Вплив індивідуальних особливостей організму, патологічних процесів, комбінованого застосування лікарських засобів на їх ефективність

Одним із небажаних результатів призначення лікарських засобів є відсутність очікуваного ефекту від їх застосування (відсутність ефективності лікарських засобів) — неспроможність лікарського засобу зумовити фармакологічну дію у разі, якщо його призначення для лікування чи профілактики захворювань здійснюється згідно з інструкцією для медичного застосування (Матвєєва О., Яйченя В., 2014).

Відсутність ефективності (ВЕ) лікарського засобу може виникнути з багатьох причин. Наприклад, це може бути результатом неналежного застосування лікарського засобу, коли препарати призначаються не за показаннями (антибактеріальні антибіотики при вірусних захворюваннях, аміноглікозиди при легкому перебігу позалікарняної пневмонії тощо), порушення схем дозування лікарського засобу і тривалості лікування, ігнорування впливу коморбідних патологічних процесів (серцево-судинної недостатності, ожиріння, алкоголізму), генетично зумовлених особливостей пацієнта, неврахування наслідків взаємодії лікарських засобів при їх комбінованому застосуванні, особливо за наявності поліпрагмазії, взаємодії лікарських засобів із компонентами їжі, впливу тютюнопаління (Бело­усов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005). На особ­ливу увагу заслуговує така причина ВЕ лікарських засобів, як відсутність чутливості інфекційного збудника до антимікробного препарату.

Незважаючи на те що застосування лікарських засобів у наш час ґрунтується на засадах доказової медицини, у багатьох випадках ефективність фармакотерапії, за даними ВООЗ, не перевищує 60% (Журавлева М.В. и соавт., 2015). Серед інших факторів генетичний поліморфізм розглядається як одна з ключових причин різної інтенсивності відповіді організму на введення лікарських засобів. Зокрема, застосування антигіпертензивних лікарських засобів лише у 30–50% пацієнтів супроводжується досягненням цільового рівня артеріального тиску (Яковлева О.О. та співавт., 2011). Дія психотропних лікарських засобів значною мірою залежить від генетичних особливостей організму (Kempin S.J., 1983; Иванов А.М. и соавт., 2010а; б). Поліморфізм гена, що забезпечує глюкуронування опіоїдних анальгетиків, може стати причиною відсутності терапевтичної ефективності морфіну у 30% пацієнтів, які отримують його з метою знеболення (Боброва О.П. и соавт., 2017). Ефективна доза варфарину коливається у межах 0,7–9,8 мг (Барышева В.О., Кетова Г.Г., 2016). У 20% випадків застосування клопідогрелю його антиагрегантний ефект не проявляється, що потребує призначення іншого препарату (Барышева В.О., Кетова Г.Г., 2016). На ефективність лікарських засобів також суттєво впливає генетична варіабельність їх фармакокінетики (Бело­усов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Кравченко І.А., 2005).

Роль генетичних факторів у зменшенні (відсутності) дії лікарських засобів представлена у табл. 1 (Скакун Н.П., 1981; Seifi A. et al., 2004; Кравченко І.А., 2005; Hider S.L. et al., 2007; Зборовский А.Б. и соавт., 2008; Панчишин Ю.М., Якубенко Ю.П., 2011; Махарин О.А. и соавт., 2012; Садвакас А.С., 2014; Мельник А.А., 2016; Food and Drug Admini­stration US, 2016; Сидоренко И.А. и соавт., 2017).

Відповідно, для підвищення ефективності фармакотерапії та призначення лікарських засобів згідно з принципами персоналізованої медицини надзвичайно актуальним є проведення фармакогенетичного тестування. Подібні тести вже розроблені та впроваджені у клінічну практику США, Канади, Австралії та країн Європи (Сычев Д.А. и соавт., 2009; Food and Drug Administration US, 2016).

