., 1966).

У ті ж самі роки численні обсерваційні дослідження (Grodstein F., et al., 1997; Stampfer M.J., Colditz G.A., 1991; Grady D., 1992; Yaffe K., et al., 1998) продемонстрували, що замісна ГТ, як її тоді називали, має різні переваги не тільки щодо зменшення вираженості симптомів менопаузи, але і в профілактиці хронічних захворювань. Таким чином, ідея «вічної жіночності» змінилася гаслом «здоров’я назавжди». Використання замісної ГТ розширилося, і Американська колегія терапевтів (American College of Physicians) розробила перші рекомендації з використання замісної ГТ в якості профілактичної терапії хронічних захворювань у жінок в період постменопаузи (American College of Physicians, 1992). Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA), на додаток до схвалення ГТ для лікування припливів, включила в число показань профілактику остеопорозу (Lobo R.A., 2017). Надалі FDA зажадало підтвердження користі ГТ щодо профілактики серцево-судинних захворювань на підставі результатів рандомізованих контрольованих досліджень. Так, було проведено дослідження «Серце і естрогени» (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study — HERS) (Hulley S. et al., 1998), а також WHI. Проміжні результати, які стали причиною зупинки дослідження, викликали побоювання з приводу пов’язаних несприятливих наслідків, в основному підвищеного ризику розвитку раку молочної залози (РМЗ) в групі комбінації естроген + прогестин (Rossouw J.E., 2002) і підвищеного ризику виникнення інсульту в групі, що приймала тільки естроген (Anderson G.L., 2004). Дослідники прийшли до висновку, що профіль ризику і користі ГТ не підтримує її застосування для первинної профілактики хронічних захворювань у жінок в період постменопаузи. З-під пера групи дослідників WHI вийшли тоді публікації на кшталт «Гормональна замісна терапія і WHI: а король-то голий» (Goldzieher J.W., 2004). Потім пішло інтенсивне висвітлення в ЗМІ, яке призвело до різкого і стійкого зниження застосування ГT в усьому світі, хоча згодом звернули увагу на недоліки підбору учасниць у цих дослідженнях за ознаками віку і супутніх захворювань (Lobo R.A. et al. 2017; Cagnacci A., Venier M., 2019).

Після того, як замісну ГТ перестали вважати панацеєю, у терапевтичній стратегії щодо симптомів менопаузи утворився концептуальний провал. Зрозуміло, що колишні сподівання на повне фізичне і психічне благополуччя як норму існування, зазнали краху, але незадоволена потреба в лікуванні призвела до використання альтернативних засобів і методів (Manson J.E., Kaunitz A.M., 2016). Наприклад, викликає високу стурбованість поширеність, за деякими даними, прийому жінками старшого віку гормональних контрацептивів, що не є доцільним у даний віковий період (Gass M.L. et al., 2015). Така двозначність змусила експертів, у тому числі колишніх організаторів та авторів WHI, виступити за більш широке використання ГТ, у тому числі розвіюючи упередження, яким вони свідомо чи мимоволі сприяли. «Ми можемо повернути управління менопаузою в потрібне русло, допомагаючи жінкам зробити усвідомлений вибір лікування», — пишуть вони.

Сучасний парадокс: препарати для ГТ, що отримали регуляторне схвалення, застосовують досить рідко, хоча розуміння їх переваг і ризиків ніколи не було більш чітким, як зараз, — читаємо в статті американських експертів (Manson J.E., Kaunitz A.M., 2016). Мало які інші ліки вивчені так само добре, як ГТ, і баланс їх користі і ризику був добре задокументований у дослідженнях WHI (Manson J.E. et al., 2013; Stuenkel C.A. et al., 2015). Відомо, що абсолютний ризик несприятливих наслідків у більш молодих жінок є набагато нижчим, ніж у жінок старшого віку; чистий вплив на смертність від усіх причин у молодшій віковій групі нейтральний або навіть сприятливий. Крім того, наразі доступні нові гормональні препарати з поліпшеним профілем безпеки.

