Неантиаритмические препараты с антиаритмической активностью
Профессор Олег Сычев, заведующий отделом аритмий сердца Государственного учреждения (ГУ) «Национальный научный центр (ННЦ) «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» Национальной академии медицинских наук (НАМН) Украины», представил данные популяционного исследования, свидетельствующие о том, что пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП) нередко имеют коморбидную патологию. Так, у них наиболее часто отмечается ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), их сочетание, ревматическая болезнь сердца, миокардиофиброз и др.
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology — ESC), пациентам с сердечной недостаточностью (СН) и сниженной фракцией выброса, АГ, особенно с гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), рекомендовано назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). Результаты исследования LIFE свидетельствуют о том, что лозартан в сравнении с атенололом на 33% уменьшает количество впервые возникших случаев мерцательной аритмии у пациентов с АГ и гипертрофией ЛЖ. По мнению докладчика, необходимо уделять внимание не только ФП, но и ее осложнениям, одним из которых является инсульт. Показано, что при применении лозартана у пациентов с ФП на 49% снизился риск инсульта.
О. Сычев отметил, что неотъемлемым условием предупреждения ФП, эффективной профилактики возникновения рецидивов ФП и сердечно-сосудистых осложнений на фоне ФП у больных АГ является достижение и удержание целевого уровня артериального давления (АД). Целевой уровень АД — <130/80 мм рт. ст., пульсового давления — ≤50 мм рт. ст. (по данным офисных измерений). Пациентам с АГ и нарушениями ритма антигипертензивную терапию рекомендовано начинать с двухкомпонентной фиксированной комбинации, основу которой составляет БРА. При неэффективности следует назначать трехкомпонентную фиксированную комбинацию (БРА + блокатор кальциевых каналов (БКК) + тиазидный/тиазидоподобный диуретик).
Следует помнить, что у больных АГ гипертрофия ЛЖ является патогенетической основой развития ФП, что обусловливает целесообразность динамического наблюдения за величиной индекса массы миокарда ЛЖ и размером левого предсердия (хотя бы один раз в год необходимо делать эхокардиографию). При гипертензивном кризе препаратом выбора у пациентов, которые находятся не в стационаре, является каптоприл, обусловивший снижение общей смертности и внезапной аритмической кардиальной смерти.
О. Сычев подробно рассказал о неантиаритмических препаратах, обладающих антиаритмическим действием. В частности, механизмы антиаритмического действия иАПФ и БРА включают влияние на внутрисердечную гемодинамику, обмен электролитов, снижение уровня симпатического влияния и повышенной эктопической активности миокарда, «стабилизирующее» влияние на кардиомиоциты.
У пациентов с ФП на фоне ИБС препаратами 2-й линии терапии являются ивабрадин, нитраты длительного действия, никорандил, ранолазин, триметазидина гидрохлорид. Метаанализ 8 рандомизированных контролируемых исследований показал, что при добавлении ранолазина к амиодарону на 10 ч снижается время восстановления синусового ритма, на 23% повышается конверсия в синусовый ритм, на 33% снижается частота ФП по сравнению с контролем у больных с острым коронарным синдромом, после кардиохирургических операций и электрических кардиоверсий. Согласно резолюции Совета экспертов, ранолазин является неантиаритмическим препаратом с дополнительными антиаритмическими свойствами, обусловленными антиишемическим эффектом преимущественно за счет блокады позднего потока натрия в натриевых каналах миокарда. Данный препарат угнетает желудочковые аритмии при острой ишемии миокарда у пациентов со стабильной коронарной болезнью сердца, а также у лиц с систолической дисфункцией ишемического генеза.
В соответствии с рекомендациями ESC, пациентам с СН со сниженной фракцией выброса, у которых сохраняется симптоматика, несмотря на терапию иАПФ или БРА (при непереносимости иАПФ) и блокаторами β-адренорецепторов, рекомендовано применение антагонистов рецепторов к минералокортикоидам для снижения риска госпитализаций от СН и смерти. В частности, в исследовании EPHESUS показано, что у пациентов с СН после перенесенного инфаркта миокарда эплеренон на 15% снижал смертность от всех причин.