Зниження ефекту деяких груп лікарських засобів (нітратів, адреноміметичних, снодійних лікарських засобів, особливо похідних барбітурової кислоти, транквілізаторів, опіоїдних анальгетиків тощо), як відомо, може бути наслідком виникнення толерантності чи тахіфілаксії при їх повторному застосуванні. Останнє є результатом розвитку складних компенсаторних механізмів, зокрема змін фармакокінетики лікарських засобів, зниження/підвищення кількості та чутливості специфічних рецепторів, активності нейромедіаторних систем тощо (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005).­

На ефективність лікарських засобів може суттєво вплинути стан здоров’я пацієнта, зокрема наявність супутніх захворювань та їх дія на фармакокінетику лікарських засобів. Так, при застійній серцевій недостатності спостерігається порушення всмоктування в шлунково-кишковому тракті та сповільнення секреції в ниркових канальцях фуросеміду, що супроводжується підвищенням рівня його порогового ефекту. Інші причини, які сприяють розвитку толерантності до діуретиків, представлено у табл. 2.

При серцевій недостатності може змінюватися фармакокінетика і знижуватись ефективність лікарських засобів, що належать до групи проліків (prodrugs) та набувають фармакологічної активності в результаті метаболічних перетворень (табл. 3) (Бело­усов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Яковлева О.О. та співавт., 2011).

Ще один патологічний процес, що може істотно вплинути на фармакокінетику лікарських засобів, — ожиріння. Відомо, що понад 30% мешканців Землі мають надмірну масу тіла. При застосуванні у таких пацієнтів високо ліпідорозчинних лікарських засобів їх розподіл змінюється, відбувається накопичення препарату в жировій тканині, тому концентрація лікарських засобів у ділянці специфічних рецепторів може знижуватись із суттєвим зменшенням чи втратою фармакологічної активності лікарських засобів. У таких випадках необхідна корекція дозування або ж, як у разі застосування тіопенталу натрію — повторне введення препарату.

Зниження ефективності фармакотерапії може бути результатом фармацевтичної, фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії лікарських засобів при їх комбінованому застосуванні, особливо — при поліпрагмазії.

У табл. 4 наведено приклади несумісності деяких лікарських засобів при їх застосуванні в інфузійних розчинах.

У деяких випадках зниження фармакотерапевтичної активності лікарських засобів зумовлене його сорбцією на поверхні системи для внутрішньовенної інфузії, виготовленої з полівінілхлориду. Це явище описане для нітрогліцерину, ізоcорбіду динітрату, ізосорбіду-5-мононітрату, діазепаму, лоразепаму, мідазоламу, інсуліну, інтерферонів, аміназину, німодипіну, аміодарону, хлорметіазолу, хлорохіну сульфату, тіопенталу натрію, пропофолу, дипразину (Weir S.J. et al., 1985; Martens H.J. et al., 1990; Seifi A. et al., 2004; Thompson C. et al., 2012; Рэнки П.Дж. и соавт., 2014).

Взаємодія між лікарськими засобами може відбуватися на етапі всмоктування у шлунково-кишковому тракті, що також у деяких випадках супроводжується зменшенням вираженості фармакологічного ефекту (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005) (табл. 5, 6). При цьому між лікарськими засобами можлива хімічна чи фізико-хімічна взаємодія, порушення дії препарату внаслідок зміни рН шлунка. Зокрема, сукральфат не комбінують з антацидними засобами, інгібіторами Н⁺/К⁺-АТФази чи з Н₂-гістаміноблокаторами, оскільки при зсуві рН у лужний бік суттєво зменшується його захисна дія. Якщо лікарський засіб всмоктується у кишечнику повільно (наприклад дигоксин), то його одночасне застосування із прокінетиками чи проносними препаратами може істотно знизити його ефективність (Самура Б.А. (ред.), 2009). Деякі ліки конкурують за транспортні системи тонкої кишки. Абсорбція і, відповідно, ефективність лікарських засобів може знижуватися також внаслідок розвитку дисбактеріозу.

