Зменшення вираженості болю та запалення, пов’язаних із хронічним болем у нижній ділянці спини, при використанні продукту лікувального харчування Терамін*

Вступ

Діагностика та керування перебігом болю у спині — складне завдання для лікарів загальної практики та вузьких спеціалістів. Встановлення етіології буває нелегким і часто проблематичним, а лікування може спричинити серйозні й потенційно небезпечні для життя побічні ефекти. У деяких осіб лікування часто може помірно впливати на природну динаміку захворювання (Williams C. et al., 2012; Goodman D.M. et al., 2013; Morimoto D. et al., 2013). Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) часто призначають для лікування пацієнтам із хронічним болем у спині, у той час як вони лише помірно ефективні для зменшення вираженості болю (White A.P. et al., 2011; Casazza B.A., 2012; Gore M. et al., 2012; Peniston J.H., 2012) і пов’язані зі значними побічними ефектами. Міорелаксанти та опіоїдні анальгетики демонструють обмежену ефективність і можуть спричиняти седацію, запор або призводити до зловживання. Новіші протиепілептичні засоби та інгібітори зворотного захоп­лення серотоніну-норадреналіну зменшують вираженість болю, але мають обмеження щодо застосування. Фізична терапія та інші місцеві методи можуть збільшити фінансові затрати на лікування та потребувати значних витрат часу пацієнта.

Виснаження нейромедіаторів (Coull J.T. et al., 2012; Croxson P.L. et al., 2012; Lemaire N. et al., 2012; Miyamoto H. et al., 2012; Hernandez L.F. et al., 2013; McCall T. et al., 2013; Mette C. et al., 2013) та пов’язана з ним стомлюваність синапсу (Stalberg E., 1980; Mayer R.F., 1982; Lnenicka G.A., Atwood H.L., 1989; Wen G. et al., 2009; Enoka R.M. et al., 2011; Lotrich F.E. et al., 2011; Ablin J.N. et al., 2012; Serra A. et al., 2012) можуть призводити до станів хронічного болю. Виснаження нейромедіаторів зумовлене підвищенням швидкості метаболізму прекурсорів та недостатнім надходженням прекурсорів з раціону. Можливість посилення виробництва нейромедіаторів, пов’язаних із больовими синдромами, має багатофакторні обмеження, зокрема недостатність незамінних амінокислот у раціоні та збільшення швидкості обігу амінокислот, необхідних для виробництва нейромедіаторів за таких умов (Bongiovanni R. et al., 2012; Demjaha A. et al., 2012; Dong X.Y. et al., 2012; Fernstrom J.D., 2012; Coppola A. et al., 2013; Crockett M.J. et al., 2013). У табл. 1 показано, як Терамін, суміш амінокислот 68405-1 (AAB), вирішує проблему такої недоступності. До того ж, амінокислоти дезамінуються печінкою на >99% перед перетином гематоенцефалічного бар’єра та можуть не захоплюватися відповідним нейроном. Після потрапляння до нейрону аденозинове гальмо має відпускатися, а ослаблення ефекту за декілька тижнів є поширеним явищем. Інші фактори, такі як тривале застосування фармацевтичних засобів, також виснажують нейромедіатори нервових клітин (Asakura M. et al., 2000; Adell A., 2004; Barkan T. et al., 2006; Arnold L.M. et al., 2008; Barton D.A. et al., 2008; Bano S. et al., 2010).

