Комплексный эффект препарата Танакан у пациентов пожилого возраста с дисциркуляторной энцефалопатией в сочетании с нарушением периферического кровообращения

Введение

Нынешнее столетие характеризуется неизменной тенденцией к увеличению доли людей пожилого и старческого возраста в численности населения. Если в начале ХХ в. этот процесс затрагивал лишь развитые страны, то сегодня проблема ускоренного старения охватила практически все страны мира (Чайковская В.В., 2002; Мищенко Т.С., 2007).

По данным ООН в 1950 г. количество людей пожилого возраста во всем в мире составляло 214 млн человек, в 2000 г. — 590 млн, а в 2025 г. их количество возрастет в 5 раз и превысит 1 млрд человек, тогда как население планеты за это же время увеличится в 3 раза (Чайковская В.В., 2002).

Украина также относится к наиболее демографически проблемным странам мира. По доле людей в возрасте 65 лет и старше в структуре населения наше государство занимает 11-е место среди стран мира. С 1950 г. к настоящему времени количество людей в возрасте 60 лет и старше в Украине увеличилось в 2 раза, а к 2050 г. их количество утроится (Чайковская В.В., 2002).

Основной причиной данного феномена большинство ученых считают снижение рождаемости, в результате которого уменьшается доля детей среди всего населения, а доля людей старческого возраста увеличивается. Другим фактором постарения населения, по мнению большинства демографов, является рост средней продолжительности жизни. Важную роль в этом сыграли успехи медицины и экономики, в результате чего улучшились условия жизни, изменилась структура заболеваемости и уменьшилась роль внешних факторов как причины ранней смертности (Чайковская В.В., 2002; Мищенко Т.С., 2007; 2010а; б).

Процесс демографического старения населения непосредственно связан с проблемой цереброваскулярных заболеваний. По данным официальной статистики в Украине насчитывается более 3 млн пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, причем значительную часть их составляют пациенты с хронической ишемией мозга, которая чаще обозначается как «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ) (Мищенко Т.С., 2007; 2010б). Важность проблемы ДЭ определяется неуклонным ростом заболеваемости, а также тем, что течение этой патологии у многих больных осложняется развитием острых нарушений мозгового кровообращения (транзиторных ишемических атак, мозговых инсультов), а также сосудистой деменции (Чайковская В.В., 2002; Мищенко Т.С., 2007; 2010а; б). Патогенез ДЭ обу­словлен хронической недостаточностью мозгового кровообращения вследствие атеросклеротического или диабетического поражения сосудистой стенки, артериальной гипертензии, изменения реологических свойств крови, венозного застоя, сердечной или легочной недостаточности, а также может быть обусловлен повторными острыми эпизодами дисциркуляции, проявляющимися клинически или протекающими бессимптомно (Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2004; Мищенко Т.С., 2007; 2010а; б).

Лечение ДЭ у людей пожилого возраста имеет ряд особенностей и представляет определенные трудности. Связаны они, прежде всего, с тем, что соматические и неврологические заболевания у этих больных нередко протекают атипично, что приводит к сложностям диагностики и лечения данной категории больных, а целый ряд нозологических форм присущ в основном лицам пожилого и старческого возраста. Также характерна для этой возрастной группы мультиморбидность. Это могут быть системные и генерализованные заболевания, такие как сахарный диабет (СД), атеросклероз, поражающие несколько органов и систем, или заболевания, различные по своему генезу. Часто наблюдаются состояния, когда недостаточность одной системы вызывает функциональные нарушения другой (Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2001; 2004; Мищенко Т.С., 2007; 2010а; Коркушко О.В., 2011).

Медикаментозная терапия у людей старших возрастных групп должна проводиться с большой осторожностью, с применением более низких доз, назначение нескольких лекарственных средств допустимо только в случае, если комбинация их научно и практически обоснована. При этом следует помнить, что взаимодействие лекарственных средств в организме пожилых людей — значительно более сложный процесс, чем у людей зрелого и среднего возраста. Назначение большого количества препаратов может привести как к усилению их биологической активности с возможным развитием нежелательных явлений, так и к снижению желаемого терапевтического эффекта в результате взаимодействия лекарственных средств (Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2004; Коркушко О.В., 2011).