Нова віха — терапія тканиноспецифічним препаратом

Тиболон — синтетичний препарат, розроблений для зниження ризику розвитку раку ендометрія і РМЗ, який має вибіркову гормоноподібну дію. Причина особливого клініко-фармакологічного профілю тиболону — його селективний метаболізм у різних тканинах і відповідний вплив на органи-мішені. Так, важлива перевага тиболону полягає в тому, що після перорального прийому в печінці утворюються три його метаболіти з естрогенною, прогестагенною та андрогенною активністю. Таким чином, сам організм перетворює молекулу тиболону на три ключових метаболіти, що селективно активуються в органах-мішенях. Такий механізм є більш фізіологічним у порівнянні з іншими гормонами або їх комбінаціями. За результатами ендокринологічних досліджень, тиболон проявляє естрогенну активність приблизно на ¹/₂₀ від активності етинілестадіолу, прогестагенну — на ¹/₈ норетистерону і андрогенну — на ¹/₅₀ метилтестостерону (van der Vies J., 1987).

Більше того, гормонально активні метаболіти взаємодіють з рецепторами в органах-мішенях саме там, де це необхідно, — у центральній нервовій системі, урогенітальному тракті і кістковій тканині. Звідси й позначення тиболону як єдиного (поки що) представника класу селективних тканинних регуляторів естрогенної активності (Selective tissue estrogenic activity regulator — STEAR). Так, у травному тракті він метаболізується до 3α- і 3β-метаболітів, що циркулюють переважно в неактивній сульфатованій формі. В ендометрії тиболон перетворюється на Δ4-ізомер, що справляє гестагенну і помірну андрогенну дію. Навпаки, у кістковій тканині, піхві і головному мозку препарат трансформується до 3α/3β-ОН-тиболону з естрогенними ефектами. Також по-різному реалізується вплив метаболітів на ферментативні процеси. Наприклад, максимально виражене інгібування сульфатази спостерігають в молочній залозі, помірне — в ендометрії (сприяє антиестрогенному ефекту) і нульове — в кістках (що забезпечує сильний естрогенний ефект).

Результатом описаних тканиноспецифічних властивостей є локальна естрогенова активність у кістковій тканині (профілактика остеопорозу), піхві і мозку, переважно гестагенна — в ендометрії і антиестрогенна — у молочних залозах. На додаток до цього, андрогенні властивості тиболону можуть проявляти позитивний ефект щодо сексуальності та настрою. Клінічні ефекти тиболону вивчені в цілому ряді подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (LISA, LIFT, OPAL, THEBES, LIBERATE). Лікування тиболоном має суттєві переваги над комбінованою ГТ для жінок в період пери- та постменопаузи за наявності масталгії, болісних відчуттів у молочних залозах, їх збільшеної щільності (за даними мамографії) і у разі наявності сексуальних проблем. Протипоказання до застосування тиболону ті ж самі, що і для комбінованої ГТ, включаючи й РМЗ в анамнезі. Тиболон слід застосовувати з обережністю у літніх жінок з підвищеним ризиком розвитку інсульту.

Вплив на симптоми менопаузи

У Європі накопичено великий досвід застосування тиболону в лікуванні клімактеричних розладів, включаючи порушення настрою і сексуальну дисфункцію (Biglia N. et al., 2010). Збільшуючи біодоступність тестостерону, естрадіолу і дегідроепіандростерон-сульфату, тиболон забезпечує гормональний фон, сприятливий для сексуального і психологічного комфорту (рисунок). Препарат ефективний для полегшення таких симптомів, як втома, головний біль, безсоння і припливи.