Попередні спроби (Wurtman R.J. et al., 1980; Caston J.C., 1987; Blum K. et al., 1988; Javitt D.C., Zukin S.R., 1990) модифікувати нейрохімію мозку були зосереджені на окремих нейромедіаторах, таких як серотонін або гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), і не включали розгляд вторинних проблем. Цей підхід не дозволяв впоратися зі складністю комплементарних нейромедіаторів та їхнім впливом на сприйняття пацієнтами болю і страждань. ААВ — запатентований рецептурний продукт лікарського харчування, який водночас посилює декілька нейромедіаторів, які беруть участь у модуляції та сприйнятті болю, забезпечуючи прекурсори нейромедіаторів у вигляді амінокислот (див. табл. 1) (Shell W.E. et al., 2012). За допомогою 5-етапного процесу ААВ запобігає дезамінуванню печінкою, сприяє абсорбції у відповідному ней­роні, перетворенню на нейромедіатор, звільненню аденозинового гальма та запобігає послабленню ефекту. Продукти лікарського харчування (Morgan S.L., Baggott J.E., 2006) — це продукти зі спеціальною рецептурою для специфічного дієтичного керування перебігом захворювання чи розладу, що має особливі харчові потреби. Розлади засвоєння поживних речовин, спричинені болем, призводять до порушення метаболічної рівноваги. Поживні речовини та інші дієтичні інгредієнти в ААВ — це спеціально відібрані та оброблені молекулярні комплекси, отримані з харчових продуктів. Ці компоненти мають науково підтверджені властивості, які підтримують клітинні або фізіологічні функції, необхідні для відновлення метаболічної рівноваги, підібрані за складом, щоб стимулювати продукцію нейромедіаторів у цільових клітинах. Результати клінічних випробувань свідчать про те, що ААВ ефективно знижує вираженість та модифікує біль без помітних побічних ефектів. ААВ водночас стимулює продукцію таких нейромедіаторів, як серотонін, ГАМК, оксид азоту (NO), глутамат і гістамін.

У попередньому дослідженні, в якому порівнювали ААВ і напроксен у низькій дозі, як у групі застосування продукту лікувального харчування ААВ, так і групі комбінованої терапії (ААВ + напроксен) показано статистично значуще покращення функціональності порівняно з монотерапією напроксеном (p<0,05) у контрольний момент часу на 28-й день. Крім того, в групі монотерапії напроксеном встановлено значне підвищення рівня C-реактивного білка (СРБ) (маркер гострої фази запалення), аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази порівняно з іншими групами. Монотерапія ААВ або комбінація ААВ + напроксен не продемонстрували суттєвих змін у функції печінки чи аналізах щодо запалення, потенційно пом’якшуючи ефекти, які спостерігали при монотерапії напроксеном. ААВ, як з’ясувалося, ефективний у зменшенні вираженості болю в спині, не спричиняє жодних значних побічних ефектів і може стати безпечною альтернативою існуючим методам терапії (Shell W.E. et al., 2012).

У поточному дослідженні порівнювали ААВ з НПЗП у низькій дозі при купіруванні хронічного болю в нижній ділянці спини, що визначали як біль, який тривав понад 6 міс і був присутній принаймні 5 із 7 днів на тиждень. НПЗП застосовували у низькій дозі, оскільки вважали, що використання суто плацебо не є доцільним у дослідженні хронічного болю, водночас автори намагалися не наражати пацієнтів на ризики, пов’язані із застосуванням НПЗП у повній дозі.

Ібупрофен (неселективний інгібітор циклооксигенази-1 та -2) — найчастіше застосовуваний та призначуваний НПЗП (Peniston J.H., 2012; Goodman D.M. et al., 2013; Morimoto D. et al., 2013). Він має виражені анальгезивний та жарознижувальний ефекти, незважаючи на те що його протизапальні властивості слабші, ніж у деяких інших НПЗП. Ці ефекти пов’язані з гальмуючою дією на циклооксигеназу, яка бере участь у синтезі простагландинів. Останні відіграють важливу роль у виникненні болю, запалення та лихоманки (Casazza B.A., 2012). У дослідженні вивчали ефективність і переносимість ААВ у пацієнтів із хронічним болем у спині порівняно з ібупрофеном та комбінацією ААВ + ібупрофен.

Об’єкт і методи дослідження

У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні за участю 122 пацієнтів віком 18–75 років порівнювали монотерапію ібупрофеном (400 мг/добу), AAB (2 капсули по 355 мг 2 рази на добу) або комбіноване застосування ібупрофену (400 мг на добу) + ААВ (2 капсули по 355 мг 2 рази на добу) протягом 28 днів. Під час візиту 1-го дня пацієнтів рандомізували на три групи:

1) 2 капсули AAB 2 рази на добу з одним плацебо ібупрофену;

2) ібупрофен (400 мг 1 раз на добу) з двома плацебо AAB 2 рази на добу;

3) 2 капсули AAB 2 рази на добу з ібупрофеном (400 мг 1 раз на добу).

