Інфекції сечовивідної системи, що часто рецидивують: порівняльна ефективність різних підходів до терапії та метафілактики

Актуальність проблеми

Згідно з чинним визначенням Європейської урологічної асоціації, до рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів (РІСШ) належать неускладнені та/чи ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) з частотою ≥3 епізодів загострень на рік, або ≥2 епізодів за 0,5 року (EAU Guidelines, 2020). ІСШ — це поширена, соціально дезадаптуюча хронічна патологія зі значущими економічними наслідками, що вражає переважно жінок як у репродуктивний, так і в постменопаузальний період. Ця проблема характеризується різними проявами клініки і динаміки перебігу. Їй притаманний особливий патогенез, пов’язаний із бактеріальною колонізацією уротелію, кумуляцією внутрішньоклітинних спільнот уропатогенів у клітинах організму-господаря (Foxman B. et al., 2000; Foxman B., 2014), формуванням «тихих» мікробних резервуарів інвазивних штамів E. сoli у субепітеліальному шарі стінки сечового міхура. Також при цьому знижується активність поліморфно-ядерних нейтрофілів і редукуються ланки клітинного імунітету, відбувається накопичення латентних форм резистентних збудників, а також формування біоплівок і клітин-персистерів (McLellan L.K., Hunstad D.A., 2016).

РІСШ значно погіршують якість життя хворого і навіть спричиняють зміни особистості пацієнта. Формується адаптивна копінгповедінка, знижується самооцінка, що призводить до дезадаптації та соціальної ізоляції. Значна поширеність патології, відсутність ефективних стратегій профілактики і метафілактики РІСШ визначають високу актуальність пошуку адекватних засобів терапії та профілактики захворювання (Melzig M.F., 2004)].

Антибіотикотерапія та антибіотикопрофілактика — основні напрямки діючої стратегії ведення пацієнтів із РІСШ. Ефективність і доступність антимікробних засобів — головні вимоги при її проведенні (Dwyer P.L., O’Reilly M., 2002; Ejrnæs K., 2011; Foxman B., 2014; Dason S. et al., 2015). Для тривалої терапії у пацієнтів із РІСШ загальновизнаними препаратами вибору є фосфоміцин і нітрофурани. Але при цьому значне зростання резистентності основних збудників РІСШ до фторхінолонів і цефалоспоринів за останні десятиліття внесло суттєві обмеження в режим застосування препаратів цих груп (van der Starre W.E. et al., 2011). Негативними проявами подібної стратегії є селекція полірезистентних штамів уропатогенів, локальна й системна імуносупресія, прояви грибкової інфекції, кишкового і генітального дисбіозу і дисбактеріозу (Griebling T.L., 2005; Schappert S.M., Rechtsteiner E.A., 2011; van der Starre W.E. et al., 2011]. У зв’язку з цим спостерігається істотне зростання інтересу до давно вивченого препарату Фосфоміцин, який зайняв особ­ливе місце серед засобів, що забезпечують ефективну антибактеріальну метафілактику РІСШ. Його вирізняє висока ефективність при однодозовому прийомі, стабільно низький рівень бактеріальної резистентності уропатогенів, пригнічення формування перехресної резистентності до інших груп антибіотиків. Це зумовлено особливими властивостями фосфоміцину в індукції формування мутацій, що знижують вірулентність і стійкість бактерій Enterobacteriacea.

