Гострий та хронічний риносинусит: порівняння рекомендацій EPOS 2012 р.та 2020 р. Фокус на фітотерапію

У більшості випадків при гострих респіраторних вірусних інфекціях (ГРВІ) у патологічний процес втягується слизова оболонка носової порожнини і приносових пазух — розвивається гострий риносинусит (ГРС). ГРС — захворювання з відносно доброякісним перебігом (self-limited disease), але можливі серйозні ускладнення, що призводять до небезпечних для життя ситуацій і навіть смерті. Із ГРС у практичній діяльності стикаються лікарі різних спеціальностей, але найчастіше це педіатри, лікарі загальної практики та отоларингологи. Це захворювання є частою причиною звернення пацієнтів до провізорів у аптечні заклади й однією з найпоширеніших причин необґрунтованого призначення антибіотиків. Тому правильне лікування надзвичайно доречне в умовах глобальної кризи стійкості до антибіотиків.

Риносинусит (РС) — розповсюджене захворювання у більшості країн світу, щороку хворіє 6–15% населення, що призводить до значного навантаження на суспільство щодо потреби в медичній допомозі та зниження продуктивності праці. Медичні витрати на РС демонструють величезне соціально-економічне навантаження. Значно менше відомо про витрати, пов’язані з рецидивуючим ГРС (рецГРС). У редакції 2020 р. вперше представлені детальні результати аналізу витрат на це захворювання. У США фіксують приблизно 20 млн випадків рецГРС щороку. За оцінками рецидивуючий перебіг відзначають у 1 із 3000 здорових осіб. РецГРС вимагає в середньому 5,6 відвідувань лікаря на рік та заповнення 9,4 рецепта (40% із них на антибіотики!). Щорічні прямі витрати на одного пацієнта становлять у середньому 1,091 дол. США на рік: 210 — за антибіотики, 452 — за інші рецепти, пов’язані з лікуванням пазух, 47 — за візуалізацію та 382 — за інші витрати на відвідування. Непрямі витрати на РС значно перевищують прямі за рахунок пропущених робочих днів та зниження продуктивності на роботі (презентеїзм), оскільки 85% пацієнтів із РС — працездатного віку (18–65 років). Однак лише 20% пацієнтів проведено або ендоскопію носа, або комп’ютерну томографію (КТ), що свідчить про те, що лише незначна частка цих пацієнтів направляється до оториноларинголога.

В EPOS 2020 р., як і в попередній версії, ГРС дорослих визначають як запалення носа і приносових пазух, що характеризується раптовою появою ≥2 симптомів захворювання, один з яких — закладеність носа/утруднене носове дихання або виділення з носа (ринорея чи постназальне затікання) ± біль/тиск у ділянці обличчя ± зниження/втрата нюху і будь-яка із ендоскопічних ознак:

• носові поліпи та/або
• слизово-гнійні виділення насамперед із середнього носового ходу та/або
• набряк/обструкція, переважно у середньому носовому ході та/або
• КТ-зміни слизової оболонки в остіомеатальному комплексі та/або пазухах.

Симптоми захворювання можуть зберігатися до 12 тиж.

У дітей ГРС визначається переважно за допомогою аналогічних критеріїв, але клінічно значущим симптомом є кашель (у денний або нічний час), на відміну від зниження/втрати нюху у дорослих.

Згідно із сучасними критеріями, уперше представленими у EPOS 2012, ГРС включає три нозологічні одиниці: гострий вірусний (ГВРС), післявірусний (ПВРС) та бактеріальний РС (БРС). Але у цій редакції документа окремо залишалася така дефініція, як ГРВІ (common cold, або звичайна застуда). В останнє десятиліття наукові дослідження, взяті до уваги при підготовці нової редакції, проводили за допомогою тільки цієї класифікації, та редакція EPOS 2020 дає чітке й однозначне визначення: ГВРС (або звичайна застуда) — запальний процес слизової оболонки носа та приносових пазух, індукований респіраторними вірусами. Іншими словами, звичайна застуда з локалізацією у верхніх дихальних шляхах і є ГВРС. У новій редакції діагностичні критерії не поміняли, але в EPOS 2020 запропоновано інтегрований підхід до ведення пацієнтів, тому розділені деякі критерії діагностики ГРС для провізорів (у зв’язку з частою причиною звернення пацієнтів), лікарів первинної ланки та спеціалістів (рис. 1).