Активні таблетки та плацебо ібупрофену, а також активні капсули та плацебо AAB були ідентичними.

Під час візитів на 7-й та 14-й день проведено оцінку за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) та застосування лікарських засобів пацієнтами. Під час візиту на 28-й день заповнено опитувальники за шкалою Роланда — Морріса та індексом інвалідизації Освестрі, проведено оцінку за ВАШ та застосування лікарських засобів пацієнтами. Знову взяли кров для визначення СРБ, загального аналізу крові та біохімічного аналізу крові.

Критерії включення

Пацієнтів визначали у 8 окремих клінічних центрах, які відібрані за допомогою незалежної контрактної дослідної організації, що надає досвідчених фахівців для відбору до клінічних досліджень. До дослідження включені чоловіки та невагітні жінки, які не годували грудьми, віком 18–75 років. Для включення у дослідження у пацієнтів мав бути наявний біль у спині тривалістю >6 тиж, який відзначали протягом 10 із 14 днів перед скринінгом. Були включені пацієнти з показником за шкалою Роланда — Морріса 40 зі 100 мм за ВАШ. Пацієнти мали застосовувати анальгезивний засіб для усунення болю принаймні 4 з останніх 7 днів і принаймні 10 днів протягом останнього 1 міс до початку дослідження. Ті, хто приймав НПЗП від болю, мали припинити застосування протягом періоду вимивання, відповідно до графіка 5 періодів напіввиведення лікарського засобу. Якщо пацієнти проходили фізичну терапію від болю в спині, терапія мала бути стабільною принаймні за 3 тиж до початку дослідження і залишатися незмінною протягом усього дослідження. Якщо пацієнти застосовували психоактивні лікарські засоби, які могли мати анальгезивний ефект (наприклад антидепресанти чи протисудомні засоби), терапія мала бути стабільною щонайменше за 3 міс до початку дослідження. Чоловіки та жінки фертильного віку мали застосовувати належні засоби контрацепції, жінки не мали бути вагітними та не допускали запліднення протягом усього періоду дослідження. Вибрані пацієнти були готові взяти участь в усіх клінічних візитах під час проведення процедур, пов’язаних із дослідженням, включаючи необхідний період вимивання анальгетиків або протизапальних засобів перед першою рандомізацією. Нарешті, пацієнти погодилися застосовувати ацетамінофен як резервну терапію.

Критерії невключення

У дослідження не включали пацієнтів, які не володіли вільно англійською мовою; зазнали хірургічного втручання протягом попередніх 6 міс; з неврологічними порушеннями; з переломом хребта протягом останнього року; які застосовували кортикостероїди перорально, внутрішньом’язово чи шляхом ін’єкції у м’які тканини протягом 1 міс перед скринінгом; які щоденно застосовували понад 325 мг ацетилсаліцилової кислоти при розладах, що не належали до групи артриту, а для будь-якого застосування лікарського засобу була потрібна стійкість протягом 1 міс до скринінгу; які мали в анамнезі кровотечу зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ), виразку шлунка або дванадцятипалої кишки; яким протягом 3 міс перед скринінгом здійснювали епідуральну ін’єкцію; з анамнезом зловживання алкоголем або психоактивними речовинами, неконтрольованими чи нестабільними тяжкими серцево-судинними, легеневими, шлунково-кишковими, урогенітальними, ендокринними, неврологічними або психічними розладами; які брали участь у попередньому клінічному дослідженні протягом 1 міс до скринінгу для поточного дослідження; які застосовували облікові лікарські засоби чи опіатні анальгетики протягом 5 днів протягом 1 міс перед скринінгом.