Однак чинні рекомендації урологічних асоціацій свідчать також про доцільність пошуку інших ефективних засобів терапії РІСШ, які не є антибіотиками (Dason S., 2011; EAU Guidelines, 2020). Так, перспективним визнано застосування препаратів на основі золотарника звичайного (Solidago virgaurea) (Brantner A., 1999; Kołodziej B. et al., 2011; Laurençon L. et al., 2013). Екстракт золотарника виявляє бактерицидну і бактеріостатичну активність відносно ряду уропатогенів, зокрема E. coli, Klebsiella pneumoniaе, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, St. epidermidis, St. faecalis, а також гальмує ріст грибів C. albicans, C. Krusei, C. Tropicalis та ін. Незважаючи на значну кількість публікацій про позитивні результати прийому екстракту золотарника в монодослідженнях (Melzig M.F., 2004; European Medicines Agency, 2008; Kołodziej B. et al., 2011; Laurençon L. et al., 2013), залишаються труднощі при зіставленні результатів використання золотарника з результатами антибіотикотерапії. Це пояснюється різним дизайном цих двох груп досліджень і обмеженням можливості взаємної інтерполяції (Flores-Mireles A.L. et al., 2015). Тому проведення наукового порівняння в рамках одного дослідження статистично однорідних груп представляється дуже перспективним. Клінічна оцінка порівняльної ефективності і терапевтичної еквівалентності тривалої протирецидивної терапії РІСШ з використанням антибіотика і препарату золотарника дає можливість якісної оптимізації діючих підходів до ведення хворих даної категорії.

Мета проведеного дослідження

Порівняння ефективності, безпеки, а також впливу на якість життя двох схем лікування пацієнтів із РІСШ: інтермітуючого прийому препаратів фосфоміцину і золотарника.

Матеріали та методи

Нами проведено порівняльне відкрите проспективне контрольоване дослідження ефективності та переносимості двох препаратів виробництва німецької фармацевтичної компанії еsparma GmbH. Препарат Цисто-аурин є стандартизованим сухим екстрактом золотарника звичайного (Solidago virgaurea), який містить активну речовину в дозі 300 мг в одній таблетці. Еспа-фоцин є порошком для прийому всередину, одна доза якого містить 3 г фосфоміцину трометамолу.

У дослідження включено 92 пацієнтки з РІСШ (середній вік — 40,3 років). Критеріями включення пацієнток були характерні клінічні прояви захворювання, наявність ≥3 епізодів загострення циститу протягом року, відсутність серйозної супутньої патології, показник за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) ≤1.

Під час рецидиву РІСШ пацієнтки відзначали типові скарги на часті болючі мікції малими порціями, ургентні позиви на сечовипускання, тупий надлобковий біль поза актом сечовипускання, виділення мутної сечі. За даними культурального аналізу хворі мали лабораторні прояви бактеріурії різних ступенів.

Хворі були рандомізовані на три статистично однорідні за віком і спектром основних клінічних проявів групи: групу А (Цисто-аурин по 1 таблетці 4 рази на добу) n=32, група D (Еспа-фоцин 1 раз на 10 днів) n=30, а також групу порівняння C n=30 (табл. 1). У ході лікування пацієнтки всіх груп використовували стратегію поведінкової терапії (дієта, ретельна гігієна, посткоїтальна профілактика). Додатково пацієнтки групи А приймали Цисто-аурин по 1 таблетці 4 рази на добу курсами по 15 днів кожного місяця протягом 6 міс. Пацієнтки групи D отримували препарат Еспа-фоцин у дозуванні 3 г 1 раз на 10 днів протягом 6 міс. Пацієнтки групи порівняння С спеціальної терапії не отримували. У разі рецидиву РІСШ пацієнтки груп А і C одноразово приймали препарат Еспа-фоцин. Оцінку ефективності лікування проводили протягом 12 міс із контрольними візитами через 15 днів, 3; 6; 9 і 12 міс від рандомізації. Частота рецидивних епізодів циститу у проспективний період, оцінка якості життя, пов’язаної зі здоров’ям (за SF-36), впливу лікування на вираженість симптомів за шкалою UTISA (Clayson D. et al., 2005) із деталізацією динаміки частоти, характеру та ефективності сечовипускань, а також динаміка лабораторних показників піурії та бактеріурії послужили критеріями ефективності лікування.