Рис. 1

Інтегроване ведення ГРС

Принципова відмінність полягає в тому, що фармацевтичні працівники можуть запідозрити, а лікарі первинної ланки можуть встановлювати клінічний діагноз без ендоскопічного дослідження, тільки на підставі клініко-анамнестичних даних. Згідно із критеріями діагностики для цієї категорії медичних працівників, ГВРС вважається при наявності не менше одного з типових симптомів: закладеність носа/утруднене носове дихання або виділення з носа (ринорея чи постназальне затікання) та ± біль/тиск у ділянці обличчя ± зниження/втрата нюху терміном до 10 днів від початку захворювання, при умові відсутності погіршення симптомів після 5-го дня від початку захворювання.

Післявірусним вважають процес, коли також наявні наведені симптоми, але відзначається їх погіршення після 5-го дня, або стійкість симптомів після 10-го дня від початку захворювання (таблиця). Поширеність ПВРС становить 17–21% кількості ГВРС.

Таблиця. Визначення та симптоми/ознаки ГВРС та гострого ПВРС

Керівна група EPOS 2020 усвідомлює, що діагностика, заснована на симптоматиці, без ЛОР- або радіологічного обстеження, дасть надмірну діагностику внаслідок перекриття алергічним та неалергічним ринітом, тому в опитування пацієнта необхідно включити запитання щодо алергічних симптомів (тобто чхання, ринореї, свербежу в носі та кон’юнктивіту).

ГРС може виникати ≥1 разу у визначений період. Зазвичай це виражається як кількість епізодів на рік, але з повним завершенням симптомів між епізодами. В EPOS 2020 підраховано, що дорослі мають 2–5, а діти — 7–10 епізодів ГВРС на рік. Згідно з EPOS 2020, рецидивуючим вважають ГРС за наявності ≥4 випадків ГРС протягом року, кожен з епізодів триває >7–10 днів, а ознаки хронічного РС відсутні (рис. 2).

Рис. 2

Гострий та рецидивуючий РС

При встановленні діагнозу рецидивуючий РС кожен епізод повинен відповідати критеріям гострого ПВРС або БРС. Керівна група EPOS 2020 радить встановити принаймні один перевірений діагноз ПВРС з ендоскопією та/чи КТ до того, як буде встановлений діагноз рецГРС.

Точна захворюваність на гострий БРС невідома. Встановлено, що це 0,5–2% усіх вірусних РС. Інтегрований підхід до ведення пацієнтів передбачає різні діагностичні підходи до діагностики БРС. Працівники аптечної мережі та лікарі первинної ланки повин­ні оцінити можливу наявність симптомів ГБРС з метою їх виключення (див. рис. 1). Імовірність ГБРС оцінюють за наявності не менше трьох критеріїв із нижченаведених:

• температура тіла ≥38° C;
• загальне нездужання;
• однобічна локалізація;
• гострий біль;
• підвищення показників швидкості осідання еритроцитів/ С-реактивного білка (за умови використання методики кількісного визначення).

Індивідуальні набори для визначення швидкості осідання еритроцитів/С-реактивного білка доступні в Європейській аптечній мережі. В EPOS 2012 ці лабораторні тести рекомендували лише у клінічно складних випадках, рецидивуючому або нетиповому РС, ускладненнях. Однак керівна група EPOS 2020 констатує, що застосування тестування на реактивні білки не зменшило призначення антибіотиків при нетяжких ГРС, тому пацієнт із підозрою на можливий ГБРС з аптечного закладу повинен обов’язково бути направленим принаймні до лікаря первинної ланки. Оцінка пацієнта лікарем первинної ланки повинна обов’язково враховувати вираженість симптомів. Рекомендований метод оцінки вираженості симптомів полягає у використанні Візуальної аналогової шкали (Visual Analogue Scale — VAS), яка записується пацієнтом на лінійці 10 см, що дає оцінку від 1 до 10.

При наявності загрозливих симптомів (періорбітальний набряк чи гіперемія, екзофтальм, двоїння в очах, офтальмоплегія, зниження гостроти зору, виражений одно- чи двобічний головний біль, набряк м’яких тканин обличчя, менінгеальні ознаки, неврологічна симптоматика, втрата свідомості), що можуть свідчити про наявність ускладнень, необхідно забезпечити консультацію пацієнта на рівні вторинної/третинної ланки. При консультуванні пацієнта спеціалістами вторинної/третинної ланки враховують такі критерії:

• виділення з порожнини носа (переважно з одного боку) і водночас наявність слизових чи гнійних виділень (тобто будь-якого кольору) у носовій порожнині (при риноскопії);
• значний локальний біль (переважно однобічний);
• лихоманка (температура тіла ≥38° C);
• двофазність захворювання (поява погіршення після першої, більш легкої фази захворювання);
• підвищення швидкості осідання еритроцитів/С-реактивного білка (за умови використання методики кількісного визначення).