Оптимальным выходом из сложившейся ситуации является назначение таким пациентам медикаментозных препаратов, обладающих комплексным терапевтическим эффектом и воздействующих на различные патогенетические звенья. При этом такой лекарственный препарат не должен отрицательно влиять на сопутствующие заболевания. В связи с этим в терапии ДЭ на протяжении многих лет успешно применяется препарат Танакан (компания «Ипсен Фарма», Франция). Танакан представляет собой стандартизированный и патентованный экстракт листьев Ginkgo Biloba (EGb 761) и выпускается в форме таблеток по 40 мг или питьевого раствора по 30 мл (40 мг/мл). Препарат имеет сложный химический состав, включающий более 40 активных ингредиентов, основными из которых являются флавоноидные гликозиды (24%), терпеновые соединения — гинкголиды А, В, С, J и билобалид (6%). Именно с этими соединениями связывают специфическую фармакологическую активность Танакана. Кроме того, Танакан содержит проантоцианидины и органические кислоты, которые способствуют высокой растворимости и биодоступности основных действующих компонентов препарата (Krištofiková Z. et al., 1992; Дамулин И.В., 1995; Дзяк Л.А. и соавт., 1997; Morgenstern C., Biermann E., 1997; Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2001; Наумов С.С., 2001; Andrieux S. et al., 2001; Holstein N., 2001).

Основными фармакологическими эффектами Tанакана являются: активизация процессов обмена веществ в клетках, нормализация реологических свойств крови и микроциркуляции, а также вазомоторных реакций стенок кровеносных сосудов; улучшение мозгового кровообращения; вазорегулирующее действие на венозную, артериальную и капиллярную сосудистую систему; препятствие агрегации эритроцитов (anti-sludge effect); угнетение фактора активации тромбоцитов; нормализация метаболических процессов, антигипоксическое действие на ткани; препятствие образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов клеточных мембран; выраженное противоотечное действие как на уровне головного мозга, так и на периферии; воздействие на высвобождение, обратный захват и процесс катаболизма нейромедиаторов (норадреналина, допамина, ацетилхолина) и на их способность к связыванию с мембранными рецепторами. Этими свойствами обусловлено широкое применение препарата в неврологической практике. Имеется ряд доказательств значительного терапевтического потенциала Танакана у пациентов с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения, когнитивными расстройствами, в восстановительном периоде мозгового инсульта, у лиц молодого возраста с вегетососудистой дистонией (Krištofiková Z. et al., 1992; Дамулин И.В., 1995; Дзяк Л.А. и соавт., 1997; Morgenstern C., Biermann E., 1997; Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2001; Наумов С.С., 2001; Andrieux S. et al., 2001; Holstein N., 2001).

Цель настоящего исследования — изучение комплексного действия препарата Танакан у пациентов пожилого возраста с ДЭ атеросклеротического, гипертонического, диабетического и смешанного генеза в сочетании с нарушением периферического кровообращения, а также оценка его эффективности и безопасности у этих больных.

Объект и методы исследования

В открытое несравнительное исследование были отобраны 42 пациента (29 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 62 до 83 лет с ДЭ II стадии атеросклеротического, гипертонического, диабетического и смешанного генеза, у которых имелись признаки нарушения периферического кровообращения вследствие СД и облитерирующего атеросклероза нижних конечностей (ОАНК).

В задачи работы входило:

1. Изучение эффективности и безопасности препарата Танакан у обследуемых пациентов, а также оценка влияния препарата на общее состояние больных.

2. Изучение динамики субъективных проявлений и объективной неврологической симптоматики на фоне лечения Танаканом.

3. Оценка психоэмоционального состояния и когнитивных функций у пациентов пожилого возраста с ДЭ.

4. Изучение влияния препарата Танакан на допплерографические показатели мозгового и периферического кровотока у обследованных больных.

Клинический диагноз ДЭ устанавливался в соответствии с общепринятыми критериями, которыми являются:

• наличие признаков (клинических, анамнестических, инструментальных) поражения головного мозга;
• наличие признаков острой или хронической церебральной дисциркуляции (клинических, анамнестических, инструментальных);
• наличие причинно-следственной связи между 1-м и 2-м критериями, то есть связь нарушений гемодинамики с развитием клинической, нейропсихологической и психиатрической симптоматики;
• клинические и параклинические признаки прогрессирования цереброваскулярной недостаточности.