У деяких випадках несприятливі наслідки взаємодії лікарських засобів при їх комбінованому застосуванні мають особливе, життєво важливе значення. Зокрема, зменшення гіпоглікемічної дії інсуліну може відбутися під впливом симпатоміметиків, естрогенів, глюкокортикостероїдів, глюкагону, дифеніну, бензотіадіазинових діуретиків, солей літію (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Дроговоз С.М. и соавт., 2010). У табл. 7 представлені результати взаємодії гормональних контрацептивів з іншими лікарськими засобами, що супроводжується зниженням їх ефективності і, відповідно, зростанням імовірності виникнення незапланованої вагітності (це особливо небажано у тому разі, якщо жінка хворіє на туберкульоз або ВІЛ-інфікована, що потребує тривалого застосування препаратів, які можуть зашкодити майбутній дитині).

Взаємодія лікарських засобів може відбуватись на етапі їх метаболізму. При цьому під впливом індукторів мікросомальної ферментної системи гепатоцитів прискорюється біотрансформація і зменшується фармакологічна активність тих лікарських засобів, метаболізм яких насамперед здійснюється системою цито­хрому Р450 (Арчаков А.И., 1983; Бажора Ю.І., 2003; Коржов В.И. и соавт., 2007; Яковлева О.О. та співавт., 2011).

Відомо близько 300 лікарських засобів та інших хімічних сполук, що здатні підвищувати активність цієї системи (Скакун Н.П., 1981; Чекман И.С. и соавт., 1996; Самура Б.А. (ред.), 2009). Незважаючи на широку субстратну специфічність різних ізоформ цитохрому Р450, деякі ліки переважно метаболізуються певною ізоформою цього ферменту. Зокрема, понад 50% відомих лікарських засобів метаболізуються ізоформою цитохрому Р450 3А4. Активуючий вплив індукторів ферментів мікросом також має певну вибірковість (табл. 8).

Потужну стимулювальну дію на ферменти мікросом можуть зумовлювати офіцинальні препарати звіробою, які ефективні при депресії легкої та середньої тяжкості, чи настої з цієї рослини, які часто використовують для самолікування при порушеннях функції органів травлення (Ташенова А.И., 2010; Посохова К.А., 2017). Звіробій підвищує активність цитохромів Р450 3А4, Р450 2Е1 та Р450 2С19. Водночас він підвищує активність Р-глікопротеїну (захисного чинника, що сприяє транспорту лікарських засобів у просвіт кишечнику, жовчні протоки, канальці нирок, капіляри мозку та інших органів через ендотелій гістогематичних бар’єрів). Субстратами цитохрому Р450 3А4 і Р-глікопротеїну є протипухлинні засоби (іринотекан, іматиніб, вінкристин, доцетаксел, паклітаксел, фінастерид, тамоксифен), серцеві глікозиди (дигоксин), бета-блокатори (талінолол), антигістамінні засоби, імунодепресанти (циклоспорин, такролімус), непрямі антикоагулянти (варфарин, фенпрокумон, феніндіон, аценокумарол), гормональні контрацептиви, блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, ніфедипін), антиретровірусні препарати (індинавір, ламівудин, невірапін), бензодіа­зепіни (альпразолам, мідазолам, буспірон), статини, кларитроміцин, левофлоксацин, кетоконазол (Ташенова А.И., 2010). При комбінуванні препаратів звіробою з цими лікарськими засобами їх метаболізм та виведення з органів-мішеней може відбуватись інтенсивніше, а ефективність суттєво знижуватись. Індуктивний вплив на Р-глікопротеїн також проявляють рифампіцин, дексаметазон, морфін, ретиноїди, фенобарбітал, фенотіазини та ін. При їх комбінуванні з ліками — субстратами Р-глікопротеїну знижується ефективна концентрація останніх в органах-мішенях (Ташенова А.И., 2010).

На противагу індуктивному впливові, інгібітори цитохрому Р450 можуть знижувати ефективність лікарських засобів, які належать до проліків (табл. 9).