У низці досліджень намагалися надати клініцистам комбінацію симптомів та ознак, що прогнозують бактеріальну інфекцію та ймовірність відповіді на антибіотики. Керівна група EPOS 2020 вирішила підтримати пропозиції, викладені у попередніх версіях EPOS: принаймні три з п’яти наведених симптомів. ПВРС не є показником можливого розвитку БРС. Застосування антибіотиків не мало жодної переваги у профілактиці розвитку ГБРС. При діагностиці рекомендовано враховувати додаткові фактори можливого гострого БРС:

• ураження зубів (у деяких випадках одонтогенний процес, що уражає гайморову пазуху, поширюється з уражених інфекцією зубів верхньої щелепи);
• алергічний риніт (алергія може викликати набряк слизової оболонки носа і блокувати співустя пазух, що робить пазухи більш сприйнятливими до інфекції);
• інші причини, пов’язані з блокуванням (обструкцією) співусть пазух, такі як аномалії носової порожнини (деформації носової перегородки, гіпертрофія носових раковин та ін.), сторонні тіла (особливо у дітей), травми або хірургічні втручання в ділянці обличчя, деякі вроджені аномалії розвитку у дітей;
• бронхіальна астма;
• муковісцидоз;
• знижений імунний статус (наприклад ВІЛ-інфекція, особи, які отримують хіміотерапію, дефіцит імуноглобулінів);
• пухлини носа;
• травми носа або щік у минулому;
• медичні процедури, такі як штучна вентиляція легень або наявність назогастрального зонда;
• тютюнопаління (активне, пасивне).

Лікування ГРЗ у дорослих та дітей

В EPOS 2020 вперше набула практичного втілення ініціатива щодо точної медицини: «надання правильного лікування у потрібний час щоразу людині, яка потребує цього». Прецизійна медицина (ПМ) — новий підхід до лікування та профілактики захворювань, орієнтований на потреби конкретного пацієнта з урахуванням індивідуальної мінливості середовища, способу життя та генетичного фону для кожної людини. ПМ — це новий підхід у медицині, який охоплює чотири ключові особ­ливості: персоналізована допомога на основі молекулярного, імунологічного та функціонального ендотипування захворювання за участю пацієнта у процесі прийняття терапевтичних рішень та врахування прогностичних і профілактичних аспектів лікування. Персоналізована медицина розвинулася на основі доказової медицини, тобто «сумлінного, явного та розумного використання найкращих доказів для прийняття рішень щодо догляду за окремими пацієнтами». Згідно з принципами такого терапевтичного підходу, медикаментозна терапія повинна бути:

• максимальною (найбільш можливою);
• відповідною (найбільш підходящою за обставин);
• адекватною і достатньою (достатньою, щоб досягти бажаного ефекту);
• конкретно адаптованою до конкретного стану або людини (як у персоналізованій медицині);
• найкращою й оптимальною.

Усі ці вимоги об’єднані терміном «appropriate medical therapy» (краща медична терапія) і за визначенням керівної групи EPOS 2020 є найкращим варіантом.

У зв’язку з цим в EPOS 2020 пропонується нова інтегрована схема менеджменту пацієнтів із ГРС (див. рис. 1), яка відповідає всім сучасним вимогам до лікування і підкреслює, що комплексна патогенетична терапія ГВРС, ПВРС та гострого БРС розглядається окремо і є рекомендаціями і для провізорів, і для лікарів первинної ланки, і для спеціалістів. Лікування хворих на ГРС повинно бути спрямованим на забезпечення оптимальної якості життя. Місце для антибіотиків дуже обмежене, і їх слід призначати лише у ситуаціях, що свідчать про тяжкий перебіг захворювання, тобто за наявності симптомів, що відповідають критеріям ГБРС.