Таблиця 1. Характеристика досліджуваних груп до початку лікування

Результати

Пацієнтки, які застосовували обидва препарати, добре переносили призначену терапію. Негативних проявів не виявлено. За шкалою продуктивності позитивний клінічний ефект відзначений у 86,7% пацієнток групи Цисто-аурину, у 93,3% групи Еспа-фоцину і лише у 20% — групи порівняння.

Динаміка рецидивних епізодів була найважливішим маркером серед об’єктивних показників результатів протирецидивного лікування. Протягом активної фази лікування протирецидивна ефективність була достовірно (p<0,05) вищою серед хворих групи D, які приймали Еспа-фоцин: зменшення кількості рецидивів циститу протягом перших 3 міс лікування становило 86,8%, і досягнутий показник (0,07±0,09 рецидивів/3 міс) зберігався незмінним до закінчення прийому препарату (рис. 1). Динаміка при прийомі Цисто-аурину була дещо інша: становила 69,2% протягом перших 3 міс і зросла до 92,3% протягом 6 міс. У хворих групи порівняння аналогічні показники становили лише 21,4% і 7,1% відповідно. Після закінчення лікування у проспективний 6-місячний період виявлено регресію досягнутих показників у групі D, яка приймала антибіотик. Реверсія рецидивних епізодів у групі D виявилася істотно швидше відповідної динаміки групи A (Цисто-аурин) — у 1,7 раза. У результаті сумарна ефективність протягом усього 12-місячного періоду дослідження становила у групі Еспа-фоцину 30,2%, у групі Цисто-аурину — 61,5%.

Рис. 1.

Кількість рецидивних епізодів ІСШ (за минулі 3 міс) у динаміці

Отримано статистично достовірні та клінічно значущі результати кількості й тривалості рецидивів ІСШ серед хворих основних груп, частоти і характеру сечовипускання, позитивної динаміки лабораторних показників піурії та бактеріурії, а також динаміки якості життя на тлі інтермітуючого прийому досліджуваних засобів. Ми категоризували показники досліджень середньої порції сечі в когорти умовної норми (0–5 нейтрофілів у полі зору), низької та високої піурії (6–10 і 11–30 нейтрофілів відповідно). Абсолютна більшість не мали високих показників піурії на початку дослідження. У процесі лікування у пацієнток усіх клінічних груп досягнуто достовірне зниження лейкоцитурії вже через 15 днів прийому препарату (рис. 2): на 57,9% у групі D (Еспа-фоцин) і на 33,9% — у групі А (Цисто-аурин), і протягом усього періоду лікування на 78,1 і 73,4%, тобто у 4,6 і 3,7 раза нижче вихідних значень відповідно. Зазначимо, що при відміні препарату у проспективний період спостереження, серед хворих групи А (Цисто-аурин), рівень лейкоцитурії зберігався достовірно нижче базових показників — на 49,2% (р<0,01), в той час як у пацієнток групи D (Еспа-фоцин) практично повернувся до початкових показників (р=0,26).

Рис. 2.

Динаміка лейкоцитурії у хворих клінічних груп

Одна з найбільш об’єктивних характеристик, що відображає ефективність лікування в динаміці — бактеріурія. Показник її ступеня достовірно знижувався у хворих обох основних груп протягом лікування: на 49,9% у групі D (Еспа-фоцин) і 41,0% — у групі А (Цисто-аурин). Однак загальна динаміка бактеріурії статистично значимою була тільки у групі хворих, які приймали препарат золотарника, тоді як у когорті, яка використовувала Еспа-фоцин, стався досить швидкий регрес до базових показників після відміни препарату (рис.3). Водночас швидкість наростання ефекту протимікробної активності у хворих групи Еспа-фоцину була безумовно вищою: переважна більшість пацієнток на тлі лікування не мали значущої бактеріурії вже в першому контрольному дослідженні, тоді як наростання ефекту у хворих групи Цисто-аурину було повільнішим.