У всех обследованных пациентов отмечались сопутствующие заболевания, по поводу которых они в течение нескольких лет наблюдались у терапевтов, эндокринологов, ангиохирургов. Так, СД 2-го типа отмечался у 31 (73,8%) больного, ОАНК — у 11 (26,2%) пациентов, ишемическая болезнь сердца — у 32 (76,2%) пациентов, артериальная гипертензия — у 30 (71,4%), мочекаменная болезнь — у 7 (16,7%), хронический холецистит — у 9 (21,4%), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии — у 3 (7,1%), хроничес­кий бронхит — у 4 (9,5%) пациентов.

Всем обследуемым пациентам был назначен препарат Танакан в суточной дозе 120 мг (1 таблетка (40 мг) 3 раза в сутки во время еды). Длительность курсового лечения составила 3 мес. Пациенты продолжали получать базовую терапию, включающую антигипертензивные, липидомодифицирующие препараты, анти­агреганты. Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1_C) y пациентов с СД, включенных в исследование, не превышал 10%, что позволило не менять гипогликемическую терапию в процессе лечения. Кроме того, часть пациентов получали соответствующее лечение по поводу сопутствующих соматических заболеваний, схема которого не менялась в ходе исследования. Пациенты не принимали какие-либо другие вазоактивные, ноотропные и психотропные препараты. Клиническое исследование завершили все 42 участника.

Для решения поставленных целей и задач исследования в работе были использованы следующие методы:

1. Оценка соматического статуса, включающая анализ жалоб больного, аус­культацию сердца, легких, измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений, проведение электрокардиографии.

2. Клинико-неврологическое обследование с применением Гериатрической шкалы клинической оценки Сандоз (Sandoz Clinical Assessment Geriatric — SCAG) (Shader R.I. et al., 1974), состоящей из 19 показателей, в соответствии с которыми оценивались не только когнитивные симп­томы, но и аффективные нарушения, соматические жалобы и возможности самообслуживания. Оценка неврологической симптоматики производилась по 7-бальной шкале, где 1 балл — отсутствие симп­тома, 2 балла — незначительные проявления, 3 балла — легкие проявления, 4 балла трактовались как средняя степень выраженности симптомов, 5–6 баллов — от умеренных до выраженных проявлений, 7 баллов — грубые проявления.

3. Нейропсихологическое обследование проводилось с использованием шкалы оценки психического состояния (Mini-Mental Scale Examination — MMSE).

4. Ультразвуковое допплерографическое (УЗДГ)-исследование магистральных артерий головы, артерий нижних конечностей, ногтевого ложа проводились на аппарате «Ultima РА» (Украина, РАДМИР) широкополосным линейным датчиком 5–12мГц в дуплексном режиме. Исследование сонных артерий включало определение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий в стандартных точках по общепринятой методике; диаметров общих (ОСА) и внутренних (ВСА) сонных артерий; степень стенозирования относительно диаметра сосуда (сужение просвета сосуда локальными атеросклеротическими бляшками <20% оценивалось как нестенозирующий атеросклероз), сужение просвета ВСА оценивалось по критерию ECST (Celermajer D.S. et al., 1994). Скоростные и спектральные параметры кровотока определялись в дуплексном режиме с автоматической оценкой параметров кровотока в ОСА, ВСА и позвоночных артериях (ПА) на экстракраниальном уровне. Оценивалась пиковая систолическая, конечная диастолическая скорость кровотока, усредненная по времени пиковая и объемная скорость кровотока (Vvol) в каждом сосуде отдельно; также мы оценивали суммарную объемную скорость кровотока в общих сонных артериях (ΣVvol ОСА), суммарную объемную скорость кровотока в позвоночных артериях (ΣVvol ПА), суммарную объемную скорость мозгового кровотока (МК) — в каротидном и позвоночном бассейнах (ΣVvol МК), индекс резистивности (RI) и пульсационный индекс (PI). Проба с потокозависимой вазодилатацией проводилась по методике D.S. Celermajer и соавторов (1994) в модификации О.В. Ивановой и соавторов (1998).

Ультразвуковое исследование передних, задних большеберцовых артерий, артерий тыла стопы проводилось по общепринятой методике с определением функционального резерва в пробе с метаболической физической нагрузкой (сгибание и разгибание стопы в течение 1 мин) в зад­них большеберцовых артериях с расчетом индексов реактивности.