Результати

Серед учасників трьох груп не виявлено статистичної різниці щодо болю в спині, запаленні чи будь-яких змінних ефективності та безпеки, які оцінювали на вихідному рівні (табл. 2) відповідно до первинних кінцевих точок показника за шкалою Роланда — Морріса та індексом інвалідизації Освестрі. На 28-й день (табл. 3) показники оцінки болю в групах ААВ та комбінованої терапії (ААВ + ібупрофен) були значно та статистично значуще покращені порівняно із групою ібупрофену (p<0,05). Показник за шкалою Роланда — Морріса знизився на 63,1% (рис. 1), індекс інвалідизації Освестрі знизився на 62,15% (рис. 2) між вихідним рівнем та 28-м днем у групі ААВ + ібупрофен. У групі монотерапії ААВ показник за шкалою Роланда — Морріса знизився на 50,3%, індекс інвалідизації Освестрі зменшився на 41,91% між вихідним рівнем та 28-м днем. Таким чином, при застосуванні ААВ як первинної терапії або як допоміжної терапії до ібупрофену вираженість болю у нижній ділянці спини значно зменшувалася. Монотерапія ібупрофеном не мала помітного впливу на хронічний біль у спині протягом 28 днів. Аналогічні результати спостерігали за ВАШ.

Рис. 1. Відсоткова зміна за шкалою Роланда — Морріса з 1-го по 28-й день

Рис. 2. Відсоткова зміна за індексом інвалідизації Освестрі з 1-го по 28-й день

Вторинні кінцеві точки включали рівні СРБ, IL-6 та амінокислоти у плазмі крові на 28-й день порівняно з вихідним рівнем (рис. 3, 4). У групі монотерапії ібупрофеном рівень СРБ підвищився на 60,1% (р<0,001), IL-6 — на 12,65% (p<0,001). У групі монотерапії ААВ рівень СРБ знизився на 47,05% (р<0,05), IL-6 — на 23,55% (р<0,01). У групі терапії ААВ + ібупрофен рівень СРБ знизився на 35,99% (р<0,001), IL-6 — на 43,1% (p<0,001). Амінокислоти плазми крові аналізували методом рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (рис. 5). Аналіз мав дисперсію ±5%. Рівні аргініну на 1-й день становили 13,5, на 28-й день — 21,8 мкг/мл (норма — 30 мкг/мл), серину — 5,4 та 17,8 мкг/мл (норма — 21,5 мкг/мл), гістидину — 6,2 та 14 мкг/мл (норма —15,2 мкг/мл), триптофану — 4,1 та 17 мкг/мл (норма — 19,5 мкг/мл) відповідно. Застосування препарату прориву було високостатистично значно нижчим у групі ААВ та комбінації ААВ + ібупрофен порівняно із групою ібупрофену (рис. 6).

Рис. 3. Відсоткова зміна рівня СРБ з 1-го по 28-й день

Рис. 4. Відсоткова зміна рівня IL-6 з 1-го по 28-й день

Рис. 5. Концентрації амінокислот у плазмі крові, розраховані на 1-й та 28-й день у 44 зі 122 пацієнтів

Рис. 6. Застосування необхідного препарату прориву статистично значуще у групі AAB порівняно з монотерапією ібупрофеном

Протягом 28-денного дослідження побічних ефектів або ускладнень у жодній групі не виявлено (табл. 4). У цій когорті не спостерігали жодних побічних ефектів з боку ШКТ (див. рис. 6).

Обговорення

Біль у спині — поширена проблема, яка стосується близько 90% людей упродовж усього життя. НПЗП — найчастіше застосовувані лікарські засоби у лікуванні пацієнтів із болем та запаленням. Однак їхнє використання обмежене несприятливими побічними ефектами, зокрема токсичністю щодо ШКТ. Чимало небажаних явищ пов’язані з дозою.

Поточна рекомендація Американського геріатричного товариства (American Geriatrics Society) полягає в обмеженні чи навіть вилученні НПЗП із застосування у пацієнтів віком >65 років. У цій групі населення найчастіше діагностують остеоартрит, біль у спині та стеноз хребта. Хоча вони найбільше наражаються на ризик розвитку небажаних явищ, найчастіше їхньою єдиною альтернативою НПЗП є наркотичні препарати, які спричиняють додаткові побічні ефекти та ризики.

Новим класом лікарських засобів є НПЗП із прекурсорами, що виробляють NO (NO-НПЗП). Показано, що ці сполуки зберігають протизапальну, знеболювальну та жарознижувальну активність зі зниженою токсичністю щодо ШКТ. Показано, що застосування NO-фрагмента молекули з НПЗП інгібує проліферацію T-клітин in vitro та продукцію цитокінів. Деякі моделі NO-НПЗП продемонстрували захист ШКТ. ААВ виробляє NO подібно до NO-НПЗП (Cheng H. et al., 2012). Зазначимо, що триптофан спричиняє підвищення здатності тромбоцитів до агрегації, а продукція NO у ШКТ, як відомо, зменшує ерозію слизової оболонки, спричинену НПЗП.