Рис. 3.

Ступінь бактеріурії у досліджуваних хворих у динаміці, КУО (10ⁿ)

Пацієнтки з РІСШ, на відміну від хворих з неускладненою ІСШ, мали суттєво більший поліморфізм виявлених уропатогенів із частою наявністю ≥2 у культуральних дослідженнях, значно меншу частку виявлених культур E. сoli і приріст штамів Klebsiella spp., Proteus spp, а також Candida spp. (див. табл. 1). Аналіз симптомів та виявленої мікрофлори показав достовірно більш виражені клінічні прояви рецидивів РІСШ у випадках, коли в культуральному дослідженні сечі наявні Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Corynebacterium urealyticum, Candida spp. Аналіз окремих клінічно значущих уропатогенів на фоні лікування показав статистично достовірну редукцію через 6 міс у групах прийому препарату: E. сoli на 72,3% — у групі D і 43,6% — у групі А, Klebsiella pneumoniaе на 88,9 і 43, 3%, P. mirabilis — на 76,9 і 43,6%, Candida spp. — на 43,5 і 53,3% відповідно.

Поліморфізм уропатогенів на фоні лікування характеризувався статистично достовірним, клінічно значущим і стійким зменшенням вираженості: серед хворих групи D (Еспа-фоцин) на 70% протягом ≥3 міс (0,6±0,26, ΔM=70,0%), з регресією при відміні препарату до 1,33±0,3 (ΔM=30,0%). Зміна цього показника у групі А (Цисто-аурин) становила 60,4% (ΔM=39,5%). Незважаючи на регрес поліморфізму уропатогенів при відміні лікування, підсумкова ефективність у клінічних групах була статистично достовірною, що дозволяє характеризувати досліджувані лікувальні підходи як ті, що ефективно знижують стійкість міжвидових асоціацій і поліморфізм уропатогенів пацієнтів із РІСШ.

Також клінічна ефективність лікування нами оцінювалася за допомогою Анкети оцінювання симптомів при ІСШ (UTI Symptoms Assessment questionnaire — UTISA). При оцінці динаміки вираженості полакіурії серед хворих обох клінічних груп досягнуто статистично достовірне зниження цього показника у всіх когортах на фоні прийому препарату, тоді як після закінчення лікування у групі D (Еспа-фоцин) відзначена прогресивна редукція досягнутих позитивних змін. Зазначимо, що серед хворих групи А (Цисто-аурин) досягнута індукція частоти мікції характеризувалася значною тривалістю вираженості — по закінченню періоду спостереження показник, як і раніше, достовірно відрізнявся від базових.

Ургентні (імперативні) позиви до сечовипускання визначають істотно нижчу якість життя хворого при РІСШ порівняно з дизурією та полакіурією. Динаміка імперативних позивів характеризувалася статистично достовірними змінами і була істотно вищою серед пацієнток групи D (Еспа-фоцин) щодо групи А (Цисто-аурин) (ΔM=62,7%), тоді як відповідний показник групи порівняння значущих змін не продемонстрував. Через 6 міс після відміни досліджуваного препарату лише пацієнтки групи А (Цисто-аурин) мали достовірні поліпшення за цією ознакою щодо базових показників.

Під час аналізу динаміки болю і печіння відзначена вища ефективність антибіотикопрофілактики — результат прийому Еспа-фоцину, що характеризувалася швидким, клінічно значущим, стійким і статистично достовірним результатом вже через 15 днів від початку лікування. Ефект прийому відрізнявся стабільністю проявів протягом усього курсу лікування і залишався достовірно високим протягом 6 міс після відміни.

Показник відчуття неповного випорожнення сечового міхура за UTISA, що часто відображає залучення в патологічний процес підлеглих шарів уротелію та рефлексогенного апарату трикутника Ллє, мав клінічну значущість зі статистично достовірним ефектом у хворих усіх клінічних груп.