В EPOS 2020 представлені доказові схеми лікування ГВРС, ПВРС та гострого БРС. Організація лікування пацієнтів із діагнозом ГВРС основана на тому, що це захворювання із відносно доброякісним перебігом (self-limited disease), такі пацієнти відносно рідко звертаються до лікаря і часто лікуються самостійно або звертаються за допомогою до провізорів в аптечні заклади. Після оцінки і виключення симптомів, що можуть вказувати на можливий ГБРС, цим пацієнтам надають рекомендації. Коли пацієнт контактує з провізором, такий варіант рекомендацій називається самолікуванням (відповідальним самолікуванням). Лікар призначає кращу медичну терапію. Лікування ПВРС та БРС входить лише в компетенцію лікаря і проводиться відповідно до визначених принципів.

В EPOS 2020, на відміну від EPOS 2012, представлене лікування з доведеною ефективністю окремо для ГВРС, ПВРС та БРС.

Адекватна терапія при ГВРС може розглядатись як у варіанті самолікування (відповідального самолікування (self care) пацієнта після консультації з провізором в аптечному закладі або у варіанті кращої медичної терапії (appropriate medical therapy), що призначається лікарем первинної ланки. Для самолікування і для кращої медичної терапії рекомендований перелік препаратів, який можна охарактеризувати як препарати базової терапії ГРС.

Як симптоматична терапія розглядається призначення парацетамолу та інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Парацетамол може допомогти зменшити закладеність носа та ринорею, але не покращує інших симптомів запалення (включаючи біль у горлі, друга «хвиля» захворювання (погіршення після 5-го дня), чихання та кашель). НПЗП несуттєво знижують загальний показник симптомів або тривалість ГВРС. Однак для результатів, пов’язаних із знеболювальним ефектом НПЗП (головний біль, біль у вухах, м’язах та суглобах), НПЗП приносять значну користь. Динаміка загального нездужання також показує користь, кращу за плацебо, хоча симптоми подразнення горла не покращуються. Що стосується респіраторних симптомів, показники кашлю та виділень з носа не поліпшуються, але показник чхання значно покращується. Немає доказів щодо збільшення частоти побічних ефектів у групах лікування НПЗП.

Керівна група EPOS 2020 не може надати рекомендації щодо застосування парацетамолу та інших НПЗП при гострому ПВРС.

Комбінації антигістамінних препаратів та анальгетиків-деконгестантів мають загальну користь у дорослих та дітей старшого віку при ГВРС. Ці переваги необхідно зважувати проти ризику несприятливих наслідків. Немає доказів щодо ефективності у дітей раннього віку при ГВРС та в усіх вікових категоріях при ПВРС. У антигістамінних препаратів немає клінічно значущого впливу на закладеність носа, ринорею або чхання.

При ГВРС з метою забезпечення оптимальної якості життя у пацієнтів із вираженою закладеністю носа розглядають призначення топічних та системних деконгестантів. Показано, що деконгестанти можуть зумовлювати незначний позитивний вплив на суб’єктивні відчуття закладеності носа у дорослих. При короткотривалому (<10 днів) застосуванні деконгестанти не підвищують ризику побічних явищ у дорослих. Жодних досліджень, які б оцінювали вплив на усунення або зменшення вираженості симптомів гострого ПВРС, не проводили. З огляду на відсутність клінічно важливих даних керівна група EPOS 2020 не може дати рекомендації щодо застосування деконгестантів при гострому ПВРС. Таким чином, EPOS 2020 рекомендує короткотривале (<10 днів) застосування деконгестантів лише у дорослих із вираженим утрудненням носового дихання при ГВРС з метою покращення якості життя.

Іригаційна терапія з використанням ізотонічного розчину, можливо, приносить користь для полегшення симптомів ГВРС, переважно у дітей, і керівна група EPOS вважає можливим її призначення (як альтернативи деконгестантам). Враховуючи дуже низьку якість даних, не можна дати чітких порад щодо застосування іригаційної терапії при ПВРС, хоча теоретично лікування може бути позитивним, а не шкідливим.