По данным исследования ARIC, частота развития ИБС повышается при снижении уровня магния в крови. Глюконаты магния и калия имеют протекторное влияние на митохондрии и способствуют улучшению их работы при гипоксии. В то же время глюконат магния имеет значительно больший протекторный эффект на миокард при ишемии, чем сульфат магния, что связано со способностью глюконата связывать свободные радикалы. Показано, что препараты, содержащие ионы магния и калия, улучшают энергообеспечение миокарда, восстанавливают электролитный баланс и защищают клетки. Их применение в составе комплексной терапии рекомендовано при желудочковой и предсердной экстрасистолии, а также ФП.
О. Сычев отметил, что при ФП важным является улучшение энергообеспечения миокарда. Согласно резолюции Совета экспертов, применение фиксированной комбинации L-аргинина и карнитина при ИБС — патогенетически обоснованное лечение для уменьшения нарушений метаболизма миокарда. Для базовой терапии пациентов с ИБС рекомендовано добавлять данную фиксированную комбинацию для коррекции эндотелиальной дисфункции и предупреждения развития нарушений ритма сердца.
ФП и сахарный диабет (СД): особенности терапии
Профессор Вера Целуйко, заведующая кафедрой кардиологии и функциональной диагностики Харьковской медицинской академии последипломного образования, в своем выступлении уделила внимание лечению пациентов с ФП и СД. Она отметила, что СД рассматривают как одно из заболеваний, ассоциированных с риском развития ФП. Результаты популяционного исследования свидетельствуют о том, что СД является независимым фактором риска возникновения ФП; у пациентов с СД и ФП риск сердечно-сосудистых событий и смерти значительно выше, чем у пациентов с СД без ФП. Доказано, что пациенты с ФП и СД имеют низкое качество жизни, повышенный риск инсульта, смерти и госпитализации. В сравнении с общей популяцией у пациентов с СД на 35–60% выше риск ФП.
СД также ассоциирован с воспалением, развитием фиброза в левом предсердии, гипертрофией ЛЖ. Показана связь между гипертрофией ЛЖ, инсулинорезистентностью и нарушением толерантности к глюкозе.
Согласно данным Шведского национального регистра, существуют гендерные отличия в частоте ФП у больных СД 1-го типа: ФП у мужчин с СД 1-го типа отмечается несколько чаще, чем у лиц без данного заболевания, а у женщин с СД 1-го типа ФП — на 50% чаще, чем без таковой патологии (у женщин СД чаще вызывает ФП, чем у мужчин). В соответствии с данными Дрезденского регистра, наличие СД среди пациентов с ФП составила 40%.
Следует помнить, что СД является также фактором риска тромботических осложнений и кровотечений. В Датском когортном исследовании, цель которого заключалась в изучении связи между уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и риском тромбоэмолических осложнений, установлено, что важен не только контроль HbA1c, но и длительность самого заболевания. Так, при длительности СД >10 лет контроль HbA1c на риск развития тромбоза не влияет, ≤10 лет — влияет.
Субанализ PREFER in AF registry свидетельствует о том, что пациенты с СД, находящиеся на инсулине, имеют более высокий риск инсульта или системных эмболий по сравнению с лицами с СД, не принимающими инсулин, или без данного заболевания.
Приведя результаты исследования новых оральных антикоагулянтов (НОАК), В. Целуйко отметила, что варфарин по эффективности и безопасности не является препаратом выбора у пациентов с ФП и СД, поскольку уступает НОАК и может являться причиной повреждения почечных артерий, обусловливая развитие и прогрессирование хронической болезни почек (ХБП). В свою очередь, эффективность и профиль безопасности ривароксабана широко изучены в популяциях пациентов с ФП с различной сопутствующей патологией (в том числе СД и нарушением функции почек). Так, субанализ исследования ROCKET AF свидетельствует о том, что профиль эффективности и безопасности ривароксабана в сравнении с варфарином остается благоприятным даже у пациентов с ФП и СД. Ривароксабан ассоциируется с достоверным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности по сравнению с варфарином (у пациентов с СД в исследовании ROCKET AF при применении ривароксабана наблюдалось снижение относительного риска сердечно-сосудистой смерти на 20%). Отмечено более медленное снижение клиренса креатинина у пациентов группы ривароксабана в сравнении с варфарином. Также показано достоверное снижение риска инсульта/системной эмболии при терапии ривароксабаном у пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек без повышения частоты больших и небольших клинически значимых кровотечений.