Рисунок. Алгоритм застосування тиболону (за Huang K-E., Baber R., 2010)

ВМС

Оптимальна добова доза тиболону для лікування ВМС становить 2,5 мг, з досягненням вираженого ефекту протягом перших 4 тиж і максимального — після 12 тиж прийому. При цьому ефективність щодо припливів спостерігали у 86% учасниць (Landgren M.B. et al., 2005). Результати порівняльного дослідження комбінованого препарату для ГТ (естроген + гестаген) і тиболону (2,5 мг) свідчать про однакову ефективність щодо ВМС і атрофії слизової оболонки піхви у жінок із середнім віком 55 років.

Результати дослідження, у якому порівнювали вплив комбінованої ГТ та терапії тиболоном на атрофію піхви, ВМС і аномальні вагінальні кровотечі у жінок із середнім віком 55 років, показали, що ВМС і атрофія піхви стали менш вираженими в обох групах (Hammar M.L. et al., 2007). Крім того, частота аномальних вагінальних кровотеч і мастодинії була значно нижчою у пацієнток, що отримували тиболон.

Якість життя (QoL)

У рандомізованому контрольованому дослідженні, у якому порівнювали плацебо, 17β естрадіол (2 мг) і тиболон у жінок з хірургічною менопаузою, група, що отримувала тиболон, продемонструвала кращий ефект у зменшенні вираженості ВМС, а також інших скарг, таких як розлади настрою, безсоння, порушення концентрації, стомлюваність або втрата енергії, апатія і мігрень (Somunkiran A. et al., 2007).

Міжнародна консенcусна група з тиболону (International Tibolone Consensus Group) в 2005 р. і Азіатсько-тихоокеанська консенсусна група з тиболону (Asia Pacific Tibolone Consensus Group) у 2010 р. відмітили, що тиболон є препаратом вибору при ВМС з порушеннями настрою і сексуальної функції в силу позитивного впливу при відповідних розладах, з меншою частотою кровотеч і дискомфорту в молочних залозах (Kenemans P. et al., 2005; Somunkiran A. et al., 2007).

На підставі аналізу показників шкали WHQ повідомлялося, що низькодозовані препарати ГТ і тиболон рівною мірою підвищують якість життя, а тиболон ще й покращує сексуальну функцію (Sismondi P. et al., 2011).

Генітоуринарні симптоми менопаузи

Тиболон зменшує вираженість генітоуринарних симптомів менопаузи. Так, у жінок, які отримували терапію тиболоном, спостерігали значне зменшення сухості піхви, диспареунії і порушень сечовипускання (Rymer J. et al., 1994).

Статева функція

Перевага тиболону полягає в посиленні лібідо за рахунок підвищення біодоступності тестостерону і прямого андрогенного ефекту Δ4-ізомера (Nijland E.A. et al., 2008).

Опорно-руховий апарат та склад тіла

У рандомізованому контрольованому дослідженні STEP, метою якого було вивчити вплив тиболону на остеопенію і порівняти щільність кісткової тканини після введення тиболону і ралоксифену жінкам у період менопаузи у віці 60–79 років, щільність кісткової тканини в групі тиболону значно підвищилася, як в поперековому відділі хребта, так і в стегновій кістці (Delmas P.D. et al., 2008).

У дослідженні «Довгостроковий вплив на переломи за допомогою тиболону» (Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone — LIFT) тиболон знизив ймовірність перелому хребців на 45% і ризик переломів, не пов’язаних з хребцями, на 26% (Cummings S.R. et al., 2008).

Порівняно з плацебо тиболон, призначений 42 здоровим жінкам, середній вік яких становив 54 роки, у результаті прийому протягом 12 міс у статистично значущому ступені збільшив безжирову масу на 0,85 кг (р=0,003), а загальну кількість рідини в організмі — на 0,78 л (р=0,001) (Meeuwsen I.B. et al., 2001). Істотної різниці за показником маси жиру серед жінок, що приймали плацебо або тиболон, не спостерігали (р=0,16). Він також збільшує м’язову масу і знижує співвідношення обсягів талії і стегон у жінок в період менопаузи (Odabasi A.R. et al., 2006; Dedeoğlu E.N. et al., 2009). Згідно з результатами рандомізованого контрольованого дослідження, присвяченого оцінці м’язової функції, сила стиснення кисті руки в групі тиболону покращилася у статистично значущій мірі в порівнянні з контрольною групою (Meeuwsen I.B. et al., 2002). Із цих результатів можна зробити висновок, що тиболон може протидіяти характерним для постменопаузи змінам у складі тіла.