Ще один фактор, що може впливати на ефективність фармакотерапії, це ступінь реабсорбції ліків у ниркових канальцях залежно від рН сечі (табл. 10). Цей процес може пригнічуватися для ліків — слабких кислот при лужній реакції сечі та навпаки.

Зниження ефективності лікарських засобів може статися з причини неврахування циркадних змін деяких фармакокінетичних процесів (Ede M.C.M., 1973). На етапі всмоктування — це добові коливання рН шлункового соку, активності абсорбції у тонкому кишечнику. Під час розподілу лікарських засобів — це ступінь зв’язування з білками крові, інтенсивність кровообігу, властивості клітинних рецепторів. Метаболізм та елімінація лікарських засобів також можуть змінюватися протягом доби. Зокрема, відбуваються зміни активності цито­хрому Р450, рН сечі, ниркового та печінкового кліренсу. Так, сечогінні лікарські засоби діють інтенсивніше при застосуванні зранку. Ефективність антидепресантів змінюється залежно від часу доби (Бело­усов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Иванов А.М. и соавт., 2010б). Встановлено, що пароксетин, піпофезен, тетриндол, флуоксетин ефективніші при їх застосуванні зранку чи вдень. Доксепін, міансерин, міртазапін, триміпрамін, флувоксамін доцільніше застосовувати ввечері. А ефективність альпразоламу, амітриптиліну, іміпраміну, кломіпраміну, мапротиліну, мілнаципраму, моклобеміду, приліндолу, сертраліну, тіанептину, тазодону, циталопраму не залежить від часу доби.

На особливу увагу заслуговує зниження чи відсутність ефективності антиінфекційних лікарських засобів (антибактеріальних, антимікобактеріальних, противірусних, протигрибкових тощо). На жаль, ця проблема набула світового масштабу і на сьогодні знаходиться у зоні нагляду Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). Випадки смерті від гострих респіраторних інфекцій, захворювань, що супроводжуються діареєю, кору, СНІДу, малярії та туберкульозу становлять понад 85% смертності від інфекцій в усьому світі. Разом з тим стійкість до препаратів першого ряду у більшості патогенних мікроорганізмів, що спричинюють ці захворювання, коливається від нуля до майже 100%. У деяких випадках стійкість інфекційних збудників до лікарських засобів другого і третього ряду впливає на результати лікування, суттєво зменшуючи їх. Окрім того, людству загрожують такі глобальні проблеми, як висока резистентність збудників нозокоміальних інфекцій (особливо представників родини Enterobacteriaceae — продуцентів бета-лактамаз розширеного спектра дії), стійкість до противірусних препаратів, зростання резистентності до лікарських засобів, що використовують при задавнених паразитарних захворюваннях.

У цих умовах Глобальна стратегія ВООЗ щодо стримування стійкості до протимікробних препаратів складається з низки заходів, що сприятимуть уповільненню виникнення і обмеженню поширення стійких штамів мікроорганізмів шляхом:

• впровадження заходів, що сприятимуть зниженню захворюваності й поширення інфекцій;
• поліпшення доступу до необхідних протимікробних препаратів;
• забезпечення раціонального застосування протимікробних препаратів;
• посилення систем охорони здоров’я та їх здатності до контро­лю за поширенням резистентності;
• зміцнення регулювання і законодавства;
• підтримка створення відповідних нових лікарських засобів і вакцин (World Health Organization, 2001).

За статистикою антибіотики становлять 25% усіх лікарських засобів, які застосовують в Україні. При цьому у кожному другому випадку їх призначають невиправдано чи приймають без рекомендації лікаря. За вітчизняними даними 2011–2012 рр., рівень стійкості мікроорганізмів до найсучасніших антибіотиків, хоча й істотно коливається залежно від області, міста, конкретного лікувального закладу, але у багатьох випадках перевищує 25–50%, нерідко сягаючи 100% (Karlson B. et al., 1986; Фещенко Ю.І. та спів­авт., 2010; Лазоришинець В.В. та співавт., 2011; Марієвський В.Ф. та співавт., 2011; Oliynyk O.V. et al., 2016). Встановлено, що (70,70±0,76)% штамів умовно-патогенних мікроорганізмів (УПМ) — збудників післяопераційних гнійно-запальних інфекцій — резистентні щонайменше до двох антимікробних препаратів. Кількість штамів УПМ, резистентних до двох і більше класів антимікробних препаратів (мультирезистентні штами мікроорганізмів), становить у середньому (34,40±0,09)% (Салманов А.Г., 2015).