Лікарська форма амінокислоти (ААВ) прекурсорів нейромедіаторів, застосовувана у поточному дослідженні, призначена викликати нейротрансмітерну продукцію нейромедіаторів, які модулюють ноцицепцію та запалення (Shell W.E. et al., 2012). Прекурсори серотоніну, NO, гістаміну та ГАМК постачаються у цій лікарській формі у вигляді 5-гідрокситриптофану, аргініну, гістидину та глутаміну відповідно.

Щоб перевірити гіпотезу про те, що синдроми хронічного болю у спині пов’язані з дефіцитом амінокислот, який виникає внаслідок збільшення потреби в амінокислотах, що не може бути задоволена за допомогою нормального харчування, виміряли концентрації амінокислот у плазмі крові на 1-й та 28-й день. Рівні амінокислотних прекурсорів нейромедіаторів у крові пацієнтів, які отримували ААВ, у 1-й день були більше ніж на два стандартних відхилення нижче середнього значення для здорових пацієнтів. Таким чином, у цій когорті пацієнтів із хронічним синдромом болю в нижній ділянці спини відзначають дефіцит амінокислотних прекурсорів у плазмі крові, що важливо для нейромедіаторів, які знижують інтенсивність хронічного болю. Оскільки ці пацієнти отримували нормальне харчування, дані дослідження свідчать про те, що лише нормальне харчування не може забезпечувати потребу в амінокислотах при хронічному синдромі болю в спині. Схоже, не існує жодних інших досліджень, які встановлюють недостатність надходження нейромедіаторів, пов’язаних із болем, з раціону пацієнта.

У пацієнтів, в яких підвищився рівень амінокислот у крові у відповідь на введення ААВ протягом 28 днів, виявили зменшення вираженості болю за шкалою Роланда — Морріса, симптомів інвалідизації — за індексом інвалідизації Освестрі та запалення, яке вимірювали шляхом зниження рівня СРБ. У пацієнтів, які застосовували ібупрофен 1 раз на добу, не відзначено підвищення концентрації амінокислот, клінічного покращення та мало місце посилення запалення. У 4 із 41 пацієнта, які застосовували ААВ, не підвищувалася концентрація амінокислот у крові, не покращилися клінічні реакції або не зменшувалося запалення. Це може бути зумовлене мінімальним дозуванням або недотриманням режиму терапії.

У групі монотерапії AAB спостерігали зниження показника за шкалою Роланда — Морріса на 50,3% та зниження індексу інвалідизації Освестрі на 41,91%. Застосування ААВ + 400 мг ібупрофену 1 раз на добу сприяло зниженню показника за шкалою Роланда — Морріса на 63,1% та індексу інвалідизації Освестрі на 62,15%. Застосування ібупрофену в дозі 400 мг 1 раз на добу не мало суттєвого впливу на хронічний біль у спині протягом 28 днів, при цьому спостерігали незначне підвищення показника за шкалою Роланда — Морріса (на 0,73%). Незважаючи на те що кількість учасників була обмежена 122 пацієнтами, відмінності в даних були статистично високозначущими. Проте, оскільки засоби ААВ загалом визнані безпечними Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (Food and Drug Administration — FDA), проведення великого дослідження безпеки здається непотрібним.

Ці результати додатково підтверджують дані подвійного сліпого контрольованого дослідження застосування одноразової дози напроксену та ААВ для купірування болю в нижній ділянці спини (Shell W.E. et al., 2012). У цьому дослідженні також виявлено зменшення вираженості болю за шкалою Роланда — Морріса на 65%, а також за індексом інвалідизації Освестрі на 61% між вихідним рівнем та 28-м днем у групі AAB + напроксен. У групі монотерапії AAB спостерігали значне зменшення вираженості болю у спині на 32,94% за індексом інвалідизації Освестрі та на 44% за шкалою Роланда — Морріса. Таким чином, якщо ААВ використовували як первинну чи як допоміжну терапію до напроксену, вираженість болю у нижній ділянці спини значно зменшувалася. Напроксен у низькій дозі не зумовлював суттєвого впливу на хронічний біль у спині через 28 днів. Аналогічні результати спостерігали при використанні ВАШ.

