Школа ендокринолога: сучасна ін’єкційна терапія цукрового діабету

Статистика щодо поширеності цукрового діабету (ЦД) у світі та Україні

ЦД — складне хронічне захворювання, яке розвивається внаслідок абсолютної чи відносної нестачі гормону щитоподібної залози — інсуліну та супроводжується підвищенням рівня глюкози у крові.

Існує два типи ЦД, які принципово різняться залежно від причини їх виникнення. ЦД 1-го типу — інсуліннезалежна форма — ауто­імунна хвороба, при якій імунітет людини помилково атакує та руйнує β-клітини підшлункової залози, які виробляють інсулін. Цей тип хвороби найчастіше вражає дітей та осіб молодого віку. ЦД 2-го типу — багатофакторне захворювання, при якому у тканинах організму знижується чутливість до інсуліну, тому нормальна кількість цього гормону сприймається як «недостатня». Цей тип ЦД виникає внаслідок спадкової схильності, стресів та нераціонального способу життя. Окремо виділяють гестаційний ЦД (діабет вагітних), який характеризується зміною рівня глюкози у крові вагітної. Зазвичай гестаційний ЦД зникає після пологів, однак його вважають ознакою схильності жінки до розвитку ЦД, особливо 2-го типу.

На сьогодні у світі налічують >425 млн осіб, які живуть із ЦД. За оцінками загальна економічна ціна лише діагностованого ЦД у 2012 р. становила 245 млрд дол. США, що на 41% більше порівняно з попередньою оцінкою в 174 млрд дол. — у 2007 р. За 2016 р. в усьому світі прямі медичні витрати становили 727 млрд дол., що більше, ніж об’єднані оборонні бюджети Китаю та США.

В Україні офіційно зареєстровано майже 1,3 млн осіб з ЦД. У 2017 р. виявлено майже 104 тис. нових випадків захворювання. За даними Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії МОЗ України, серед пацієнтів — 9500 дітей. За даними Центру медичної статистики МОЗ України, приріст показника поширеності ЦД за 2003–2013 рр. становив 55,1%, показник первинної захворюваності (виявлення) ЦД за 2004–2013 рр. зріс на 59,2%. Відповідно до інформації Центру медичної статистики МОЗ України, станом на 01.01.2016 р. зареєстровано 1 223 604 хворих на ЦД (без урахування статистики АР Крим і територій Донецької та Луганської областей). З них >200 тис. пацієнтів — інсулінозалежні.

Відзначено, що:

• поширеність ЦД в Україні підвищилася за останні 10 років наполовину;
• майже 3% первинної інвалідності дорослого населення в Україні є наслідком захворювання на ЦД;
• переважає захворюваність міського населення, що відповідає світовим тенденціям;
• чисельність хворих збільшується переважно внаслідок збільшення кількості пацієнтів із ЦД 2-го типу.

Насправді кількість пацієнтів в Україні у 2–3 рази більша, ніж представлена Центром медичної статистики МОЗ України, у зв’язку з великою кількістю недіагностованих хворих. Поширеність ЦД, за даними 9 Атласу Міжнародної діабетичної федерації (International Diabetes Federation), становить 6,2%.

ЦД 2-го типу — хронічне прогресуюче захворювання, яке є фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань та їх ускладнень. Так, на момент встановлення діагнозу поширеність ускладнень, які погіршують якість життя, ранню інвалідизацію та передчасну смерть, в Україні достатньо висока: у 50% пацієнтів відзначають захворювання периферичних та коронарних артерій, у 20% — ретинопатію. За даними електронного реєстру пацієнтів із ЦД, у 2018 р. зафіксовано 3248 ампутацій кінцівок, 859 інсультів та 440 гострих інфарктів міокарда.

Застосування аналогів інсуліну та досягнення компенсації ЦД

Аналогові інсуліни виробляють шляхом хімічного синтезу, при якому змінюється структура молекули інсуліну. Вони є препаратами відносно нового покоління в терапії пацієнтів із ЦД. Так, перший аналог базального інсуліну з’явився у 2000 р. Аналогові інсуліни більш вдало імітують фізіологічну секрецію інсуліну. Їх перевага для пацієнтів полягає у більшій гнучкості, уникненні частих гіпоглікемій та зниженні ризику збільшення маси тіла.

Уперше аналогові інсуліни стали доступними для пацієнтів із ЦД у США у 1996 р. В Україні близько 15% пацієнтів застосовують аналоги інсуліну, у той час як у країнах Східної Європи (Сербія, Болгарія, Угорщина та ін.) >50% пацієнтів отримують терапію аналоговими інсулінами.