Исследование кровотока ногтевого ложа проводилось в сосудах ногтевого ложа ІІІ пальца кисти по методике Г.И. Кунцевич и соавторов (2003) с расчетом числа цветовых пикселей в трех срезах.

Оценку состояния пациентов, психологический контроль, УЗДГ-исследование проводили до назначения препарата и через 3 мес от начала терапии Танаканом.

Эффективность лечения Танаканом оценивали на основании динамики выраженности характерных для ДЭ субъективных жалоб пациентов, по результатам клинического осмотра с исследованием сомато-неврологического статуса, а также с помощью гериатрической шкалы Сандоз, динамики показателей УЗДГ.

Переносимость препарата оценивали на основании субъективных ощущений пациентов и результатов объективных клинических данных.

Статистическую обработку материала проводили методами вариационной статистики с использованием критерия достоверности Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

До начала исследования пациенты предъявляли жалобы на: диффузную головную боль — у 40 (95,2%), головокруже­ние — у 29 (69,0%), шум и звон в ушах — у 24 (57,1%), шаткость походки — у 34 (81,0%), дискомфорт, боль в глазных яблоках — у 18 (42,9%), ощущение «пелены» перед глазами, «песка» в глазах — у 15 (35,7%). Также все 42 пациента отмечали повышенную утомляемость, 37 (88,1%) — снижение настроения, мотивации, 39 (92,9%) — снижение памяти. У всех 42 пациентов отмечались такие признаки нарушения периферического кровообращения, как боль в нижних конечностях, онемение в них, ощущение ползания мурашек, «резиновой подошвы», судорожных стягиваний икроножных мышц. При объективном обследовании у этих пациентов выявляли гипестезию в виде «перчаток» и «носков», истончение кожи конечностей, их похолодание, пигментные пятна, деформацию ногтей, гипотрофию мышц голеней.

В неврологическом статусе у обследованных пациентов преобладали пирамидные нарушения (оживление сухожильных и периостальных рефлексов, анизорефлексия, патологические знаки) — 85,7%, вестибулярно-атактический синдром — 76,2%, кохлеовестибулярный — 23,8%, экстрапирамидные нарушения — 19,0%, псевдобульбарный синдром — 21,4%. У 95,2% пациентов отмечались когнитивные нарушения, соответствовавшие умеренным когнитивным расстройствам — 24–25 баллов по шкале MMSE. Помимо вышеперечисленных синдромов тестирование по гериатрической шкале Сандоз позволило выявить симптомы депрессии у 33,3%, эмоциональной лабильности — у 59,5% пациентов.

Нами оценена динамика субъективных и объективных неврологических проявлений у исследованных больных через 3 мес от начала лечения препаратом Танакан.

В результате лечения препаратом Танакан клиническое улучшение состояния отмечалось у всех 42 пациентов. Достоверно уменьшилась выраженность таких субъективных симптомов, как головная боль, головокружение, шум в голове, быстрая утомляемость, отмечено объективное положительное влияние препарата на когнитивные функции пациентов. Также повысились активность, работоспособность, интерес к жизни у обследованных больных. Пациенты с нарушениями периферического кровообращения (31 человек с СД и 11 — с ОАНК) отмечали существенное уменьшение выраженности или даже полное исчезновение боли в конечностях, явлений перемежающейся хромоты, судорожных стягиваний в икроножных мышцах, парестезий, увеличение дистанции безболевой ходьбы. У них уменьшился цианоз пальцев ног, появилась тенденция к заживлению трофических язв голени. Отдельные больные отмечали повышение остроты зрения и слуха, наблюдалось снижение частоты гипертонических кризов и приступов стенокардии.

В период лечения у большинства больных отмечена положительная динамика объективной неврологической симптоматики, которая выражалась в улучшении выполнения координаторных проб, уменьшении выраженности или полном регрессе горизонтального нистагма, пирамидного синдрома, вегетативной дисфункции.

Оценка по основным пунктам гериатрической шкалы Сандоз в динамике выявила достоверное улучшение когнитивных функций, уменьшение выраженности аффективных расстройств, повышение уровня мотивации, уменьшение соматической дисфункции.