АГ и ФП: выбор тактики лечения
Профессор Сергей Коваль, заведующий отделом артериальной гипертензии и профилактики ее осложнений ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», обратил внимание на то, что среди пациентов с ФП частота АГ составляет 49–90%. Долгое время ФП связывали с постинфарктными больными, нарушением ритма сердца, стенокардией, пороками сердца, однако клиническая практика и эпидемиологические исследования показали, что ФП является прямым осложнением АГ.
Согласно рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии (European Society of Hypertension — ESH) и ESC 2018 г., факторами, влияющими на сердечно-сосудистый риск больных с АГ, являются цереброваскулярные заболевания, ИБС, СН, тяжелое заболевание почек, заболевания периферических артерий, выраженная ретинопатия, а также ФП, являющаяся непосредственным осложнением АГ.
С. Коваль отметил, что длительно персистирующая и постоянная ФП в 90% случаев наблюдается при АГ 3-й степени или резистентной АГ, длительном течении заболевания, выраженном ремоделировании ЛЖ, при дилатации левого предсердия, диастолической дисфункции 1–3-й степени, СН с сохраненной фракцией выброса. Пароксизмальная и персистирующая формы в 50–60% наблюдаются при АГ 2–3-й степени, длительном течении, ремоделировании ЛЖ с/без диастолической дисфункции 1-й степени, отсутствии дилатации левого предсердия, сохраненной фракции выброса (часто без сопутствующей стенокардии).
Частота сердечно-сосудистых событий зависит от выраженности гипертрофии ЛЖ: чем выше индекс массы миокарда ЛЖ, тем выше риск сердечно-сосудистых событий у этих пациентов. Следует помнить, что предикторами развития ФП у больных АГ являются гипертрофия ЛЖ (более мощный предиктор, чем курение, уровень АД, СД) и увеличение левого предсердия.
Говоря о первичной профилактике ФП у пациентов с АГ, докладчик отметил, что ключевыми аспектами являются адекватная терапия самой АГ с достижением целевых уровней «офисного» АД и параметров АД по данным суточного мониторирования, торможение прогрессирования гипертрофии ЛЖ, диастолической дисфункции ЛЖ и размеров левого предсердия. Важна также коррекция и профилактика прогрессирования ИБС, ожирения, синдрома обструктивного апноэ во сне, СД 2-го типа, борьба с курением, избыточным употреблением алкоголя, оптимизация физических нагрузок, ранняя диагностика и терапия клапанной болезни сердца и гиперфункции щитовидной железы.
В соответствии с рекомендациями ESH/ESC 2018 г., основная стратегия медикаментозной терапии неосложненной АГ включает:
- 1-й шаг (стартовая терапия) — двойная фиксированная комбинация (иАПФ + БКК или диуретик или БРА + БКК или диуретик);
- 2-й шаг — тройная фиксированная комбинация (иАПФ + БКК + диуретик или БРА + БКК + диуретик);
- 3-й шаг (тройная комбинация + тройная комбинация + спиронолактон или другой препарат) — при резистентной АГ следует добавить спиронолактон (25–50 мг 1 раз в сутки) или другой диуретик, блокатор α- или β-адренорецепторов. Рекомендовано также направление в специальные центры на дообследование.
Докладчик обратил внимание на то, что в рекомендациях указаны более жесткие целевые уровни офисного систолического и диастолического АД, которые необходимо внедрять, но в то же время недостаточно конкретизированы критерии переносимости.
С. Коваль отметил, что иАПФ и БРА являются базовыми компонентами антигипертензивной терапии. В частности, показано достоверное снижение гипертрофии ЛЖ при переводе на олмесартана медоксомил с других сартанов. Олмесартана медоксомил достоверно снижал необходимость новых назначений амиодарона в связи с ФП, а также риск развития ФП.