Порівняно із застосуванням людського інсуліну, пацієнти, яким призначають аналоговий інсулін, мають нижчі ризики розвитку гіпоглікемії та відповідно більше шансів досягти компенсації ЦД та уникнути розвитку ускладнень. Успішність компенсації визначається рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), який відображає середній рівень глюкози в крові за тривалий період (3 міс).

На сьогодні в Україні компенсації ЦД на рівні HbA1c ≤7% досягає лише 10% пацієнтів (рисунок). Для порівняння у країнах Європейського Союзу ефективної компенсації ЦД (≤7% HbA1c) вдається досягти майже у 40% пацієнтів.

Рисунок. Статистика ЦД 2-го типу в Україні та світі

Сучасна ін’єкційна терапія пацієнтів із ЦД

У рамках Науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога» пройшла сесія «Сучасна ін’єкційна терапія цукрового діабету. Загальна стратегія та індивідуальна тактика», спікерами якої виступили Андрій Бойко, кандидат фармакологічних наук, доцент кафедри організації і економіки фармації, технології ліків та фармакоекономіки Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, Надія Жердьова, доктор медичних наук, доцент кафедри діабетології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, та Костянтин Зуєв, кандидат медичних наук, завідувач відділення загальної ендокринологічної патології та обміну речовин Київського міського клінічного ендокринологічного центру.

Фармацевтична складова діабетології

А. Бойко у своїй доповіді висвітлив питання фармакоекономіки як складової частини діабетології. Фармакоеноміка є науковою дисципліною, яка оцінює повну вартість фармацевтичних продуктів, обслуговування та програм медичної допомоги. Оцінка всіх клінічних, економічних та гуманістичних аспектів існує для того, щоб забезпечити необхідною інформацією керівників для прийняття рішень у сфері охорони здоров’я, платників, пацієнтів, а також для отримання оптимальних результатів лікування та розподілу ресурсів.

У реформуванні системи охорони здоров’я в Україні виходить на перший план інтенсивний розвиток фармакоекономічних досліджень, а саме — оцінка стандартів лікування, розподіл бюджетного фінансування, оцінка медичних технологій, створення спеціальних переліків лікарських засобів, розроблення формулярів та реєстрація препаратів. На сьогодні у багатьох країнах світу фармакоекономічні дослідження є основою реєстрації лікарських засобів, тому що без доведення ефективності та вартості не вдасться зареєструвати препарат. Однак в Україні цього поки немає.

Основні об’єкти фармакоекономічних досліджень:

1. Ефективність медичних технологій.
2. Безпека лікарських засобів.
3. Релевантні фінансові витрати:

• прямі медичні витрати — діагностика захворювання, вартість лікарських засобів на курс лікування, вартість терапевтичного моніторингу, вартість ліжко-днів у разі стаціонарного лікування, заробітна плата медичних працівників;
• прямі немедичні витрати: транспортування до лікаря, доплати за надстандартні лікарські засоби/послуги, доплата за медичні допоміжні засоби та матеріали, спеціальний одяг/взуття, дієта;
• непрямі витрати: зниження заробітної плати, зниження рівня життя та ін.

Дані для проведення фармакоекономічних досліджень отримуються вченими з різних джерел. Наприклад, для визначення ефективності лікарських засобів дослідники беруть результати рандомізованих досліджень, або ж дослідження реальної клінічної практики. На сьогодні у світі поки не існує загальноприйнятої методики підрахунку даних фармакоекономічних досліджень.

Основні методи фармаекономічного аналізу:

• вартість — ефективність або витрати — ефективність;
• інкрементальний показник ефективності витрат;
• вартість — користь або витрати — корисність;
• вартість захворювання.

Спікер навів результати декількох фармакоекономічних досліджень щодо вартості лікування різними видами інсуліну, в яких використаний метод аналізу вартості захворювання. Так, в результаті досліджень «Порівняльний аналіз вартості лікування інсулінозалежних пацієнтів у Болгарії» (2013) та «Вартість госпіталізації через мікросудинні та макросудинні ураження у пацієнтів із ЦД 1-го та 2-го типів у Болгарії» (2015) виявлено, що:

• вартість госпіталізацій пацієнтів із ЦД 2-го типу є вищою, ніж пацієнтів із ЦД 1-го типу;
• вартість лікування макросудинних ускладнень вища, ніж мікросудинних, за рахунок високої поширеності артеріальної гіпертензії;
• мікро- та макросудинні ускладнення збільшують прямі медичні витрати та впливають на загальну вартість захворювання;
• поганий контроль ЦД збільшує витрати на лікування;
• застосування аналогового інсуліну приводить до зниження інших витрат у системі охорони здоров’я.