Усунення дефіцитів поживних речовин на основі метаболізму при больових синдромах може дозволити зменшити застосування НПЗП, не впливаючи на терапевтичну ефективність. Дієтичне керування перебігом захворювання є недостатньо використовуваним варіантом для пацієнтів, хоча існує протягом тривалого часу. W. Osler (1892) у своїх роботах чітко наголосив на важливості харчування. R. Tepaske та співавтори (2001) вводили препарат на основі аргініну пацієнтам до хірургічного втручання на серці. Встановлено покращення клінічних результатів, зокрема післяопераційного кліренсу креатиніну та імунної функції. K. Kalantar-Zadeh та співавтори (2008) і R. Tepaske та співавтори (2001) визначили, що введення амінокислотних прекурсорів нейромедіаторів пацієнтам із застійною серцевою недостатністю покращило клінічні результати. Прогрес у науці передбачає включення керування симптомами та перебігом захворювань за допомогою поживних речовин.

Рівні СРБ дуже швидко підвищуються у відповідь на травму, запалення, інфекцію та знижуються так само швидко при нормалізації стану. Таким чином, вимірювання рівня СРБ широко застосовують для контролю різних запальних станів. Вихідні рівні запалення пов’язані між собою і майбутнім ризиком ішемічної хвороби серця. Це зниження рівня СРБ продемонстровано в дослідженнях із застосуванням напроксену та ААВ. З урахуванням зв’язку СРБ із запаленням та подальшого залучення як маркера серцево-судинних захворювань постає питання про те, чи може ААВ мати кардіозахисне застосування. Подальші дослідження цього можливого захисного ефекту ААВ обґрунтовані.

IL-6 — плейотропний цитокін. Окрім типової ролі в реакції гострої фази, він бере участь у керуванні хронічним запаленням, аутоімунітетом, дисфункцією ендотеліальних клітин та фіброгенезом. Оскільки IL-6 пов’язаний із розвитком та поширенням хронічного запалення, він вибраний як маркер у дослідженні. Прозапальні цитокіни від гострого запалення сприяють накопиченню нейтрофілів і вивільненню IL-6 (dos Santos S.A. et al., 2014). У дослідженні IL-6 продемонстрував ту саму динаміку, що й СРБ, зі зростанням рівня IL-6 у групі монотерапії ібупрофеном (12,65%), зниженням рівня IL-6 у групі монотерапії AAB (23,55%) та зниженням рівня IL-6 у групі ААВ + ібупрофен (43,1%).

Існують обмежені дані, які свідчать про те, що забезпечення прекурсорів нейромедіаторів змінює ефективність фармацевтичних препаратів. Дані в наведеному дослідженні вказують на те, що забезпечення амінокислотних прекурсорів у лікарській формі (ААВ) для сприяння виробництва нейромедіаторів впливає на підвищення ефективності фармакотерапії. Можна зробити припущення, що цей механізм пов’язаний із поліпшенням внутрішньоклітинної метаболічної функції, а не впливає на сам лікарський засіб. Це може бути новим підходом до тривалої терапії.