При лечении пациентов с АГ блокаторы β-адренорецепторов могут быть назначены на любом этапе при наличии соответствующих показаний (СН, стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, ФП, период беременности и кормления грудью, а также планирующие беременность женщины). В частности, исследования с небивололом показали преимущества этого препарата в коррекции центрального АД, жесткости артерий, эндотелиальной дисфункции. Данный препарат не повышает риск новых случаев СД и имеет лучший профиль побочных эффектов, чем другие блокаторы β-адренорецепторов, включая меньшее влияние на сексуальную функцию. Небиволол является препаратом выбора как в профилактике, так и в терапии при ФП у пациентов с АГ.
Говоря о профилактике инсульта у больных АГ с развившейся ФП, С. Коваль отметил, что повышение частоты инсультов/системной эмболии и больших кровотечений связано с более высоким баллом по шкале CHADS2 и HAS-BLED. Результаты исследования ROCKET AF, в которое были включены пациенты с высоким риском развития инсульта, свидетельствуют о том, что ривароксабан продемонстрировал защиту от инсульта при снижении риска жизнеугрожающих кровотечений в сравнении с варфарином. Субанализ исследования ROCKET AF продемонстрировал более медленное снижение клиренса креатинина, достоверное снижение риска инсульта и системной эмболии на фоне терапии ривароксабаном в сравнении с варфарином у пациентов с ухудшением фильтрационной функции почек.
Докладчик обратил внимание на то, что в рекомендациях ESC 2016 г. указана роль АГ в стратификации риска инсульта у пациентов с ФП. Так, как минимум два эпизода повышения АД в покое >140/90 мм рт. ст. или текущая антигипертензивная терапия являются клиническими факторами риска развития инсульта, транзиторной ишемической атаки и системной эмболии. АГ, особенно с повышением систолического АД >160 мм рт. ст. — фактор риска кровотечений у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.
У пациентов с АГ без значительных структурных заболеваний сердца для восстановления ритма рекомендовано применение пропафенона. Показано, что пропафенон per os быстрее и эффективнее купирует пароксизм ФП, чем внутривенное введение амиодарона. При необходимости противорецидивирующей терапии рекомендовано постоянное применение пропафенона в дозе 150–300 мг 3 раза в сутки.
Аритмологический пациент с сопутствующей патологией
Профессор Алексей Ханюков, заведующий кафедрой внутренней медицины № 3 ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», отметил, что распространенность ФП в популяции составляет 0,5% и повышается с возрастом (после 75 лет у каждого десятого жителя планеты устанавливают это нарушение ритма). У пациентов с ФП значительно выше риск развития тромбоэмболий и инсульта, ИБС, госпитализации, инвалидизации и смерти.
При постоянной форме ФП, с одной стороны, необходимо контролировать частоту сокращений желудочков, с другой — не следует забывать о профилактике тромбоэмболических осложнений. В соответствии с рекомендациями ESC, у пациентов с ФП предпочтительно назначение НОАК (выбор в пользу того или иного препарата осуществляется в зависимости от количества баллов по шкале CHA2DS2-VASc).
Говоря о НОАК, докладчик привел результаты исследования ROCKET AF, в котором ривароксабан продемонстрировал свои преимущества перед варфарином в плане профилактики тромбоэмболических осложнений, а также достоверного снижения риска развития кровотечений в жизненно важных органах, внутричерепных и фронтальных кровотечений. В данное исследование были включены тяжелые пациенты, которые часто отмечаются в реальной клинической практике: у 63% — СН, у 40% — СД, у 52% — инсульт/транзиторные ишемические атаки в анамнезе.
В структуре сердечно-сосудистой смертности пациентов с ФП удельный вес занимают внезапная коронарная смерть, инфаркт миокарда, СН, ишемический инсульт, кровотечения, другая сердечно-сосудистая патология. ФП ассоциируется почти с двукратным повышением риска инфаркта миокарда. По мнению докладчика, ривароксабан является препаратом выбора у пациентов с хронической ИБС, поскольку это единственный НОАК с доказанным позитивным сердечно-сосудистым профилем (на 22% снижает риск инфаркта миокарда).