Усвідомлення актуальності проблеми стійкості мікроорганізмів стало важливим поштовхом до розпочатого у 2010 р. вивчення рівня споживання протимікробних лікарських засобів в Україні та удосконалення системи епіднагляду за антибіотикорезистентністю.

У разі ВЕ антимікробного лікарського засобу без спеціальних додаткових досліджень важко зробити висновок — що це: наслідок неналежної якості лікарського засобу чи результат резистентності мікроорганізмів. Допомогти вирішенню цього питання може вчасно зроблене визначення чутливості мікроорганізмів, виділених від даного пацієнта (забір матеріалу для дослідження проводиться обов’яз­ково до першого призначення антиінфекційного агента!). З іншого боку, особливого значення набуває регулярний моніторинг випадків ВЕ антимікробних лікарських засобів (фахівцями з медичною та фармацевтичною освітою), оскільки дозволяє зробити висновок про рівень резистентності збудників інфекційних процесів, про тенденції її прогресуючого зростання у закладах охорони здоров’я України та розробити заходи з її мінімізації.

Ще один важливий аспект, який необхідно враховувати при оцінці ефективності деяких груп лікарських засобів, це ймовірність її зниження під впливом компонентів їжі (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Зборовский А.Б. и соавт., 2008). Так, при прийомі непрямих антикоагулянтів, зокрема варфарину, не слід вживати продукти, що містять велику кількість вітаміну К, а саме: яловичу печінку, зелені овочі (всі види капусти, шпинат, петрушку, кріп, спаржу, салати, огірки, зелену цибулю), горіхи (особливо грецькі), чорнослив, бобові, кабачки тощо, оскільки вітамін К протидіє розвитку ефекту цих препаратів, що супроводжується зростанням ризику утворення тромбів (Lee M. et al., 1981; Kempin S.J., 1983; Karlson B. et al., 1986; Pedersen F.M. et al., 1991; Посохова К.А., 2017).

Прискорити біотрансформацію варфарину і, відповідно, знизити його ефективність можуть соя та продукти з неї, що активують ферменти мікросомальної системи печінки (Cambria-Kiely J.A., 2002). Слід зауважити, що сьогодні в Україні соя та соєве молоко нерідко використовуються як компонент різноманітних готових виробів харчування, з них виробляють сир тофу, кефір, бульйон, йогурти, молочні коктейлі, а також використовують для приготування випічки. Тому пацієнтам, які приймають непрямі антикоагулянти, необхідно зважати на цей факт і проявляти обережність при споживанні продуктів такого типу.

Такі напої, як фанта, пепсі-кола, містять значну кількість іонів кальцію, заліза, що утворюють нерозчинні комплекси з антибіотиками групи тетрациклінів, макролідів, фторхінолонів, що призводить до зниження їх антибактеріальної активності. Танін, що міститься у великій кількості у свіжозавареному міцному чаї, зменшує швидкість і ступінь всмоктування атропіну, кодеїну, морфіну, папаверину, платифіліну, аміназину, галоперидолу, пероральних контрацептивів. Молоко знижує біодоступність тетрациклінів, цефалоспоринів, фторхінолонів, деяких антиретровірусних препаратів (нелфінавіру). Зниження антипаркінсонічної активності леводопи можливе у разі її комбінування з продуктами, що містять вітамін В₆ (авокадо, боби, яловича та свиняча печінка, горох, тунець, соя тощо). Їжа, багата на клітковину, може порушити всмоктування серцевих глікозидів, антидепресантів. При запиванні лужною мінеральною водою лікарських засобів із кислотостійким покриттям відбувається руйнування захисної оболонки і, відповідно, зниження ефективності. При вживанні продуктів, що олужнюють сечу (овочі, фрукти, молоко), зростає нирковий кліренс лікарських засобів — слабких кислот (саліцилатів, барбітуратів). Надмірне вживання харчової солі призводить до зниження ефективності препаратів літію, бромідів внаслідок збільшення їх виділення з сечею (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Зборовский А.Б. и соавт., 2008).

