Сучасна ін’єкційна терапія цукрового діабету 2-го типу: оптимальні шляхи інтенсифікації

Хуан Пабло Фрис — лікар-ендокринолог, головний лікар департаменту лікування хворих на цукровий діабет та керівник
Національного дослідного інституту, Лос-Анджелес, Сполучені Штати Америки
Стівен Едельман — професор медицини та ендокринології Каліфорнійського університету в Сан-Дієго,
засновник та директор некомерційної організації «Візьми під контроль свій діабет»
Джон Андерсон — завідувач відділення лікування хворих на цукровий діабет у клініці Фріш, Нешвілл, штат Теннессі

У зв’язку з пандемією нової коронавірусної хвороби 2019 р. (COVID-19) та впровадженням карантинного режиму, перед ендокринологами постало питання щодо зміни менеджменту пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) (рис. 1). Дані літератури свідчать, що пацієнти з ЦД не мають підвищеного ризику розвитку COVID-19, однак вони мають підвищений ризик розвитку серйозних ускладнень, пов’язаних із COVID-19, включно з гострим респіраторним дистрес-синдромом та поліорганною недостатністю.

Рис. 1. COVID-19 та особи з ЦД: що необхідно знати?

На практиці пацієнти з ЦД є різними, що пов’язано з різною тривалістю ЦД, наявністю/відсутністю коморбідних захворювань, прихильністю пацієнта до терапії та досягнення ним глікемічних цілей. Саме тому пацієнти, які мають тяжчий перебіг ЦД, включаючи мікро- та макроваскулярні ускладнення та/або неналежний контроль глікемічного рівня, мають більше шансів розвитку серйозних ускладнень при COVID-19, і ці ризики є подібними як для пацієнтів із ЦД 1-го, так і 2-го типу.

Важливо розуміти, що в умовах пандемії COVID-19 не лише наростає дефіцит лікарських кадрів, зайнятих боротьбою з пандемією, а й змінюється життя самих пацієнтів. Зміни стосуються перш за все дотримання правил карантину, включно з мінімізацією ризикованих виходів у місця скупчення людей та дотримання фізичної дистанції. Ці зміни вимагають від лікарів модифікації їх взаємодії з хворими на ЦД, що передбачає застосування телекомунікаційного зв’язку між пацієнтом та лікарем-ендокринологом (рис. 2). Крім того, лікарі повинні нагадувати хворим щодо необхідності суворого дотримання правил контролю за ЦД, в тому числі продовження застосування препаратів, у жодному разі не знижувати їх дозування і тим більше не відміняти препарати в разі будь-якої інфекції.

Рис. 2. Зміни в менеджменті пацієнтів із ЦД в умовах пандемії COVID-19

Потреба в інтенсифікації терапії при ЦД 2-го типу: чому пацієнти не досягають глікемічних цілей?

Незважаючи на постійні наукові розробки в галузі ендокринології та розширення спектра антигіперглікемічних препаратів (АГГП), включно з інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) та агоністами рецептора глюканоподібного пептиду-1 (арГПП-1), значна кількість пацієнтів із ЦД не досягають глікемічних цілей. Так, статистичні дані США свідчать, що до 50% пацієнтів із ЦД не досягають глікемічних цілей, в інших країнах цей показник є трохи кращим та становить 28–42% (рис. 3).

Рис. 3. Частка пацієнтів, які не досягають глікемічних цілей

Опублікований порівняльний огляд двох практичних посібників профільних асоціацій США щодо рекомендацій з лікування ЦД 2-го типу (Thrasher J., 2017). У цій статті визначено вісім ключових факторів, що відіграють провідну роль у виникненні гіперглікемії при ЦД 2-го типу, які відомі під загальною назвою «зловісна вісімка» (рис. 4). На думку автора огляду, фармакологічні препарати, що застосовують для корекції гіперглікемії, повинні впливати на зазначені патофізіологічні дефекти, властиві ЦД 2-го типу. Також при менеджменті пацієнта з ЦД 2-го типу необхідно враховувати додаткові фактори ризику, які включають наявність коморбідних захворювань, дотримання пацієнтом режиму лікування та прихильність до лікування.

Можливості інтенсифікації інсулінотерапії на сучасному етапі

ЦД 2-го типу є прогресуючим захворюванням з неухильним зниженням функції β-клітини підшлункової залози, що в кінцевому результаті визначає неминучість інсулінотерапії. Сучасні клінічні настанови рекомендують ранню інсулінотерапію з підбором адекватної та ефективної дози інсуліну з подальшою своєчасною інтенсифікацією інсулінотерапії, принцип якої полягає у підвищенні доз препаратів, що застосовують, і додавання нових АГГП.