Рослинні лікарські засоби

В EPOS 2020, як і в редакції 2012 р., у рекомендаціях щодо лікування пацієнтів із РС розглядали ефективність фітотерапії. Але, на відміну від EPOS 2012, фітотерапію розглядали окремо для ГВРС і ПВРС. Також наведено дані щодо конкретних рослинних засобів, які довели ефективність для лікування ГРС. Так, при ГВРС робоча група рекомендує такі рослинні препарати, як Cineole (евкаліптова олія) та Andrographis paniculata SHA-10 (в Україні як лікарський засіб не зареєстрований), оскільки вони мають істотний вплив на симптоми без суттєвих побічних явищ. При ПВРС рекомендуються Pelargonium sidoides та миртол, що також мають значний вплив на симптоми без явних побічних явищ. Проте суттєвим недоліком їх використання є відсутність універсального впливу на патогенез ГРС, тому вони показані тільки при визначених нозологічних одиницях. Крім того, для Pelargonium sidoides ефективність щодо прискорення усунення симптомів порівняно з плацебо доведено лише при використанні у дозах по 60 крапель 3 рази на добу, що у двічі перевищує дозування, рекомендоване згідно з інструкцією для застосуванню (30 крапель 3 рази на добу у дорослих). Це значно утруднює призначення «appropriate medical therapy» (кращої медичної терапії), оскільки провізору чи лікарю, особливо первинної ланки, доволі тяжко провести диференційну діагностику між ГВРС та ПВРС, тому що на цьому рівні використовується принцип діагностики, заснований на симптоматиці, без ЛОР- або радіологічного обстеження.

В EPOS 2020, на відміну від редакції 2012 р., провідне місце надається фітотерапії з використанням сучасного інноваційного фітонірингового препарату BNO 1016 (Синупрет^® екстракт), який довів свою ефективність для лікування ГВРС і ПВРС у клінічних дослідженнях з високим рівнем доказовості (1^В). Комбінований препарат Синупрет^® містить корінь тирлича (Radix Gentianae), квітки первоцвіту з чашечкою, траву щавеля (Herba Rumicis), квітки бузини (Flores Sambuci) і траву вербени (Herba Verbenae). Створений за оригінальною технологією фітонірингу цей препарат є стандартизованим за вмістом ключових біологічно активних речовин лікарських рослин, що гарантує достатній та стабільний клінічний ефект. Завдяки цьому проведено ряд експериментальних та рандомізованих клінічних досліджень відповідно до вимог доказової медицини і доведена його висока ефективність. Фармакологічні дослідження in vitro і на тваринних моделях in vivo показали, що препарат Синупрет^® володіє противірусними і протимікробним ефектами, включаючи секретолітичну активність, зумовлює суттєві протизапальні ефекти, знижуючи експресію циклооксигенази-2, ліпооксигенази і синтез простагландину E. Експериментальні дослідження препарату Синупрет^® показали зниження росту бактерій після 4-го дня прийому. Секретолітична активність фітокомбінації зумовлена дією флаваноїдів, що виявляються у крові вже через 30 хв після застосування сухого екстракту Синупрет^® та активують транс­епітеліальний транспорт іонів хлору у шар фази золю секрету верхніх дихальних шляхів. Це призводить до значної гідратації золю, активації коливань війок миготливого епітелію та реактивації мукоциліарного транспорту, порушеного дією вірусної інфекції.

Таким чином, механізм дії препарату виправдовує його клінічне застосування при лікуванні РС і отримані після виходу EPOS 2012 об’єктивні наукові дані послужили підставою для включення його в EPOS 2020. Стратегією його призначення є зменшення тяжкості симптомів, мінімізація тривалості захворювання, запобігання можливих ускладнень, а також хронізації захворювання. На відміну від інших фітопрепаратів, Синупрет^® показав доведену ефективність, як при ГВРС, так і при ПВРС. У пацієнтів, які застосовували Синупрет^®, відзначали меншу тривалість головного болю, порушення носового дихання та нюху, виділення з носа та швидке завершення рино­скопічних клінічних симптомів. Тому згідно з рекомендаціями EPOS 2020, препарат Синупрет^® показаний для лікування ГВРС та ПВРС з 1-го дня захворювання.

При самолікуванні пацієнта може розглядатися додаткове застосування інших препаратів, які не відносять до базового лікування. Лікарями ці препарати призначатися не повинні. Серед них препарати цинку. Цинк використовується у формі пастилок, що містять ацетат або глюконат цинку (в Україні не зареєстрований). Препарат зменшує тривалість застуди. У дозі ≥75 мг/добу його приймають протягом перших 24 год від появи симптомів. Рекомендується застосовувати його в цій дозі протягом усього періоду ГРВІ. Щодо профілактичної дії біологічно активних добавок цинку наразі жодних твердих рекомендацій не може бути зроблено у зв’язку з недостатньою кількістю якісних даних.

Зважаючи на можливий вплив вітаміну С на тривалість і тяжкість простудних захворювань у регулярних дослідженнях, низьку вартість і безпеку, пацієнтам зі звичайним простудним захворюванням, можливо, варто перевірити індивідуально, чи корисний терапевтичний вітамін С для них.