Фармакокінетика лікарських засобів залежить від впливу алкоголю та кратності його вживання (Скакун Н.П., 1985). Як відомо, одноразовий прийом цього токсичного агента пригнічує активність ферментів мікросом зі зростанням ризику проявів токсичності лікарських засобів при поєднаному їх застосування. Проте в алкоголіків відбувається наростання активності печінкової системи метаболізму, що призводить до прискорення біотрансформації лікарських засобів. Ось чому в цих осіб у період тверезості можлива толерантність до протисудомних препаратів, гепарину та непрямих антикоагулянтів, протидіабетичних лікарських засобів, діуретиків, серцевих глікозидів, нітратів, засобів для наркозу, місцевих анестетиків амідної групи.

Негативний вплив на ефективність лікарських засобів мають і продукти тютюнового диму, які здатні індукувати цитохром Р450 1А2 (табл. 11).

Крім того, нікотин за рахунок стимуляції Н-холінорецепторів різної локалізації (симпатичних гангліїв, мозкового шару надниркових залоз) спричиняє зростання артеріального тиску, тому у курців може суттєво знижуватись ефективність антигіпертензивної фармакотерапії.

Зважаючи на те що проблема ВЕ лікарських засобів може виникнути з багатьох причин, на думку авторів, у її вирішенні суттєву роль відіграють дві ключові фігури — лікар і пацієнт, а особ­ливого значення набуває процес комунікації між ними. З одного боку, здатність уникнути ВЕ лікарських засобів залежить від знань лікаря про лікарські засоби, від того, що йому відомо про пацієнта, а також — від його бажання та вміння лікувати та донести до пацієнта інформацію про лікарський засіб, особливості його застосування, несприятливі наслідки лікування та шляхи їх уникнення чи мінімізації. З іншого боку, запобігти ВЕ препаратів можна за певної позиції пацієнта щодо застосування лікарських засобів, його здатності усвідомлювати отриману від лікаря інформацію, прихильності до виконання його рекомендацій та унеможливлення намагань самотужки лікуватися чи коригувати призначену фармакотерапію. Надзвичайно важливим є державний підхід до вивчення та вирішення проблеми ВЕ антимікробних лікарських засобів. Сподіваємося, що поєднання зусиль усіх учасників процесу лікування (за наявності існуючих знань та доказів щодо ефективності та безпеки застосування лікарських засобів) допоможе вирішенню проблеми ВЕ лікарських засобів.