Особый интерес для нас представляло изучение влияния препарата Танакан на динамику показателей УЗДГ- исследования у обследованных больных. У всех пациентов выявлены признаки атеросклеротического поражения сонных артерий, которые проявлялись утолщением КИМ, структурной перестройкой КИМ — повышением эхогенности с полной или частичной утратой дифференцировки на слои. Средняя толщина КИМ левой ОСА составила 1,50±0,16 мм, правой ОСА — 1,33±0,13 мм.

В результате УЗДГ-исследования у 13 пациентов выявлен нестенозирующий атеросклероз, у 24 — стенозы сонных артерий <50%, у 4 человек — стенозы 50–69% (табл. 2).

Все выявленные атеросклеротические бляшки имели гетерогенную структуру. Средний показатель суммарной объемной скорости кровотока в каротидном и позвоночном бассейнах составил 689,88±65,18 мл/мин. При повторном исследовании через 3 мес достоверных различий в толщине КИМ и степени стенозирования сосудов по сравнению с исходными данными у обследованных пациентов не выявлено. Однако суммарная объемная скорость кровотока в каротидном и позвоночном бассейнах достоверно увеличилась, преимущественно за счет суммарной объемной скорости кровотока в общих сонных артериях (табл. 3).

При дуплексном сканировании нижних конечностей у пациентов с диабетической ангиопатией в задних и передних большеберцовых артериях, преимущественно в дистальных отделах, выявлены изменения стенок артерий, сужение их просвета с множественными стенозами. Существенной динамики в скоростных и спектральных параметрах кровотока в процессе лечения не выявлено. В то же время в этой группе пациентов у 19 человек до лечения выявлена положительная реакция на физичес­кую нагрузку — индекс реактивности составил 1,18±0,15. У 12 пациентов выявлена отрицательная реакция — индекс реактивности составил 0,98±0,04 (рис. 1). После лечения определялось достоверное повышение индексов реактивности в группе с сохраненной реактивностью до 1,29±0,09 и в группе со сниженной реактивностью — до 1,15±0,11, что подтверждает положительное влияние Танакана на периферический кровоток (см. рис. 1).

Рис. 1

Динамика индексов реактивности в ответ на физическую нагрузку

При УЗДГ-исследовании ногтевого ложа у пациентов с диабетической ангиопатией до лечения определялось от 3 до 7 цветовых пикселей кровотока, через 3 мес после лечения определялось увеличение числа цветовых пикселей до 9–12 в срезе. Исследование ногтевого ложа на фоне лечения Танаканом выявило значительное улучшение показателей состояния микроциркуляторного русла по сравнению с исходным.

Положительная динамика наблюдалась также при проведении пробы потокозависимой вазодилатации. До пробы отмечалось уменьшение доли расширения плечевой артерии до 5,94% в группе пациентов с СД и до 6,86% — в группе с ОАНК. После лечения отмечалось достоверное увеличение доли расширения плечевой артерии у пациентов с СД — до 7,11% и у пациентов с ОАНК — до 10,43% (рис. 2).

Рис. 2

Динамика показателей расширения плечевой артерии в пробе потокозависимой вазодилатации (в процентах)

Выводы

1. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о положительном комплексном действии препарата Танакан в дозе 40 мг 3 раза в сутки в течение 3 мес у пациентов пожилого возраста с ДЭ в сочетании с нарушением периферического кровообращения.

2. Терапия Танаканом способствует улучшению не только когнитивных функций у этой категории больных, но и достоверно уменьшает выраженность таких неврологических симптомов, как головная боль, головокружение, шаткость походки, шум в голове, утомляемость. В результате лечения отмечено уменьшение как субъективных проявлений ДЭ, так и объективной неврологической симптоматики.

3. Исследование продемонстрировало положительный вазоактивный и метаболизирующий эффект Танакана как при недостаточности церебрального кровотока, так и при периферической ангиопатии у пациентов с ОАНК и диабетической микроангио­патии. Прием препарата способствовал уменьшению выраженности субъективных ощущений: онемения ног, болезненных судорожных стягиваний мышц, слабости в ногах, жжения, парестезий, увеличению дистанции безболевой ходьбы. Этот эффект был объективизирован с помощью УЗДГ.

4. Хорошая переносимость Танакана при длительном (в течение 3 мес) применении в дозе 120 мг/сут подтверждена отсутствием нежелательных побочных явлений у всех обследованных пациентов пожилого возраста с ДЭ и сопутствующей соматической патологией.