Серцево-судинні захворювання

У дослідженні LIBERATE (Livial Intervention following breast cancer: Efficacy, Recurrence, And Tolerability Endpoints), націленому на пацієнток з РМЗ, група тиболону не продемонструвала підвищення частоти виникнення інсульту, венозної тромбоемболії та ішемічної хвороби серця порівняно з плацебо (Kenemans P. et al., 2009).

У дослідженні LIFT, у якому брали участь жінки віком >60 років з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету, на фоні тиболону спостерігали незначне підвищення частоти виникнення церебрального інсульту, але не венозної тромбоемболії та ішемічної хвороби серця (Cummings S.R. et al., 2008). Однак не проводилося великомасштабного проспективного дослідження з метою вивчення ризику виникнення серцево-судинних захворювань, пов’язаних з тиболоном.

Онкологічна патологія

РМЗ

Тиболон не збільшує щільність тканини молочних залоз при мамографії і пов’язаний з меншою вираженістю мастодинії, ніж комбінована терапія естрогеном і гестагеном. У дослідженні LIFT тиболон знижував ризик виникнення інвазивного РМЗ (Cummings S.R. et al., 2008).

Рак ендометрія і колоректальний рак

Тиболон пов’язаний з нижчою частотою нерегулярних аномальних вагінальних кровотеч у порівнянні з комбінованою терапією естрогенами і прогестагенами (Archer D.F. et al., 2007). Оскільки він пригнічує проліферацію ендометрія і активацію естрогену, гестаген додавати не потрібно. Згідно з результатами гістологічних досліджень, тиболон не викликає проліферації ендометрія, у тому числі злоякісної.

Крім того, у жінок після хірургічного лікування епітеліального раку яєчників, що приймали тиболон, не відмічали негативного впливу на загальну виживаність. Більше того, у дослідженні, у якому порівнювали 68 користувачів тиболону після хірургічного лікування раку ендометрія, і таку саму кількість осіб, які не застосовували тиболон, не виявлено шкідливого впливу на прогноз пацієнтів з раком ендометрія в анамнезі (Lee K.B. et al., 2006).

У дослідженні LIFT тиболон знижував ризик колоректального раку на 69% (Cummings S.R. et al., 2008).

Ключові моменти терапії тиболоном

1. Тиболон ефективний для зменшення вираженості симптомів менопаузи, таких як ВМС і генітоуринарні симптоми.

2. Тиболон асоціюється з більш низькою частотою аномальних вагінальних кровотеч, а також зі зниженням щільності тканини молочних залоз при мамографії і болю в молочних залозах в порівнянні з комбінованою терапією естрогенами/гестагенами.

3. Тиболон можна відносно ефективно застосовувати для лікування сексуальної дисфункції.

4. Тиболон можна ефективно застосовувати при інших симптомах, таких як розлади настрою, порушення сну, порушення концентрації уваги і стомлюваність.

5. Тиболон підвищує щільність кісток і знижує ймовірність переломів, пов’язаних зі зменшенням мінеральної щільності хребців та інших кісток.

6. Тиболон не підвищує ризик інвазивного РМЗ і ендометрія, але при застосуванні у пацієнток з РМЗ в анамнезі частота рецидивів збільшується.

7. Тиболон не впливає на розвиток венозної тромбоемболії і хвороби коронарних артерій. У разі призначення тиболону пацієнткам віком >60 років може трохи підвищуватися частота розвитку інсульту.

8. Тиболон ефективний для збільшення м’язової маси.