Список використаної літератури

• Арчаков А.И. (1983) Оксигеназы биологических мембран. 37-е Баховское чтение. Наука, Москва, 56 с.
• Бажора Ю.І. (2003) Фармакогенетика: досягнення і перспективи. Друк, Одеса, 140 с.
• Барышева В.О., Кетова Г.Г. (2016) Персонализированная медицина: реализация фармакогенетики в практике. Непрерывное медицинское образование и наука, 11(1): 4–7.
• Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Спец. выпуск серии «Рациональная фармакотерапия». Литтерра, Москва, 288 с.
• Боброва О.П., Шнайдер Н.А., Зырянов С.К. (2017) Молекулярная диагностика полиморфизма генов биотрансформации опиоидных анальгетиков и ее роль в изучении модификационной изменчивости обезболивания в клинической онкологии. В кн.: Молекулярная діагностика, Т. 1. Фармакогенетика и фармакогеномика, с. 519–520.
• Воловикова О.Н., Михайлова Е.И. (2012) Роль фармакогенетики в развитии персонализированной медицины при заболеваниях внутренних органов (обзор литературы). Проблемы здоровья и экологии, 2(32): 13–18.
• Дроговоз С.М., Гудзенко А.П., Бутко Я.А., Дроговоз В.В. (2010) Побочное действие лекарств: Учебник-справочник. СИМ, Харьков, 480 с.
• Журавлева М.В., Кукес В.Г., Прокофьев А.Б. и др. (2015) Эффективность и безопасность применения лекарственных средств: значение и возможности клинической фармакологии. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения, 2: 20–24.
• Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. и др. (2008) Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. Медицинское информационное агентство, Москва, 656 с.
• Иванов А.М., Камилова Т.А., Довгополюк А.Б., Абриталин Е.Ю. (2010а) Фармакогенетика в психиатрии: антидепрессанты. Вест. Рос. воен.-мед. акад., 2: 201–210.
• Иванов А.М., Камилова Т.А., Довгополюк А.Б., Абриталин Е.Ю. (2010б) Фармакогенетика в психиатрии: нейролептики. Вест. Рос. воен.-мед. акад., 3: 238–245.
• Комаров А.Л. (2015) Оценка чувствительности к клопидогрелу: современное состояние проблемы. Атеротромбоз, 2: 95–106.
• Коржов В.И., Жадан В.Н., Коржов М.В. (2007) Роль системы глутатиона в процессах детоксикации и антиоксидантной защиты. Журн. АМН України, 13(1): 3–19.
• Кравченко І.А. (2005) Фармакогеноміка з основами фармакогенетики: Навч. пос. Астропринт, Одеса, 144 с.
• Лазоришинець В.В., Хобзей М.К., Марієвський В.Ф. та ін. (2011) Антибіотикорезистентність клінічних штамів Enterobacter spp. в хірургічних стаціонарах Україні в 2010 р. Ліки України, 1(5): 34–38.
• Марієвський В.Ф., Салманов А.Г., Хобзей Н.К., Зозуля И.С. (2011) Антибіотикорезистентність клінічних штамів Enterococcus faecalis у хірургічних стаціонарах України в 2010р. Укр. мед. часоп., 3(83): 119–122.
• Матвєєва О., Яйченя В. (2014) Отсутствие эффективности лекарственного средства или медицинская ошибка? Медична газета України «Ваше здоров’я», с. 7–8.
• Махарин О.А., Макляков Ю.С., Женило В.М. (2012) Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков и его роль в биотрансформации внутривенных анестетиков. Биомедицина, 1(1–3): 98–107.
• Мельник А.А. (2016) Применение фармакогенотипирования и дозирование некоторых препаратов в урологии и нефрологии. Почки, 1(15): 96–104.
• Панчишин Ю..М., Якубенко Ю.П. (2011) Статини: плюси та мінуси. Рац. фармакотер., 1(18): 47–56.
• Посохова К.А. (2017) Як харчуватися при лікуванні варфарином. Рац. фармакотер., 2(43): 12–17.
• Рэнки П.Дж., Рэнки Р.Г., Джон Э., Рэнки Г.Н. (2014) Влияние упаковки на стабильность лекарственных препаратов. Фармац. технол. упак., 6(244): 62–65.
• Садвакас А.С. (2014) Рharmacogenetics of drug transporters. Наука 21 века: вопросы, гипотезы, ответы, 4: 55–60.