В исследовании REVISIT-US изучали эффективность и профиль безопасности апиксабана, дабигатрана и ривароксабана в сравнении с варфарином у пациентов с ФП без инсульта или с транзиторной ишемической атакой в анамнезе. Показано, что ривароксабан превосходил варфарин. Аналогичные результаты получены и у пациентов с ФП с инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе.
А. Ханюков обратил внимание на то, что 65% пациентов с клапанной ФП имеют нарушение функции почек, которое ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и смерти. При этом следует помнить, что нарушение функции почек может прогрессировать (скорость прогрессирования зависит от балла по шкале CHA2DS2-VASc). Варфарин может оказывать негативное влияние на функцию почек с течением времени. Даже на ранних стадиях ХБП может наблюдаться дефицит витамина К. Применение варфарина может способствовать развитию или дальнейшему усугублению дефицита витамина К и приводить к кальцификации сосудов, в том числе почечных артерий. Это, в свою очередь, приводит к снижению функции почек, повышению концентрации препарата в плазме крови и риска развития кровотечения. Пациентам с ФП и ХБП рекомендована редуцированная доза (15 мг) ривароксабана. Показано, что ривароксабан достоверно снижает скорость прогрессирования нарушения функции почек у пациентов с ФП, в 2 раза снижает риск инсульта в сравнении с антагонистом витамина К у пациентов с ФП и ухудшающейся фильтрационной функцией почек. В реальной практике подтвержден благоприятный профиль данного препарата в отношении показателей почечной функции.
А. Ханюков подчеркнул, что при назначении терапии следует учитывать ее потенциальное влияние на риск сердечно-сосудистых событий. Как правило, 72% пациентов с ФП имеют АГ, 46% — СН, 32% — ИБС, 21% — СД, 14% — цереброваскулярные заболевания, 15% — ХБП.
Согласно рекомендациям ESH/ESC 2018 г., медикаментозная терапия при АГ и ФП должна начинаться с двойной комбинации препаратов (монотерапия практически не используется), при неэффективности — тройной комбинации препаратов. При выборе антигипертензивного препарата предпочтение, по мнению докладчика, следует отдавать иАФП, в частности рамиприлу, оказывающему антигипертензивный и антиатеросклеротический эффект.
Важным является примение гиполипидемической терапии. Известно, что снижение на 50% уровня холестерина липопротеидов низкой плотности обеспечивает стабилизацию атеросклеротического процесса. Результаты исследования ASCOT-LLA свидетельствуют о том, что на фоне приема аторвастатина на 36% снизился риск инфаркта в первые месяцы лечения у пациентов с АГ без ИБС, на 27% — риск инсульта. В исследовании GREACE применение аторвастатина у пациентов с ИБС ассоциировалось со снижением риска кардиоваскулярной смерти на 47%, общей смерти — на 43%, инфаркта миокарда — на 59%, инсульта — на 47%.
В исследование ARMYDA-3 были включены 200 пациентов, получавшие аторвастатин на протяжении 7 дней перед операцией, не имеющие в анамнезе лечения статинами и случаев ФП. У данной категории пациентов при терапии аторвастатином значительно снизился риск развития послеоперационной ФП. У пациентов с дилатационной кардиомиопатией на фоне применения аторвастатина снизился уровень мозгового натрийуретического пептида и повысилась фракция выброса ЛЖ.
А. Ханюков отметил, что при постоянной форме ФП и СН важен контроль частоты сокращений желудочков. С этой целью таким больным назначают блокаторы β-адренорецепторов, в частности небиволол, обладающий сверхвысокой В1-селективностью, который можно применять при ангиоспазмах, бронхообструкции, нарушении липидного обмена. У пациентов с выраженной хронической СН целесообразно также применение карведилола. Так, в исследовании CAPRICORN у пациентов с инфарктом миокарда и дисфункцией ЛЖ при применении карведилола отмечалось снижение смертности на 23%, а также новых случаев ФП. Применение карведилола позволило снизить на 35% риск общей смертности и на 24% — риск госпитализации по любой причине.
Конференция вызвала большой интерес среди практикующих врачей, подтвердив необходимость проведения подобных мероприятий в дальнейшем.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
Марина Колесник,
фото автора