Таким чином, тиболон у рекомендованій дозі 2,5 мг/добу зменшує вираженість ВМС, таких як припливи і підвищене потовиділення, а також покращує настрій і лібідо. Препарат справляє стимулювальний ефект на слизову оболонку піхви без впливу на ендометрій, зменшує вираженість симптомів з боку урогенітального тракту. Препарат також проявляє захисну дію на кісткову масу. Тиболон зменшує проліферацію епітеліальних клітин молочної залози і не підвищує мамографічну щільність. Препарат можна вважати кращим вибором для жінок з ендометріозом в анамнезі, небажаними побічними ефектами звичайної ГТ, а також при сексуальних дисфункціях (Kenemans P., Speroff L., 2005).

На даний час єдиним препаратом тиболону, представленим на ринку України, є препарат ЕСПА-ТИБОЛ компанії «Еспарма ГмбХ», Німеччина, що поєднує традиційно високу німецьку якість і ціну, доступну для більшості пацієнток нашої країни. Рекомендована доза препарату ЕСПА-ТИБОЛ — 1 таблетка на добу. Поліпшення зазвичай досягається протягом декількох тижнів, але найкращі результати отримують при лікуванні протягом мінімум 3 міс. Застосування препарату ЕСПА-ТИБОЛ у рекомендованій дозі зазвичай може без застережень продовжуватися набагато довше.