А. Бойко приділив увагу іншому методу фармакоекономічних досліджень — мінімізації вартості, суть якого полягає у визначенні переваг вартості різних (двох і більше) однаково ефективних схем фармакотерапії. У дослідженні «Економічні аспекти застосування аналогів інсуліну другого покоління при цукровому діабеті 2-го типу» (2019) вчені порівнювали ефекти інсуліну гларгіну (300 Од./мл) та інсуліну деглюдеку (100 Од./мл), взявши за основу матеріали дослідження BRIGHT. У результаті виявлено, що при однаковому рівні глікемічного контролю інсулін гларгін-300 забезпечує нижчий ризик розвитку гіпоглікемії, ніж інсулін деглюдек, у період титрації. Водночас проведено оцінку вартості аналогів інсуліну, в результаті якої визначено, що середні витрати на 24-тижневе лікування інсуліном деглюдек 100 Од./мл на 77,3% вищі, ніж при лікування інсуліном гларгін-300.

Наступним способом застосування фармакоекономічного підходу у сфері охорони здоров’я спікер розглянув метод впливу на бюджет. Суть методу полягає у визначенні рівня впливу (економії або додаткових витрат) впровадженої схеми фармакотерапії на статті бюджетів різних рівнів за певний період після впровадження. Як приклад він навів дослідження «Оцінка використання інсуліну та співвідношення ціни і якості при цукровому діабеті 1-го та 2-го типу у Великобританії» (2013), в якому продемонстровано вплив на бюджет Великобританії переходу з аналогових інсулінів на нейтральний протамін Хагедорна (НПХ) інсулін. Для аналізу дослідники розглянули 161 відповідне дослідження та проаналізували витрати при застосуванні інсулінів на 1 рік. Так, станом на 2013 р. загальні витрати на лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу становили 3 млрд 901 млн фунтів, а витрати на лікарські засоби — 397 млн фунтів. Далі вчені змоделювали ситуацію, коли всі пацієнти з ЦД 2-го типу перейшли з більш високовартісних аналогів інсуліну на НПХ-інсулін. Отримано значне зниження короткострокових витрат на лікування — 26 млн фунтів на рік. Однак поряд з цим модель показала, що в перспективі загальні витрати на лікування цих пацієнтів збільшуються на 284 млн фунтів, тобто в результаті видатки на лікування пацієнтів зростуть у десятки разів.

Ефективність інсулінотерапії

Н. Жердьова виступила на тему «Практичні аспекти досягнення ефективності інсулінотерапії». Вона зазначила, що ендокринологи, призначаючи НПХ-інсулін пацієнтам із ЦД, не замислюються про економічну складову інсулінотерапії. Адже, обираючи будь‑яку схему фармакологічної терапії, ендокринолог вирішує питання щодо балансу між компенсацією глікемії у пацієнта, який перебуває на інсулінотерапії, та ризиком розвитку гіпоглікемічного стану і його ускладнень.

Жорсткий контроль гіпоглікемії полягає у зниженні ризику ускладнень ЦД: інфаркту міокарда — на 14% та мікросудинних уражень — на 37%. Щодо 10-річного прогнозу, пов’язаного з ризиком ускладнень ЦД та розвитком гіпоглікемій, відбувається зниження захворюваності на інфаркт міокарда на 15% та мікросудинних ускладнень — на 24%. Тобто, з одного боку, підвищується якість життя пацієнтів, а з іншого — підвищується вартість лікування та ризик гіпоглікемії у пацієнтів із ЦД. Так, вже після розвитку хоча б одного гіпоглікемічного стану (табл. 1), порушується комплаєнс лікування. У пацієнта розвивається страх перед титруванням інсуліну, що, відповідно, призводить до розвитку ускладнень захворювання.

Таблиця 1. Клінічний вплив нетяжкої та тяжкої гіпоглікемії

Спікер навела результати дослідження «HYPO RESOLVE» (2019), в якому пацієнтам проводили тривале моніторування глікемії за допомогою системи CGM (continuous glucose monitoring) з метою «спіймати» гіпоглікемічні стани тривалістю >15 хв, які пацієнти зазвичай не відчувають. У результаті виявлено, що з 7 або 10 гіпоглікемій на тиждень пацієнт відчуває лише 2, а інші проходять безсимптомно. Тож частота ризику гіпоглікемії зростає зі збільшенням кількості всіх подій гіпоглікемії. У дослідженнях «ADVANCE» та «ORIGIN» показано зв’язок тяжкості гіпоглікемії з підвищеним ризиком розвитку серйозних серцево-­судинних катастроф. Так, у результатах обох досліджень визначено, що гіпоглікемія підвищувала ризик клінічних катастроф, основних макросудинних подій, великих мікросудинних подій, смертності від усіх причин, серцево-судинної та аритмічної смерті.