При позитивному статистичному аналізі даних показника загальної вираженості симптомів за UTISA охарактеризовані основ­ні тенденції усунення клінічних проявів патології щодо сприйняття цих симптомів пацієнтом. Прийом Еспа-фоцина супроводжувався швидким і вираженим клінічним результатом із максимумом ефективності через 3 місяці від початку лікування із досить швидкою реверсією симптомів при відміні антибіотика практично до вихідних значень. Динаміка відповідних показників групи Цисто-аурину мала меншу амплітуду, швидкість наростання клінічного ефекту та достовірно триваліший клінічний результат після відміни препарату.

Наочним також є інтегральний показник за UTISA сукупної сили симптомів, а саме суми оцінок клінічних показників РІСШ — полакіурії, ургентності, дизурії, відчуття неповного випорожнення, а також проявів урогенітального болю надлобкової, поперекової локалізації та гематурії. Амплітуда і швидкість усунення клінічних симптомів серед пацієнтів, які приймали Еспа-фоцин, була значно вищою, ніж у хворих, які застосовували препарат золотарника (ΔM=58,15% проти 41,2%). Однак ця когорта пацієнток відзначала настільки ж прогресивну реверсію клінічних проявів РІСШ після відміни лікування. Серед пацієнток, які застосовували Цисто-­аурин, значно повільніше наростання клінічної ефективності передувало настільки ж пологій інверсії симптомів патології.

Усі клінічні групи хворих продемонстрували за шкалою UTISA позитивний ефект прийому досліджуваних препаратів на якість життя, пов’язану зі здоров’ям. Достовірно вищі результати були серед хворих групи D (Еспа-фоцин).

Якість життя, пов’язана зі здоров’ям, при рекурентній хронічній патології становить вищу кінцеву мету всіх терапевтичних ініціатив і лікувальних засобів. Аналіз прийому досліджуваних препаратів за окремими аспектами якості життя, пов’язаної зі здоров’ям, проводився на підставі вивчення динаміки окремих доменів і сумарного балу опитувальника MOS SF-36. Зміни динаміки домену болю SF-36 відзначені виключно у групі D (Еспа-фоцин), де відповідний ефект був притаманний як на тлі прийому препарату, так і після його закінчення. Значне зниження соціальної активності, контактів і соціальна дезадаптація хворих, властиві тривалому перебігу досліджуваної патології, у процесі лікування у клінічних групах зазнали суттєвої динаміки. Дані домену соціальної активності SF-36 упродовж дослідження охарактеризувалися істотними позитивними змінами з набагато більш вираженим і стійким клінічним ефектом у групі D (Еспа-фоцин): оптимізація соціальних функцій і підвищення активності протягом 6 і 12 міс становили 43 і 33,3% відповідно. Аналогічні показники у групі Цисто-аурину також відзначалися достовірною динамікою, але зі значно меншою амплітудою змін. Показник психічного статусу SF-36, що відображає сукупність порушень ментальних і емоційних функцій, соціальної адаптації, життєвих сил, компенсаторних можливостей і копінг-поведінки пацієнток, при динамічному аналізі характеризував обидві лікувальні стратегії як достовірно ефективні. Сумарний клінічний ефект був істотно вищим у групі D (Еспа-фоцин), швидкість змін ознаки (як наростання, так і падіння) також була вищою у хворих групи D.

Чутливий індикатор динаміки лікувальних ініціатив і кумулятивна міра якості життя, пов’язаної зі здоров’ям — сумарний бал опитувальника SF-36, свідчить про достовірні переваги режиму прийому препарату у хворих групи Еспа-фоцину, де ефективність лікування була достовірно вищою як порівняно з результатами, отриманими у групі С, так і з показниками групи Цисто-аурину (протягом 6 міс прийому препарату, ΔM=22,3% проти 17,1%; р≤0,05). Позитивний ефект досліджуваних режимів терапії після закінчення лікувальної фази зберігався протягом усього 6-місячного періоду спостереження статистично достовірним щодо початкових даних (ΔM=12,5% проти 6,3%; р=0,08).