Список використаної літератури

• Ablin J.N., Buskila D., Van Houdenhove B. et al. (2012) Is fibromyalgia a discrete entity? Autoimmun. Rev., 11(8): 585–588.
• Adell A. (2004) Antidepressant properties of substance P antagonists: relationship to monoaminergic mechanisms? Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 3(2): 113–121.
• Arnold L.M., Jain R., Glazer W.M. (2008) Pain and the brain. J. Clin. Psychiatry, 69(9): e25.
• Asakura M., Nagashima H., Fujii S. et al. (2000) Influences of chronic stress on central nervous systems. Nihon. Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 20(3): 97–105.
• Bano S., Gitay M., Ara I., Badawy A. (2010) Acute effects of serotonergic antidepressants on tryptophan metabolism and corticosterone levels in rats. Pak. J. Pharm. Sci., 23(3): 266–272.
• Barkan T., Hermesh H., Marom S. et al. (2006) Serotonin uptake to lymphocytes of patients with social phobia compared to normal individuals. Eur. Neuropsychopharmacol., 16(1): 19–23.
• Barton D.A., Esler M.D., Dawood T. et al. (2008) Elevated brain serotonin turnover in patients with depression: effect of genotype and therapy. Arch. Gen. Psychiatry, 65(1): 38–46.
• Blum K., Trachtenberg M.C., Elliott C.E. et al. (1988) Enkephalinase inhibition and precursor amino acid loading improves inpatient treatment of alcohol and polydrug abusers: double-blind placebo-controlled study of the nutritional adjunct SAAVE. Alcohol., 5(6): 481–493.
• Bongiovanni R., Kyser A.N., Jaskiw G.E. (2012) Tyrosine depletion lowers in vivo DOPA synthesis in ventral hippocampus. Eur. J. Pharmacol., 696(1–3): 70–76.
• Casazza B.A. (2012) Diagnosis and treatment of acute low back pain. Am. Fam. Physician., 85(4): 343–350.
• Caston J.C. (1987) Clinical applications of L-tryptophan in the treatment of obesity and depression. Adv. Ther., 4: 78–80.
• Cheng H., Mollica M.Y., Lee S.H. et al. (2012) Effects of nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NONO-NSAIDs) on melanoma cell adhesion. Toxicol. Appl. Pharmacol., 264(2): 161–166.
• Coppola A., Wenner B.R., Ilkayeva O. et al. (2013) Branched-chain amino acids alter neurobehavioral function in rats. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 304(4): E405– E413.
• Coull J.T., Hwang H.J., Leyton M., Dagher A. (2012) Dopamine precursor depletion impairs timing in healthy volunteers by attenuating activity in putamen and supplementary motor area. J. Neurosci., 32(47): 16704–16715.
• Crockett M.J., Apergis-Schoute A., Herrmann B. et al. (2013) Serotonin modulates striatal responses to fairness and retaliation in humans. J. Neurosci., 33(8): 3505–3513.
• Croxson P.L., Browning P.G., Gaffan D., Baxter M.G. (2012) Acetylcholine facilitates recovery of episodic memory after brain damage. J. Neurosci., 32(40): 13787–13795.
• Demjaha A., Murray R.M., McGuire P.K. et al. (2012) Dopamine synthesis capacity in patients with treatment-resistant schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 169(11): 1203–1210.
• Dong X.Y., Azzam M.M., Rao W. et al. (2012) Evaluating the impact of excess dietary tryptophan on laying performance and immune function of laying hens reared under hot and humid summer conditions. Br. Poult. Sci., 53(4): 491–496.
• dos Santos S.A., Alves A.C., Leal-Junior E.C. et al. (2014) Comparative analysis of two low-level laser doses on the expression of inflammatory mediators and on neutrophils and macrophages in acute joint inflammation. Lasers. Med. Sci., 29(3): 1051–1058.
• Enoka R.M., Baudry S., Rudroff T. et al. (2011) Unraveling the neurophysiology of muscle fatigue. J. Electromyogr. Kinesiol., 21(2): 208–219.
• Fernstrom J.D. (2012) Effects and side effects associated with the non-nutritional use of tryptophan by humans. J. Nutr., 142(12): 2236S–2244S.
• Goodman D.M., Burke A.E., Livingston E.H. (2013) JAMA patient page. Low back pain. JAMA, 309(16): 1738.
• Gore M., Tai K.S., Sadosky A. et al. (2012) Use and costs of prescription medications and alternative treatments in patients with osteoarthritis and chronic low back pain in community-based settings. Pain Pract., 12(7): 550–560.