Рис. 4. «Зловісна вісімка» при ЦД 2-го типу

Дуже важливим моментом при менеджменті пацієнтів із ЦД 2-го типу, які не досягли цільових рівнів глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), є корекція саме рівня постпрандіальної глікемії (ППГ), адже остання є основною перешкодою для досягнення контролю глікемії для пацієнтів, які вже отримують базальний інсулін. Так, встановлено, що близько 50–70% пацієнтів із ЦД 2-го типу, які застосовують базальну інсулінотерапію, не досягають цільового рівня HbA1c <7,0% після 1-го року лікування внаслідок неадекватного контролю ППГ (рис. 5) (Riddle M. et al., 2011). Ці результати підтверджуються даними іншого дослідження, в якому продемонстровано, що, якщо досягнення глікемічних цілей не відбулося протягом перших 12 міс терапії базальним інсуліном, умовна ефективність терапії знижується (рис. 6) (Blonde L. et al., 2018). У таких випадках доцільним є розглянути можливість альтернативних стратегій лікування.

Рис. 5. Рівень постпрандіальної та базальної гіперглікемії, розподілений за рівнем HbA1c

Рис. 6. Ефективність терапії базальним інсуліном залежно від тривалості застосування базального інсуліну

Відповідно до рекомендацій Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association — ADA) та Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (European Association for the Study of Diabetes — EASD) 2018 р. та рекомендацій ADA 2020 р., препаратом першої лінії для проведення антигіперглікемічної терапії (АГГТ) у хворих на ЦД 2-го типу є метформін (Davies M.J. et al., 2018; American Diabetes Association, 2020). Його застосування ефективне і безпечне для пацієнтів, які не мають коморбідних захворювань, або пацієнтам із помірним рівнем ризику їх розвитку. У разі високого ризику або наявності коморбідних захворювань рекомендовано розглядати застосування іНЗКТГ-2 та арГПП-1, незалежно від рівня HbA1c.

Наявні дані свідчать, що комбінація базального інсуліну (інсулін гларгін 100 Од./мл) та арГПП-1 (ліксисенатид) є найбільш ефективним та безпечним режимом інтенсифікації терапії у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Так, результати аналізу, в якому порівнювали дані з попередніх досліджень, продемонстрували, що зниження рівня HbA1c було статистично значно нижчим серед пацієнтів, які застосовували комбінацію базального інсуліну (інсулін гларгін 100 Од./мл) та арГПП-1 (ліксисенатид) (рис. 7). Ефективність ліксисенатиду пов’язана не лише із впливом на ППГ, а й на масу тіла, оскільки він уповільнює випорожнення шлунка. Таким чином, комбінація арГПП-1 (ліксисенатид) із базальним інсуліном (інсулін гларгін 100 Од./мл) впливає на рівень глюкози у плазмі крові натще (ГПН), ППГ та зменшує масу тіла, що забезпечує кращу прихильність пацієнтів до АГГТ.

Рис. 7. Ефективність комбінації базального інсуліну з арГПП-1

Досягнення глікемічних цілей: ефективність комбінованої терапії ЦД

Інтенсифікація терапії або її ініціація при високих показниках глікемії найчастіше здійснюється за рахунок додавання інших АГГП. Необхідно відзначити, що класичний підхід до ведення пацієнтів із ЦД 2-го типу, які не досягли контролю глікемії, передбачає додавання прандіального інсуліну 1–3 рази на добу або перехід на готові суміші інсуліну. Однак цей варіант складніший для пацієнтів. Крім того, існують обмеження у проведенні інтенсифікації терапії, особливо при складніших режимах, таких як базал-болюс або багаторазові щоденні ін’єкції, що пов’язано з наявністю побічних реакцій, включно з ризиком розвитку гіпоглікемії, збільшенням маси тіла і болем, що в результаті призведе до поганої прихильності пацієнта до лікування. Тому особливо актуальним є підбір ефективних лікувальних схем, які будуть простими для пацієнта.

Ідеальним варіантом для терапії пацієнтів із ЦД 2-го типу є фіксовані комбінації інсуліну з арГПП-1, що підтверджено двома великими клінічними дослідженнями. У дослідженні LixiLan-O, в якому взяли участь 1170 пацієнтів із ЦД 2-го типу, які не досягли цілей на терапії метформіном або його комбінації з іншим пе­­­роральним АГГП протягом 30 тиж, порівнювали ефективність і безпеку фіксованої комбінації з ефективністю і безпекою монотерапії ліксисенатидом або інсуліном гларгіном (Rosenstock J. et al., 2016). Фіксована комбінація базального інсуліну (інсулін гларгін) і арГПП-1 (ліксисенатид) продемонструвала значно кращий ефект, порівняно з ліксисенатидом та інсуліном гларгіном (рис. 8).