Дар’я Полякова

Список використаної літератури

• American College of Physicians (1992) Guidelines for counseling postmenopausal women about preventive hormone therapy. Ann. Intern. Med., 117(12): 1038–1041.
• Anderson G.L., Limacher M., Assaf A.R. et al.; Women’s Health Initiative Steering Committee (2004) Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 291(14): 1701–1712.
• Archer D.F., Hendrix S., Gallagher J.C. et al. (2007) Endometrial effects of tibolone. J. Clin. Endocrinol. Metab., 92(3): 911–918.
• Baber R.J., Panay N., Fenton A. (2016) 2016 IMS recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric, 19(2): 109–150.
• Biglia N., Maffei S., Lello S., Nappi R.E. (2010) Tibolone in postmenopausal women: a review based on recent randomised controlled clinical trials. Gynecol. Endocrinol., 26(11): 804–814.
• Cagnacci A., Venier M. (2019) The Controversial History of Hormone Replacement Therapy. Medicina (Kaunas), 55(9): 602.
• Cummings S.R., Ettinger B., Delmas P.D. et al.; LIFT Trial Investigators (2008) The effects of tibolone in older postmenopausal women. N. Engl. J. Med., 359(7): 697–708.
• Dedeoğlu E.N., Erenus M., Yörük P. (2009) Effects of hormone therapy and tibolone on body composition and serum leptin levels in postmenopausal women. Fertil. Steril., 91(2): 425–431.
• Delmas P.D., Davis S.R., Hensen J. et al. (2008) Effects of tibolone and raloxifene on bone mineral density in osteopenic postmenopausal women. Osteoporos Int., 19(8): 1153–1160.
• Fait T. (2019a) Menopause hormone therapy: latest developments and clinical practice. Drugs Context., 8: 212551
• Gass M.L., Stuenkel C.A., Utian W.H. et al. (2015) Use of compounded hormone therapy in the United States: report of The North American Menopause Society Survey. Menopause, 22: 1276–1285.
• Goldzieher J.W. (2004) Hormone replacement therapy and the women’s health initiative: the emperor has no clothes. Endocr. Pract., 10(5): 448–449.
• Grady D., Rubin S.M., Petitti D.B. et al. (1992) Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann. Intern. Med. 117: 1016–1037.
• Grodstein F., Stampfer M.J., Colditz G.A. et al. (1997) Postmenopausal hormone therapy and mortality. N. Engl. J. Med., 336: 1769–1775.
• Hammar M.L., van de Weijer P., Franke H.R. et al.; TOTAL Study Investigators Group (2007) Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG, 114(12): 1522–1529.
• Hulley S., Grady D., Bush T. et al. (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA, 280(7): 605–613.
• Huang K-E., Baber R. (2010) Updated clinical recommendations for the use of tibolone in Asian women. Climacteric, 13: 317–327.
• Huss K.S. (1966) Feminine Forever. JAMA, 197(2): 156.
• Kenemans P., Speroff L., International Tibolone Consensus Group (2005) Tibolone: clinical recommendations and practical guidelines. A report of the International Tibolone Consensus Group. Maturitas, 51(1): 21–28.
• Kenemans P., Bundred N.J., Foidart J.M. et al.; LIBERATE Study Group (2009) Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol., 10(2): 135–146.
• Landgren M.B., Helmond F.A., Engelen S. (2005) Тibolone relieves climacteric symptoms in highly symptomatic women with at least seven hot flushes and sweats per day. Maturitas, 50(3): 222–230.
• Lee K.B., Lee J.M., Yoon J.H., Park C.Y. (2006) The safety of tibolone in epithelial ovarian cancer patients. Maturitas, 55(2): 156–161.
• Lobo R.A. (2017) Hormone-replacement therapy: current thinking. Nat. Rev. Endocrinol., 13(4): 220–231.
• Lumsden M.A., Davies M., Sarri G. et al. (2016) Diagnosis and management of Menopause: the National Institute of Health and Care Excellence (NICE) Guideline. JAMA Intern. Med., 176(8): 1205–1206.
• Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L. et al. (2013) Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA, 310: 1353–1368.
• Manson J.E., Kaunitz A.M. (2016) Menopause Management — Getting Clinical Care Back on Track. N. Engl. J. Med., 374(9): 803–806.
• Meeuwsen I.B., Samson M.M., Duursma S.A., Verhaar H.J. (2001) The Effect of Tibolone on Fat Mass, Fat-Free Mass, and Total Body Water in Postmenopausal Women. Endocrinology, 142(11): 4813–4817.
• Meeuwsen I.B., Samson M.M., Duursma S.A., Verhaar H.J. (2002) Muscle strength and tibolone: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BJOG, 109(1): 77–84.
• Nijland E.A., Weijmar Schultz W.C., Nathorst-Boös J. et al.; LISA study investigators (2008) Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J. Sex Med., 5(3): 646–656.
• Odabasi A.R., Yuksel H., Kafkas S. et al. (2006) Effects of tibolone on abdominal subcutaneous fat, serum leptin levels, and anthropometric indices: a 6-month, prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Adv. Ther., 23(6): 926–937.
• Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al.; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women‘s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 288(3): 321–333.
• Rymer J., Chapman M.G., Fogelman I., Wilson P.O. (1994) A study of the effect of tibolone on the vagina in postmenopausal women. Maturitas, 18(2): 127–133.
• Sismondi P., Kimmig R., Kubista E. et al. (2011) Effects of tibolone on climacteric symptoms and quality of life in breast cancer patients — data from LIBERATE trial. Maturitas, 70(4): 365–372.
• Somunkiran A., Erel C.T., Demirci F., Senturk M.L. (2007) The effect of tibolone versus 17 beta-estradiol on climacteric symptoms in women with surgical menopause: a randomized, cross-over study. Maturitas, 56(1): 61–68.
• Stampfer M.J., Colditz G.A. (1991) Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: A quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev. Med., 20: 47–63.
• Stuenkel C.A., Davis S.R., Gompel A. et al. (2015) Treatment of symptoms of the menopause: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol.Metab., 100: 3975–4011.
• van der Vies J. (1987) Pharmacological studies with (7α,17α)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5-(10-en-20-yn-3-one (Org OD14). Maturitas, 1(Suppl.): 15–24.
• Yaffe K., Sawaya G., Lieberburg I., Grady D. (1998) Estrogen therapy in postmenopausal women: Effects on cognitive function and dementia. JAMA, 279: 688–695.