5. Учитывая комплексное влияние и практическое отсутствие побочных эффектов препарат Танакан может быть рекомендован для лечения пациентов пожилого возраста с ДЭ в сочетании с нарушением периферического кровообращения и сопутствующей соматической патологией.

Литература

• Дамулин И.В. (1995) Хроническая сосудистая мозговая недостаточность у пожилых. В кн: Тезисы докладов VII Всероссийского съезда неврологов. Нижний Новгород, № 213.
• Дзяк Л.А., Голик В.А., Рожкова И.К. (1997) Опыт использования Танакана в лечении церебральных ишемий, обусловленных патологией магистральных артерий головы в послеоперационном периоде. В кн: Тезисы докладов научно-практического симпозиума «Танакан», Киев, с. 5–6.
• Захаров В.В., Яхно Н.Н. (2001) Применение Танакана при нарушении мозгового и периферического кровообращения. Русский медицинский журнал (РМЖ), 9(15): 645–649.
• Захаров В.В., Яхно Н.Н. (2004) Когнитивные нарушения в пожилом возрасте. Фарматека, 6: 30–36.
• Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балаханова Т.В. и др. (1998) Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелий­зависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией. Кардиология, 3: 37–41.
• Коркушко О.В. (2011) Фармакотерапия в гериатрической практике. В кн.: Актуальные направления в неврологии. Материалы XIII междунар. конф., 27–29 апреля 2011 г., Судак, с. 182–196.
• Кунцевич Г.И., Покровский А.В., Шутихина И.В., Калинин А.А. (2003) Некоторые аспекты ультразвуковой диагностики артериовенозных анастомозов ногтевого ложа верхних конечностей. Ультразвуковая и функциональная диагностика, 1: 111–116.
• Мищенко Т.С. (2007) Современные подходы к лечению больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 11(1): 5, 21.
• Мищенко Т.С. (2010а) Достижения в области сосудистых заболеваний головного мозга за последние 2 года. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 5(234): 12–13.
• Мищенко Т.С. (2010б) Эпидемиология мозговых инсультов в Украине. В кн.: Инсульт и цереброваскулярные заболевания. Материалы Второго национального конгресса, 3–5 ноября 2010 г., Киев, с. 5–6.
• Наумов С.С. (2001) Результаты применения Танакана у больных хронической артериальной недостаточностью сосудов нижних конечностей в условиях поликлиники. В кн.: Танакан: опыт применения в медицинской практике в странах СНГ. Москва, с. 73–74.
• Чайковская В.В. (2002) Проблема ускоренного старения в цифрах и фактах. Семинар «Ускоренное старение населения Украины: причины и пути профилактики». Институт геронтологии АМН Украины, Медицинское интернет-издание www.likar.info, 18 сентября 2002 г., Киев (www.likar.info/coolhealth/article-43447-problema-uskorennogo-stareniya-v-tsifrah-i-faktah/).
• Andrieux S., Amouyal K., Renish W. et al. (2001) The consumption of vasodilators and Ginkgo biloba (Egb 761) in a population of 7598 women over the age of 75 years. Research and practice in Alzheimer’s disease, 5: 57–68.
• Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al. (1994) Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J. Am. Coll. Cardiol., 24(6): 1468–1474.
• Holstein N. (2001) Ginkgo special extract EGb 761 in tinnitus therapy. An overview of results of completed clinical trials. Fortschr. Med. Orig., 118(4): 157–164.
• Krištofiková Z., Benešová O., Tejkalová H. (1992) Changes of high-affinity choline uptake in the hippocampus of old rats after long-term administration of two nootropic drugs (tacrine and Ginkgo biloba extract). Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 3(5–6): 304–307.
• Morgenstern C., Biermann E. (1997) Ginkgo Spezialextrakt EGb 761 in der Behandlung des Tinnitus aurium. Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrolleirten Studie. Fortschr. Med., 115(4): 7–11.
• Shader R.I., Harmatz J.S., Salzman C. (1974) A new scale for clinical assessment in geriatric populations: Sandoz Clinical Assessment — Geriatric (SCAG). J. Am. Geriatr. Soc., 22(3): 107–113.

0

• Карта
• Купить
• Корзина