Рис. 8. Результати дослідження LixiLan-O

У багатоцентровому відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні LixiLan-L оцінювали ефективність та безпеку застосування фіксованої комбінації базального інсуліну (інсулін гларгін 100 Од./мл) і арГПП-1 (ліксисенатид) у дорослих пацієнтів із ЦД 2-го типу з неадекватним контролем глікемії на фоні застосування базального інсуліну з/без метформіном (Aroda V.R. et al., 2016). У дослідженні взяли участь 736 пацієнтів, період дослідження становив 30 тиж. Пацієнтів рандомізовано на дві групи у співвідношенні 1:1. Хворі 1-ї групи (n=369) отримували інсулін гларгін, 2-ї (n=367) — фіксовану комбінацію інсуліну гларгіну і ліксисенатиду. На 30-му тижні дослідження рівень НbА1с у групі фіксованої комбінації знизився на 1,13, у групі інсуліну гларгіну — на 0,62%. Пацієнти, які отримували фіксовану комбінацію, досягли середнього значення НbА1с 6,94%, інсулін гларгін — 7,48%. Різниця між групами лікування становила 0,52% при 95% довірчому інтервалі –0,633…–0,397, і виявилася статистично значущою (р<0,0001). У групі фіксованої комбінації частка пацієнтів, які досягли НbА1с <7,0% на 30-му тижні, була більшою ніж у групі інсуліну гларгіну, — 54,9 проти 29,6% відповідно.

Аналогічний результат відзначений щодо досягнення рівня НbА1с ≤6,5% до закінчення дослідження — 33,9 проти 14,2% відповідно. Також через 30 тиж достовірної різниці у зміні рівня ГПН між групами не зафіксовано — в середньому 0,11 ммоль/л. До 30-го тижня маса тіла у групі фіксованої комбінації в середньому зменшилася на 0,67 кг, у групі інсуліну гларгіну — навпаки — збільшилася на 0,70 кг. Між групами отримана статистично значуща різниця (–1,37 кг). Враховуючи результати цих двох досліджень, пацієнтам із ЦД 2-го типу в разі неефективності терапії базальним інсуліном в комбінації з різними АГГП кращим варіантом інтенсифікації інсулінотерапії є фіксована комбінація базального інсуліну і арГПП-1.

Інтенсифікації інсулінотерапії: практичні аспекти застосування фіксованої комбінації базального інсуліну та арГПП-1

Результати багатьох досліджень демонструють, що фіксовані комбінації базального інсуліну та арГПП-1 можна розглядати як для старту інсулінотерапії, так і для її інтенсифікації, оскільки арГПП-1 забезпечують зниження рівня ППГ, зменшення маси тіла, мінімізацію кількості ін’єкцій та зниження ризику розвитку гіпоглікемії. На сьогодні в арсеналі лікарів є дві фіксовані комбінації базального інсуліну та арГПП-1: інсулін деглюдек + ліраглутид та інсулін гларгін + ліксисенатид (рис. 9). Вибір дози для фіксованої комбінації повинен ґрунтуватися на показниках ГПН.

Рис. 9. Фіксована комбінація базального інсуліну та арГПП-1

Висновки

• Досягнення компенсації ЦД є критично важливим для запобігання ускладненням, у тому числі пов’язаним із COVID-19.
• При здійсненні менеджменту пацієнтів із ЦД 2-го типу необхідний мультифакторний підхід.
• Пацієнти з ЦД 2-го типу, які некомпенсовані на фоні терапії базальним інсуліном разом з АГГП, є кандидатами для інтенсифікації терапії.
• Вчасна інтенсифікація АГГТ ЦД 2-го типу є запорукою зниження ризику ускладнень і подовження тривалості та якості життя пацієнтів.
• Клінічні дані демонструють, що фіксовані комбінації базального інсуліну та арГПП-1 ефективні щодо поліпшення контро­лю рівня глюкози у багатьох категорій пацієнтів із ЦД 2-го типу.

Список використаної літератури

• American Diabetes Association (2020) 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes — 2020. Diabetes Care, 43(Suppl. 1): S98–S110 (https://doi.org/10.2337/dc20-S009).
• Aroda V.R., Rosenstock J., Wysham C. et al. (2016) Efficacy and safety of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin and metformin: the LixiLan-L randomized trial. Diabetes Care, 39(11): 1972–1980.
• Blonde L., Meneghini L., Peng X.V. et al. (2018) Probability of Achieving Glycemic Control with Basal Insulin in Patients with Type 2 Diabetes in Real-World Practice in the USA. Diabetes Ther., 9(3): 1347–1358. doi: 10.1007/s13300-018-0413-5.
• Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. et al. (2018) Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 41(12): 2669–2701. doi: 10.2337/dci18-0033.
• Riddle M., Umpierrez G., DiGenio A. et al. (2011) Contributions of basal and postprandial hyperglycemia over a wide range of A1C levels before and after treatment intensification in type 2 diabetes. Diabetes Care, 34(12): 2508–2514. doi: 10.2337/dc11-0632.
• Rosenstock J., Aronson R., Grunberger G. et al. (2016) Benefits of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide, versus insulin glargine and lixisenatide monocomponents in type 2 diabetes inadequately controlled on oral agents: the LixiLan-O randomized trial. Diabetes Care, 39: 2026−2035.
• Thrasher J. (2017) Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes Mellitus: Available Therapies. Am. J. Med., 130(6) (https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2017.04.004).

Пройти тест