• Салманов А.Г. (2015) Антимікробна резистентність та інфекції, асоційовані з медичною допомогою в Україні. Епідеміологічний звіт мультицентрового дослідження (2010–2014 рр.). Агшрар Медіа груп, Київ, 452 с.
• Самура Б.А. (ред.) (2009) Загальна фармакокінетика. ТДМУ, Тернопіль, 356 с.
• Сидоренко И.А., Галаева Я.Ю., Налетов С.В., Конышева Н.В. (2017) Фармакогенетика и фармакотерапия: общие вопросы. Ун-тетская клиника, 12(1): 89–93.
• Скакун Н.П. (1981) Клиническая фармакогенетика. Здоров’я, Київ, 200 с.
• Скакун Н.П., Саратиков А.С., Олейник А.Н., Венгеровский А.И. (1985) Этиловый алкоголь (фармакокинетика, взаимодействие с лекарствами, гепатотоксичность). Изд-во Томск. ун-та, Томск, 135 с.
• Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В. и др. (2009) Фармакогенетическое тестирование: первые шаги в реальной клинической практике и проблемы стандартизации. Проблемы стандартизации в здравоохранении, 1: 43–55.
• Ташенова А.И. (2010) Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокинетика лекарственных средств. Биомедицина, 1(4): 24–32.
• Фещенко Ю.І., Гуменюк М.І., Денисов О.С. (2010) Антибіотикорезистентність мікроорганізмів. Стан проблеми та шляхи її вирішення. Укр. хіміотер. журн., 23(1–2): 4–10.
• Чекман И.С., Посохова Е.А., Береговая Е.Г. (1996) Микросомальная ферментная система организма. Киев–Запорожье, 80 с.
• Яковлева О.О., Коновалова Н.В., Косован А.І. та ін. (2011) Клінічна фармакогенетика: Навч. посіб. Нова книга, Вінниця, 160 с.
• Cambria-Kiely J.A. (2002) Effect of soy milk on warfarin efficacy. Ann. Pharmacother., 36(12): 1893–1896.
• Ede M.C.M. (1973) Circadian rhythms of drug effectiveness and toxicity. Clin. Pharm. Therap., 14(6): 925–935.
• Food and Drug Administration US (2016) Table of pharmacogenomic biomarkers in drug labeling [2015-07-29].
• http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm 083378. htm
• Hider S.L., Bruce I.N., Thomson W. (2007) The pharmacogenetics of methotrexate. Rheumatology, 46(10): 1520–1524.
• Karlson B., Leijd B., Hellström K. (1986) On the influence of vitamin K‐rich vegetables and wine on the effectiveness of warfarin treatment. J. Inter. Med., 220(4): 347–350.
• Kempin S.J. (1983) Warfarin resistance caused by broccoli. New Engl. J. Med., 308(20): 1229–1230.
• Lee M., Schwartz R.N., Sharifi R. (1981) Warfarin resistance and vitamin K. Ann. Inter. Med., 94(1): 140–141.
• Martens H.J., De Goede P.N., Van Loenen A.C. (1990) Sorption of various drugs in polyvinyl chloride, glass, and polyethylene-lined infusion containers. Am. J. Health-Syst. Pharm., 47(2): 369–373.
• Oliynyk O.V., Titov I.I., Pereviznyk B. (2016) Epidemiology of severe sepsis caused by severe craniocerebral trauma in Western Ukraine. Hospital surgery, 1(1): 44–50.
• Pedersen F.M., Hamberg O., Hess K., Ovesen L. (1991) The effect of dietary vitamin K on warfarin‐induced anticoagulation. J. Intern. Med., 229(6): 517–520.
• Seifi A., Mowla A., Vaziri M.M. et al. (2004) Insulin adsorbance to polyvinylchloride (PVC) surfaces of fluid container and infusion-set. Mid. East J. Anaesthesiol., 17(5): 975–981.
• Thompson C., Vital-Carona J., Faustino E.V.S. (2012) The effect of tubing dwell time on insulin adsorption during intravenous insulin infusions. Diabet. Technol. Therapeut., 14(10): 912–916.
• Weir S.J., Myers V.A., Bengtson K.D., Ueda C.T. (1985) Sorption of amiodarone to polyvinyl chloride infusion bags and administration sets. Am. J. Health-Syst. Pharm., 42(12): 2679–2683.
• World Health Organization (2001) WHO global strategy for containment of antimicrobial resistance: executive summary (WHO/CDS/CSR/DRS/2001.2).

Адреса для листування:
Посохова Катерина Андріївна
E-mail: [email protected]
Матвєєва Олена Валеріївна
E-mail: [email protected]

Одержано 14.05.2018