• Hernandez L.F., Kubota Y., Hu D. et al. (2013) Selective effects of dopamine depletion and L-DOPA therapy on learning-related firing dynamics of striatal neurons. J. Neurosci., 33(11): 4782–4795.
• Javitt D.C., Zukin S.R. (1990) The role of excitatory amino acids in neuropsychiatric illness. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 2(1): 44–52.
• Kalantar-Zadeh K., Anker S.D., Horwich T.B., Fonarow G.C. (2008) Nutritional and anti-inflammatory interventions in chronic heart failure. Am. J. Cardiol., 101(11A): 89E–103E.
• Lemaire N., Hernandez L.F., Hu D. et al. (2012) Effects of dopamine depletion on LFP oscillations in striatum are task- and learning-dependent and selectively reversed by L-DOPA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109(44): 18126–18131.
• Lnenicka G.A., Atwood H.L. (1989) Impulse activity of a crayfish motoneuron regulated its neuromuscular synaptic properties. J. Neurophysiol., 61(1): 91–96.
• Lotrich F.E., El-Gabalawy H., Guenther L.C., Ware C.F. (2011) The role of inflammation in the pathophysiology of depression: different treatments and their effects. J. Rheumatol. Suppl., 88: 48–54.
• Mayer R.F. (1982) Neuromuscular transmission in single motor units in myasthenia gravis. Muscle Nerve, 5(9S): S46–S49.
• McCall T., Weil Z.M., Nacher J. et al. (2013) Depletion of polysialic acid from neural cell adhesion molecule (PSA-NCAM) increases CA3 dendritic arborization and increases vulnerability to excitotoxicity. Exp. Neurol., 241: 5–12.
• Mette C., Zimmermann M., Grabemann M. et al. (2013) The impact of acute tryptophan depletion on attentional performance in adult patients with ADHD. Acta Psychiatr. Scand., 128(2): 124–132.
• Miyamoto H., Nakamaru-Ogiso E., Hamada K., Hensch T.K. (2012) Serotonergic integration of circadian clock and ultradian sleep-wake cycles. J. Neurosci., 32(42): 14794–14803.
• Morgan S.L., Baggott J.E. (2006) Medical foods: products for the management of chronic diseases. Nutr. Rev., 64(11): 495–501.
• Morimoto D., Isu T., Kim K. et al. (2013) Surgical treatment of superior cluneal nerve entrapment neuropathy. J. Neurosurg. Spine, 19(1): 71–75.
• Osler W. (1892) The Principles and Practice of Medicine: Designed for the Use of Practitioners and Students of Medicine. Appleton and Company, New York.
• Peniston J.H. (2012) A review of pharmacotherapy for chronic low back pain with considerations for sports medicine. Phys. Sportsmed., 40(4): 21–32.
• Serra A., Ruff R.L., Leigh R.J. (2012) Neuromuscular transmission failure in myasthenia gravis: decrement of safety factor and susceptibility of extraocular muscles. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1275: 129–135.
• Shell W.E., Charuvastra E.H., DeWood M.A. et al. (2012) A double-blind controlled trial of a single dose naproxen and an amino acid medical food theramine for the treatment of low back pain. Am. J. Ther., 19(2): 108–114.
• Stalberg E. (1980) Clinical electrophysiology in myasthenia gravis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 43(7): 622–633.
• Tepaske R., Velthuis H., Oudemans-van Straaten H.M. et al. (2001) Effect of preoperative oral immune-enhancing nutritional supplement on patients at high risk of infection after cardiac surgery: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 358(9283): 696–701.
• Wen G., Hui W., Dan C. et al. (2009) The effects of exercise-induced fatigue on acetylcholinesterase expression and activity at rat neuromuscular junctions. Acta Histochem. Cytochem., 42(5): 137–142.
• White A.P., Arnold P.M., Norvell D.C. et al. (2011) Pharmacologic management of chronic low back pain: synthesis of the evidence. Spine (Phila Pa 1976), 36(21 Suppl.): S131–S143.
• Williams C., Hancock M.J., Ferreira M. et al. (2012) A literature review reveals that trials evaluating treatment of non-specific low back pain use inconsistent criteria to identify serious pathologies and nerve root involvement. J. Man. Manip. Ther., 20(2): 59–65.
• Wurtman R.J., Hefti F., Melamed E. (1980) Precursor control of neurotransmitter synthesis. Pharmacol. Rev., 32(4): 315–335.

*Shell W.E., Pavlik S., Roth B. et al. (2016) Reduction in pain and inflammation associated with chronic low back pain with the use of the medical food Theramine. Am. J. Ther., 23(6): e1353–e1362.