У будь-якому разі пацієнт, якого консультує провізор чи лікар первинної ланки, не має застосовувати антибіотиків (див. рис. 1).

В EPOS 2020 дається характеристика ефективності інших засобів, які традиційно застосовують для лікування при ГРС. Серед них топічні кортикостероїди. Наявні дані не підтверджують ефективності застосування топічних назальних кортикостероїдів при ГВРС. Назальні кортикостероїди ефективні для зменшення загальної кількості симптомів у дорослих із гострим ПВРС, однак ефект незначний. Не показано, що назальні кортикостероїди впливають на якість життя. Виходячи із цього керівна група EPOS 2020 радить призначати топічні назальні кортикостероїди лише у випадках, коли зменшення вираженості симптомів гострого ПВРС вважається необхідним, тобто як додатковий до базового метод лікування.

Керівна група EPOS 2020 не може дати порад щодо застосування гомеопатичних препаратів при будь-якій формі ГРС у зв’язку з недостатністю наукових доказів відповідної якості. Також не доведено, що продукти ехінацеї корисні для лікування при ГРС.

Існуючі дані свідчать про те, що іпратропію бромід, імовірно, може бути ефективним при ринореї. Але він не впливає на закладеність носа, і його застосування пов’язане з більшою кількістю побічних ефектів порівняно з плацебо чи відсутністю лікування. Хоча ринорея добре переноситься та усувається самостійно.

Пробіотики можуть бути кориснішими, ніж плацебо, для запобігання гострому ГРВІ, однак якість доказів дуже низька.

Висновок

Таким чином, золотого стандарту лікування ГРС не існує. Для лікування небактеріальних форм РС (ГВРС та ПВРС) антибіотики не показані. У зв’язку з великою кількістю типів вірусів, що викликають ГРС, вакцинація неможлива. У середньому кожний дорослий хворіє на запальні захворювання верхніх дихальних шляхів 2–5, діти — 7–10 разів на рік. Соціально-економічні втрати від цього захворювання надзвичайно високі, пов’язані зі значними затратами ресурсів охорони здоров’я. Все це призводить до значної втрати ефективності. З цієї точки зору кожний засіб для лікування, який зменшує тривалість захворювання та покращує якість життя окремих пацієнтів, надзвичайно вигідний як для суспільства, так і для конкретної людини.В EPOS 2020 показано, що Синупрет^® є ефективним препаратом для лікування при небактеріальних формах ГРС (ГВРС та ПВРС). Він забезпечує швидку і клінічно значиму регресію симптомів захворювання і покращує якість життя пацієнтів порівняно з плацебо. Препарат має аналогічний із плацебо профіль безпеки, тому у нього позитивне співвідношення користь/ризик.

Результати досліджень щодо ефективності фітонірингового препарату Синупрет^® оцінені керівною групою EPOS 2020 при укладанні рекомендацій.

Літературні джерела, використані при підготовці публікації

• Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C. et al. (2020) European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology, 58(Suppl. S29): 1–464. doi: 10.4193/Rhin20.600.
• Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. (2012) European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinol. Suppl., 23: 1–298.
• Jund R., Mondigler M., Steindl H. et al.; ARhiSi II study group (2012) Clinical efficacy of a dry extract of five herbal drugs in acute viral rhinosinusitis. Rhinology, 50(4): 417–426. doi: 10.4193/Rhino12.015.
• Neubauer N., März R.W. (1994) Placebo-controlled, randomized double-blind clinical trial with Sinupret^® sugar coated tablets on the basis of a therapy with antibiotics and decongestant nasal drops in acute sinusitis. Phytomedicine, 1(3): 177–181. doi: 10.1016/S0944-7113(11)80061-9.
• Passali D., Loglisci M., Passali G.C. et al. (2015) A prospective open-label study to assess the efficacy and safety of a herbal medicinal product (Sinupret) in patients with acute rhinosinusitis. ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec., 77(1): 27–32. doi: 10.1159/000370123.
• Popovich V.I., Koshel I.V. (2017) Sinupret^® as add-on therapy to saline irrigation for children with acute post-viral rhinosinusitis. Clin. Phytosci., 3: 10. DOI 10.1186/s40816-017-0047-6.
• Vishnyakov V.V., Sinkov D.E. (2013) Herbal medicine as add-on therapy in acute rhinosinusitis: results of an open randomized cohort study with the herbal combination Sinupret. Zeitschrift fur phytotherapie, 34: 262–265. DOI: 10.1055/s-0033-1349773.