Зазначимо, що для визначення оптимальної схеми дозування препарату Цисто-аурин була досліджена ще одна група хворих, в якій препарат застосовували за такою самою схемою інтермітуючої терапії, як і в групі А, але по 2 таблетки 2 рази на добу. Результати в цій групі незначно поступалися результатам групи А, тому в цій публікації вони не наведені в повному обсязі. Загальний бал опитування пацієнток до і після курсу лікування показав, що позитивний клінічний ефект призначеного лікування у групі по 2 таб­летки 2 рази на добу становив 80%, що на 7% нижче, ніж у групі А; кількість рецидивів протягом перших 3 міс лікування становила 6 і 4 (група А), а протягом наступних 3 міс — 4 і лише 1 відповідно (Шостак М.В. и соавт., 2018). Дані основних результатів дослідження представлені в табл. 2.

Таблиця 2. Підсумкові дані основних результатів дослідження

Резюме

Достовірне зниження кількості рецидивів РІСШ досягнуто у 92 хворих протягом 6 місяців лікування, а також протягом проспективного 6-місячного періоду після відміни лікування, у відкритому рандомізованому дослідженні лабораторної та клінічної ефективності різних стратегій інтермітуючої терапії.

У дослідженні також відзначені різна швидкість наростання ефекту, час настання пікової лабораторної та клінічної ефективності, вираженість і стійкість антирецидивних властивостей, клініко-­лабораторних та функціональних результатів при відміні прийому препаратів, а також сила, характер і тривалість впливу лікування на якість життя пацієнток із РІСШ при застосуванні препарату золотарника Цисто-аурин і фосфоміцину трометамолу Еспа-фоцин.

Висновки

1. У жінок фертильного віку рекурентні інфекції сечовивідної системи ведуть до глибоких змін соціальної, трудової, сімейної та сексуальної сфери, істотно порушують повсякденну активність і контакти, сприяють соціальній ізоляції та дезадаптації.

2. Препарат золотарника звичайного (Цисто-аурин) ефективно застосовується для протирецидивної терапії РІСШ в інтермітуючому режимі (15 днів щомісяця), достовірно знижує частоту рецидивів, прояви бактеріурії та піурії, полакіурії та ургентних позивів, біль і дискомфорт, спричинені патологією, а також покращує якість життя.

3. При РІСШ, що супроводжуються агресивним перебігом, високою бактеріурією та лейкоцитурією, поєднанням різних уропатогенів у культуральному дослідженні, прийом препарату Еспа-фоцин позитивно впливає на динаміку клінічних та лабораторних даних, а також на якість життя хворих.

4. При прийомі препарату фосфоміцину (Еспа-фоцин) відзначена істотно більша порівняно з прийомом Цисто-аурину швидкість прояву пікової ефективності курсового лікування і амплітуда антибактеріальної активності, але водночас — швидша реверсія клініко-лабораторних результатів.

5. Швидкість наростання клінічного ефекту при терапії препаратом золотарника в 1,5 раза повільніша, сила проявів на 24,7% нижча, однак стійкість дії після відміни препарату — у 1,45 раза більша, ніж при прийомі фосфоміцину. Таким чином, ефективність Цисто-аурину при рекурентних ІСШ можна порівняти з такою препарату фосфоміцину — Еспа-фоцину.

6. При РІСШ з помірною бактеріурією у хворих із вираженою індукцією фунгінальної активності та з локальними і системними проявами дисбіозів суттєву перевагу має тривалий прийом препарату золотарника Цисто-аурин.