Н. Жердьова зазначила, що ендокринологи повинні вибирати принципи терапії ЦД, базуючись на рекомендаціях Американської діабетичної асоціації/Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes — ADA/EASD) 2018 р., в яких зазначено, що необхідно вибирати препарати та режим терапії з найвищою ефективністю та найнижчим ризиком розвитку гіпоглікемії. Це особливо важливо під час вибору інсулінотерапії, яка має найвищу ефективність, але і найвищий ризик розвитку гіпоглікемії. У рандомізованих клінічних дослідженнях перевага аналогового інсуліну над НПХ-інсулінами полягає в тому, що на 25% більше пацієнтів досягають цільового рівня HbA1c <7% без задокументованої нічної гіпоглікемії та мають на 21–48% нижчі показники інших видів симптоматичної гіпоглікемії порівняно з НПХ-інсуліном.

Н. Жердьова зупинилась на дослідженні BRIGHT щодо застосування інсуліну гларгін-300 та інсуліну деглюдек-100 у пацієнтів із ЦД 2-го типу, які раніше не отримували інсулін. Продемонстровано, що пацієнти, які застосовували інсулін гларгін-300, мали нижчий ризик розвитку гіпоглікемії в період титрації та на 24% більше пацієнтів досягли контролю HbA1c <7% без гіпоглікемії, ніж при застосуванні інсуліну деглюдек-100, у період титрації.

Підводячи підсумки, Н. Жердьова зазначила, що:

• недостатній глікемічний контроль у пацієнтів, які отримують інсулін, є наслідком недостатньої дози інсуліну;
• призначення інсуліну обов’язково потребує подальшої титрації дози до досягнення глікемічних цілей;
• титрація інсуліну повинна бути максимально безпечною щодо зниження ризику гіпоглікемії;
• інсулін гларгін-300 забезпечує найнижчий ризик гіпоглікемії в період титрації серед аналогових інсулінів.

Інтенсифікація терапії пацієнтів із ЦД 2-го типу

К. Зуєв виступив з доповіддю на тему «Інтенсифікація терапії цукрового діабету 2-го типу: перша фіксована комбінація інсуліну гларгіну та агоніста рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1». Він зазначив, що 50–70% пацієнтів із ЦД 2-го типу при застосуванні базальної інсулінотерапії не досягають рівнів HbA1c ≤7% впродовж першого року лікування (табл. 2, 3), а затримка компенсації захворювання призводить до розвитку мікро- та макросудинних ускладнень.
Спікер навів результати клінічних досліджень LixiLan щодо ефективності фіксованої комбінації ліксисенатиду та інсуліну гларгін порівняно з монотерапією інсуліном гларгін. Результати дослідження показали, що фіксована комбінація дала клінічно та статистично значущі поліпшення показників HbA1c та не підвищувала частоту розвитку гіпоглікемії порівняно з монотерапією інсуліном гларгін. У дослідженні LixiLan-L більша кількість пацієнтів досягли HbA1c <7% без збільшення маси тіла та гіпоглікемії у групі фіксованої комбінації. У дослідженні LixiLan-О показано, що комбінація ліксисенатиду та інсуліну гларгін однаково ефективна як у пацієнтів з надмірною масою тіла чи ожирінням, так і з нормальною масою тіла. Також продемонстровано, що ефективність фіксованої комбінації ліксисенатиду та інсуліну гларгін не залежить від рівня декомпенсації глікемії та віку пацієнта з ЦД.

Таблиця 2. Основні цілі терапії ЦД 2-го типу (ADA 2020)

Таблиця 3. Рекомендації щодо цільових рівнів глікемії (ADA 2020)

Підсумовуючи доповідь, К. Зуєв зазначив, що на сьогодні фіксована комбінація ліксисенатиду та інсуліну гларгін дозволяє ефективно, в одній ін’єкції, вирішувати основні питання інтенсифікації терапії ЦД 2-го типу без ризиків розвитку гіпоглікемічних станів та збільшення маси тіла.

Анна Хиць,
фото Сергія Бека