7. Для оцінки потенціювання взаємних ефектів препаратів золотарника і фосфоміцину, а також для оптимізації результатів лікування і тривалої метафілактики рецидивуючих ІСШ доцільне подальше вивчення їх поєднаного прийому в різних режимах інтермітуючої терапії пацієнтів із РІСШ.

Список використаної літератури

• Шостак М.В., Костев Ф.И., Лукинюк Е.И. (2018) Эффективное лечение и профилактика часто рецидивирующих инфекций мочевых путей препаратом золотарника обыкновенного (Solidago virgaurea) Цисто-аурин^®. Почки, 7 (3): 176–187 (https://cyberleninka.ru/article/n/effektivnoe-lechenie-i-profilaktika-chasto-retsidiviruyuschih-infektsiy-mochevyh-putey-preparatom-zolotarnika-obyknovennogo-solidago).
• Brantner A. (1999) The antimicrobial activity of Solidago-containing phyto­urologica. Drogen-report, 12: 27–28.
• Clayson D., Wild D., Doll H. et al. (2005) Validation of a patient-administered questionnaire to measure the severity and bothersomeness of lower urinary tract symptoms in uncomplicated urinary tract infection (UTI): the UTI Symptom Assessment questionnaire. BJU Int., 96(3): 350–359.
• Dason S., Dason J.T., Kapoor A. (2011) Guidelines for the diagnosis and management of recurrent urinary tract infection in women. Can. Urol. Assoc. J., 5(5): 316–322.
• Dwyer P.L., O’Reilly M. (2002) Recurrent urinary tract infection in the female. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 14(5): 537–543.
• Ejrnæs K. (2011) Bacterial characteristics of importance for recurrent urinary tract infections caused by Escherichia coli. Dan. Med. Bull., 58(4): B4187.
• European Medicines Agency (2008) Assessment report on Solidago virgaurea L. herba (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal_-_HMPC_assessment_report/2009/12/WC500018161.pdf).
• EAU Guidelines (2020) Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam the Netherlands 2020. EAU Guidelines Office, Arnhem, the Netherlands (http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/).
• Flores-Mireles A.L., Walker J.N., Caparon M., Hultgren S.J. (2015) Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nat. Rev. Microbiol., 13(5): 269–284.
• Foxman B. (2014) Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect. Dis. Clin. North Am., 28(1): 1–13.
• Foxman B., Barlow R., D’Arcy H. et al. (2000) Urinary tract infection: self-reported incidence and associated costs. Ann. Epidemiol., 10(8): 509–515.
• Griebling T.L. (2005) Urologic diseases in America project: trends in resource use for urinary tract infections in women. J. Urol., 173: 1281–1287.
• Kołodziej B., Kowalski R., Kędzia B. (2011) Antibacterial and antimutagenic activity of extracts aboveground parts of three Solidago species: Solidago virgaurea L., Solidago сanadensis L. and Solidago gigantean Ait. J. Med. Plants Res., 5(31): 6770–6779.
• Laurençon L., Sarrazin E., Chevalier M. et al. (2013) Triterpenoid saponins from the aerial parts of Solidago virgaurea alpestris with inhibiting activity of Candida albicans yeast-hyphal conversion. Phytochemistry, 86: 103–111.
• McLellan L.K., Hunstad D.A. (2016) Urinary Tract Infection: Pathogenesis and Outlook. Trends Mol. Med., 22(11): 946–957.
• Melzig M.F. (2004) Goldenrod — a classical exponent in the urological phytotherapy. Wien Med. Wochenschr., 154(21–22): 523–527.
• Schappert S.M., Rechtsteiner E.A. (2011) Ambulatory medical care utilization estimates for 2007. Vital Health Stat., 13: 1–38.
• van der Starre W.E., van Nieuwkoop C., Paltansing S. et al. (2011) Risk factors for fluoroquinolone-resistant Escherichia coli in adults with community-onset febrile urinary tract infection. J. Antimicrob. Chemother., 66(3): 650–656.